2. Zucker oder Fett? Nierentubulärer Stoffwechsel in Gesundheit und Krankheit besprochen

Stoffwechsel der verletzten Niere

Wie bereits erwähnt, ist der proximale Tubulus die Hauptstütze der Rückresorption gelöster Stoffe und es sind reichlich Mitochondrien für die Produktion von ATP erforderlich, das zur Unterstützung der Transporter erforderlich ist, die für die Wiederverwertung der Ladung gelöster Stoffe erforderlich sind. Die ATP-Produktion durch mitochondriale ETCs erfordert Sauerstoff. Daher haben tubuläre Segmente, insbesondere proximale Tubuli, einen hohen Sauerstoffbedarf, was diese Zellen anfällig für Nierenschäden macht. Das S3-Segment des proximalen Tubulus ist besonders anfällig für Verletzungen, da es tief in der Niere liegt und eine geringe Durchblutung und Sauerstoffspannung aufweist. Eine beeinträchtigte Sauerstoffversorgung aufgrund einer hämodynamischen Störung (z. B. Sepsis und extrakorporale Zirkulation) ist ein Schlüsselmerkmal vieler Nierenschäden und führt zu tubulärer Hypoxie und eingeschränkter Funktion. Eine hohe Expression von Transportproteinen im proximalen Tubulus macht dieses tubuläre Segment auch anfällig für Schäden durch Toxine (z. B. Quecksilber, Blei und Aristolochiasäure) oder Arzneimittel (z. B. Aminoglykoside). Verletzungen können in Form einer akuten Nierenschädigung (AKI) oder einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) auftreten, wenn die Schädigung anhält, beispielsweise bei Bluthochdruck oder Diabetes. In der klinischen Praxis besteht bei Patienten mit AKI ein viel höheres Risiko, an CKD zu erkranken, und bei Patienten mit CKD ist die Wahrscheinlichkeit, an AKI zu erkranken, höher, was darauf hindeutet, dass die beiden Prozesse miteinander zusammenhängen. Allerdings kann es während der Genesung nach einer akuten Nierenerkrankung im Vergleich zu einer chronischen Nierenerkrankung erhebliche Unterschiede in der Nährstoffverfügbarkeit der Niere geben. Daher wird die Literatur zum AKI- und CKD-Metabolismus getrennt betrachtet.

Nierentubulärer Stoffwechsel bei AKI

Akut verletzte Nierentubuli können apoptotisch oder nekrotisch absterben oder sich aufgrund verminderter Adhäsionen aufgrund einer veränderten Integrinexpression ablösen. Umgebende Epithelzellen dedifferenzieren, wandern und vermehren sich, um das beschädigte tubuläre Epithel zu reparieren. Wie diese überlebenden Epithelzellen reagieren, kann darüber entscheiden, ob die Niere erfolgreich repariert wird oder ob es zu einer tubulointerstitiellen Fibrose kommt.

AKI und anaerobe Glykolyse

Es gibt starke Hinweise darauf, dass FAO, der bevorzugte Stoffwechselweg zur Energieproduktion im proximalen Tubulus, bei AKI gehemmt ist, was den Stoffwechsel von Glukose zu Laktat begünstigt (Abbildung 3). Unter Glykolyse versteht man technisch gesehen den Stoffwechsel von Glukose zu Pyruvat. Der Begriff „anaerobe Glykolyse“ wird hier verwendet, um den Stoffwechsel von Glukose zu Pyruvat und anschließendem Laktat zu bezeichnen, im Gegensatz zur Glukoseoxidation (Glukose wird zu Pyruvat metabolisiert und gelangt dann in den TCA-Zyklus). ). Eine erhöhte Glukoseaufnahme und anaerobe Glykolyse wurden auch bei Ratten mit Quecksilberchlorid-induziertem AKI beschrieben. Eine Ischämie-Reperfusionsverletzung (IRI) erhöht die Laktat- und Pyruvatspiegel in der verletzten Niere und erhöht die Expression von glykolytischen Enzymen wie Hexokinase 2. Diese Veränderungen treten früh im dedifferenzierten Tubulus auf, Anzeichen einer Hypoxie bleiben jedoch in den späten Stadien atrophischer Tubuli bestehen. Daher findet in dauerhaft verletzten dedifferenzierten Tubuli ein glykolytischer Stoffwechsel statt. Es ist jedoch unklar, ob die Glykolyse der Mechanismus ist, der für das Scheitern der Tubuluserholung verantwortlich ist, oder ob sie lediglich eine anhaltende Schädigung widerspiegelt.

Abbildung 3. Eine Nierenschädigung verändert den Zellstoffwechsel der proximalen Tubuli, indem sie die Oxidation von Fettsäuren unterdrückt und die anaerobe Glykolyse erhöht. (A) Gesunde Zellen des proximalen Tubulus (PT) sind auf die Nutzung der Fettsäureoxidation durch Peroxisomen und Mitochondrien angewiesen, um ATP zu erzeugen. Transkriptionsfaktoren wie PCG-1 und PPAR-a erhöhen die mitochondriale Biogenese und die Expression von Genen, die mit der Oxidation von Fettsäuren zusammenhängen. Umgekehrt ist die Glykolyse im unverletzten proximalen Tubulus keine große Energiequelle. Eine Nierenverletzung beeinträchtigt die Mitochondrienfunktion und verringert die Expression von PGC-a und PPAR-a (B). Daher nimmt die Oxidation von Fettsäuren ab und verletzte PT-Zellen sind auf die Glykolyse angewiesen, um den Energiebedarf zu decken. Die anaerobe Glykolyse führt zu einem erhöhten Milchsäurespiegel. Erstellt von BioRender.com.

AKI undGlukoseoxidation

Es gibt starke Hinweise darauf, dass die Rolle der renalen tubulären Glukoseoxidation bei AkI nicht so ausführlich untersucht wurde wie die Glykolyse in proximalen Tubuli, die Nierentubuli produzieren. Die Glukoseoxidation wird durch Pyruvatdehydrogenase (PDH) gefördert, die Pyruvat in Acetyl-Coenzym a umwandelt, das in den TCA-Zyklus eintritt und Citrat bildet. pDH kann durch die Phosphorylierung von Pyruvatdehydrogenasekinasen (PDKs) an den Stellen S232, S293 und S300 gehemmt werden. Hypoxie blockierte PDH durch die Induktion von PDKs. 7 Tage nach der IRI kam es zu einem Anstieg der inhibitorischen Phosphorylierung der PDH-Ela-Untereinheiten in den Nierentubuli, der bis 14 Tage anhielt und von tubulärer Atrophie, erhöhter Expression glykolytischer Enzyme und Laktatansammlung begleitet war. Dies deutet darauf hin, dass erhöhtes Pyruvat, das durch den Glukosestoffwechsel in durch Hypoxie geschädigten Tubuli verursacht wird, Laktat produziert, ohne in den TCA-Zyklus einzutreten. Platin (ein Chemotherapeutikum, das häufig aufgrund von Nephrotoxizität eingeschränkt ist) erhöht ebenfalls die PDH-Phosphorylierung und verringert gleichzeitig die Nierenfunktion. Der PDK-Inhibitor Dichloracetat (DCA) lindert Cisplatin-induzierte Nierenschäden, reduziert die tubuläre Apoptose und verhindert die inhibitorische PDH-Phosphorylierung. Daher können Bemühungen, den Eintritt von Pyruvat in den TCA-Zyklus oder die Oxidation von Glukose zu erhöhen, die Niere schützen.

Allerdings erhöhte DCA auch den Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR-), einen Regulator von FAO, sodass die positiven Wirkungen möglicherweise auch auf diese Stoffwechselveränderungen zurückzuführen sind.

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AKI, mitochondriale Verletzung und Fettsäureoxidation

Mitochondriale Schäden sind ein wichtiges Merkmal von AKI und stehen in engem Zusammenhang mit dem Stoffwechsel. Der letzte Schritt bei der Energiegewinnung aus Fettsäuren umfasst das mitochondriale ETC und die Regeneration von NAD plus aus seiner reduzierten Form, NADH. Daher reduziert eine beeinträchtigte ETC-Funktion in geschädigten Mitochondrien NAD plus, das für die Glykolyse und die nachhaltige ATP-Produktion aus der Fettsäure- oder Glukoseoxidation erforderlich ist. Tiermodelle von AKI zeigen strukturelle und funktionelle Schäden an Mitochondrien, die sich durch Schwellung und Fragmentierung sowie durch Verlust des ETC-Proteins und verringerte ATP-Produktion bemerkbar machen. Mehrere Faktoren tragen zur AKI-induzierten mitochondrialen Dysfunktion bei. Hypoxie, ein häufiges Merkmal von AKI, führt zu einer erhöhten Ansammlung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), die ETC-Enzyme hemmen können. Bei AKI ist das Gleichgewicht zwischen mitochondrialer Fusion und Spaltung gestört, was zu einer mitochondrialen Fragmentierung führt, die die Zellen für Apoptose sensibilisiert. Darüber hinaus zeigen Sepsis-Modelle von AKI eine verringerte Expression des PPAR-Coaktivators-1 (PGC-1), eines Induktors der mitochondrialen Biogenese. Die Hemmung von PGC-1 ist mit einem ähnlichen Grad an reduzierter Nierenfunktion verbunden und erhöhte mitochondriale Schäden. Die genetische Deletion von PGC-1 in den Nierentubuli verschlimmerte die Endotoxin-induzierte AKI, wohingegen die Überexpression von PGC-1 vor einer ischämischen Nierenschädigung schützte. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die hypoxische Umgebung von AKI und die zelluläre Reaktion auf diese Verletzungen zu einer Beeinträchtigung der Mitochondrienfunktion führen. Darüber hinaus kann die Wiederherstellung der mitochondrialen Biogenese durch PGC-1 die Reaktion auf AKI verbessern.

Mitochondrien sind für die Erzeugung von ATP über den Fettsäurestoffwechsel erforderlich, daher trägt eine AKI-induzierte mitochondriale Dysfunktion zu einer beeinträchtigten FAO bei. Die pGC-1-Aktivität kann die Zellatmung verbessern, da proximale Tubuli, die in vitro-Experimenten PGC-1 überexprimieren, die TNF- -induzierte basale Atmungshemmung abschwächen. Wie oben erwähnt, sind die für die FAO wesentlichen NAD-Plus-Werte bei AKI reduziert. Ein erhöhter NAD plus-Abbau über tubuläre PARPs trägt zu einem niedrigeren NAD plus :NADH während einer ischämischen Verletzung bei Nagetieren bei. Darüber hinaus zeigten Stoffwechselstudien im Urin von Mäusen mit Irisverletzung eine beeinträchtigte Expression und NAD plus-Spiegel von Enzymen, die an der NAD plus-Biosynthese beteiligt sind. Allerdings induzierte die Überexpression von PGC-1 die NAD-Plus-Biosynthese und rettete die NAD-Plus-Spiegel, was darauf hindeutet, dass eine beeinträchtigte PGC-1 in AKI weitere Schäden durch Senkung der NAD-Plus-Spiegel begünstigen könnte. Darüber hinaus wurde der beeinträchtigte Fettsäurestoffwechsel nach IRI auf eine verminderte Aktivität von CPT1, dem geschwindigkeitsbestimmenden Enzym der FAO, zurückgeführt. Die Verstärkung von CPT1 mit der synthetischen Verbindung C75, einem Fettsäuresynthase-Inhibitor, lindert Nierenschäden bei Nagetieren. Daten zu Inhibitoren müssen mit genetischen Methoden bestätigt werden, aber diese Daten deuten darauf hin, dass eine beeinträchtigte FAO eine Nierenschädigung verursachen kann und nicht nur darauf zurückzuführen ist.

Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass das Peroxisom auch eine Rolle bei der renalen Reaktion auf AKI, insbesondere auf ischämische AKI, spielen könnte. Das Peroxisom oxidiert bevorzugt VLCFA, ein Prozess, der Wasserstoffperoxid (H2O2) erzeugt und große Mengen an Katalase für den H2O2-Metabolismus erfordert. Daher können Peroxisomen wichtig für die Unterstützung der mitochondrialen FAO und das Abfangen reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) sein, die beide bei AKI fehlreguliert sind. Peroxisomales FAO wurde durch VLCFA-Lignocain-Oxidation gemessen und seine Reduktion war proportional zur Dauer der Ischämie. Bei ischämischem und Cisplatin-induziertem AKI wirkte die Deletion der im Peroxisom lokalisierten Deacetylase Sirtuin 5 schützend, indem sie die Mitochondrien reduzierte, aber die peroxisomale FAO erhöhte. In einem Modell einer Cisplatin-Schädigung schwächte die Behandlung mit dem PPAR-Liganden Betain die Nierenschädigung ab und erhöhte die peroxisomale Proteinexpression. Obwohl diese Daten eine schützende Rolle von Peroxisomen bei AKI belegen, sind weitere Studien erforderlich, die sich direkter auf die Peroxisomenfunktion auswirken, um besser bestimmen zu können, ob eine Erhöhung der Peroxisomen-FAO vor AKI schützt.

Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass eine akute Nierenschädigung die Fettsäure- und Glukoseoxidation hemmt, die Mitochondrienfunktion verringert und die Glykolyse erhöht, was zu Laktat führt (Abbildung 3). Bemühungen zur Steigerung der mitochondrialen Biogenese und Funktion oder zur Förderung der Fettsäure- und Glukoseoxidation in den Nierentubuli können die tubuläre Schädigung und die Nierenfunktion verbessern.

Standardisierte Cistanche

Nierentubulärer Stoffwechsel bei CKD

CKD und Fettsäureoxidation

Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ist der Nierenstoffwechsel erheblich gestört. Unvoreingenommene Transkriptomanalysen mikrodissezierter tubulärer interstitieller Proben von Patienten mit diabetischer und hypertensiver CKD zeigten eine verringerte Expression von Genen, die mit dem Fettsäure-, Glukose- und Aminosäurestoffwechsel assoziiert sind. Obwohl alle Stoffwechselwege betroffen waren, war insbesondere die Expression von Enzymen im Zusammenhang mit dem Fettsäurestoffwechsel herunterreguliert. Genauer gesagt war die Genexpression der wichtigsten FAO-Regulatoren Cpt1a und Ppara sowohl in menschlichen als auch in Maus-CKD-Modellen reduziert. In einer anderen Studie sanken die CPT1A-Spiegel in menschlichen Tubuli mit einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (eGFR) (einem Indikator für die Nierenfunktion) und einem Anstieg der Fibroserate. Bei einer anderen Gruppe von CNI-Patienten kam es zu einer erhöhten Akkumulation von kurz- und mittelkettigen Acylcarnitinen und einer verringerten eGFR, aber zu keiner Veränderung der durch CPT1a transportierten langkettigen Acylcarnitine. Die Blockade von FAO in Nierentubuli in vitro mit Etomoxir oder Ranolazin führte zu einem höheren Grad an Zelltod und Dedifferenzierung. Dedifferenzierte Nierentubuluszellen tragen zum Fortschreiten der tubulointerstitiellen Fibrose bei. Der Mechanismus, durch den reduziertes FAO zur tubulären Dedifferenzierung führt, ist nicht vollständig geklärt, aber der Abbau von Cpt1a in kultivierten Endothelzellen führt zur Dedifferenzierung über einen Smad7/TGF- --abhängigen Weg.

AKI verursacht mitochondriale Schäden und reduziert FAO, und Bemühungen, mitochondriale Schäden zu reduzieren oder den Fettsäurestoffwechsel zu optimieren, haben die Reaktion auf AKI verbessert, wie bereits beschrieben. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass eine verbesserte mitochondriale Biogenese und/oder FAO auch im Zusammenhang mit CKD von Vorteil sein können. ppargc1a ist ein starker Induktor von Cpt1a und seine Genüberexpression in Nierentubuli reduziert die Folat-induzierte tubuläre Apoptose. Eine pharmakologische Intervention mit Fenofibrat und Etomoxir zur Aktivierung von PPAR bzw. zur Blockierung von CPT1 wurde in einem Modell der einseitigen Ureterobstruktion (UUO) durchgeführt, bei dem die Ureterligatur innerhalb von 5-7 Tagen zur raschen Entwicklung einer Nierenfibrose aufgrund von Gegendruck und Entzündung führte . Obwohl kürzlich über unerwünschte Wirkungen von Etomoxir berichtet wurde, deuten diese Daten darauf hin, dass eine Verstärkung der FAO in den Nierentubuli durch Cpt1a oder Ppara die Reaktion auf Nierenschäden verbessern könnte.

Kürzlich verhinderte die Überexpression des Cpt1a-Gens in Nierentubuli drei Mausmodelle von CKD: Folsäurenephropathie, UUO und Adenin-induzierte Nephrotoxizität. Bei der Folsäurenephropathie kommt es durch eine einzelne Folsäureinjektion zu einer tubulären Kristallisation, was zu einer tubulären interstitiellen Fibrose führt. Adenin, das über mehrere Wochen über die Nahrung verabreicht wurde, löste ebenfalls die Ablagerung von tubulären Kristallen und Fibrose aus. Die Überexpression von cpt1a verbesserte die mitochondriale Morphologie und die ATP-Produktion nach Folsäurenephropathie und rettete außerdem FAO in isolierten Geweben, wie durch [14C]Palmitat-Studien gemessen wurde. Diese eleganten Studien deuten stark darauf hin, dass gehemmtes FAO eine pathogene Rolle beim Fortschreiten der tubulointerstitiellen Fibrose spielt.

CKD-Modelle und Fettsäureoxidation

Kein Nagetier-CNI-Modell kann die menschliche CNI perfekt reproduzieren. Viele häufig verwendete CKD-Modelle haben eine anfängliche AKI-Komponente (z. B. IRI, Folat-Nephropathie und Aristolochiasäure-Nephropathie), und die Wirkung von FAO auf AKI kann das Fortschreiten der CKD bestimmen. In vielen Studien zu FAO und CKD wurden Folsäuremodelle verwendet, was die Frage aufwirft: Inwieweit ist die Schutzwirkung von FAO auf seine Rolle in der akuten Phase der Verletzung zurückzuführen? Eine Studie zeigte, dass die schützende Wirkung der Cpt1a-Überexpression auch nach einer verletzungsbedingten Rekombination anhielt, was darauf hindeutet, dass FAO nach einer akuten Verletzung wirken könnte. Allerdings wurde einen Tag nach der Folsäureinjektion Doxycyclin an induzierbare Cpt1a-überexprimierende Mäuse verabreicht, was die Frage aufwirft, ob Cpt1a die akute Phase der Verletzung reguliert. Das UUO-Modell ist ein klassisches Modell der tubulointerstitiellen Fibrose, das besser geeignet ist, eine schnell fortschreitende Fibrose auszulösen, als Epithelschäden und -reparaturen zu beurteilen. Veröffentlichte Studien deuten ermutigend darauf hin, dass eine erhöhte FAO vor CKD schützen könnte. Zukünftige Studien sollten jedoch auch die Rolle von FAO in progressiveren Modellen untersuchen, die hypertensive Nephrosklerose und/oder diabetische Nephropathie widerspiegeln, zwei Hauptursachen für Nierenerkrankungen im Endstadium.

Cistanche Tubulosa

Fettsäureoxidation und tubulointerstitielle Fibrose

Mehrere Mechanismen deuten darauf hin, dass eine Erhöhung der FAO die tubulointerstitielle Fibrose verringern kann. Die Ansammlung von Lipiden in der Niere, entweder durch verminderten Metabolismus, erhöhte Aufnahme oder erhöhte Synthese, ist ein Merkmal menschlicher CNI. Zusätzlich zur Herunterregulierung des Lipidstoffwechsels ist bei CKD die Expression des Fettsäurerezeptors CD36 hochreguliert. Das CD36-Gen oder die pharmakologische Hemmung bei Mäusen schützt vor hypertensiven CKD-Modellen. Mehrere Forschungsgruppen haben vorgeschlagen, dass überschüssige Lipide in der Niere das Fortschreiten der CNI durch verstärkte Entzündung, oxidativen Stress und endoplasmatischen Retikulum (ER)-Stress fördern. In Übereinstimmung damit waren Mäuse, denen CD36 fehlte und die sich fettreich ernährten, auch vor einer UUO-induzierten Nierenschädigung geschützt, da entzündungsfördernde Signalwege (z. B. NF-κB) und oxidativer Stress unterdrückt wurden. Mäuse, denen die proximale tubuläre Carnitin-Acetyltransferase fehlte, ein Enzym, das überschüssige Acyl-Coenzym-Produkte aus den Mitochondrien exportiert, entwickelten spontan Apoptose, Fibrose und erhöhten oxidativen Stress. Diese Ergebnisse wurden durch eine fettreiche Ernährung beschleunigt und waren mit einer beeinträchtigten Mitochondrienfunktion verbunden. Allerdings hatte die Überexpression von CD36, obwohl sie die Ansammlung von tubulären Fettsäuren in der Niere erhöhte, keinen signifikanten Einfluss auf Streptozotocin-induzierte Verletzungen, das Typ-I-Diabetes-Modell oder die durch Folsäurenephropathie verursachte Fibrose. Es gibt starke Hinweise darauf, dass CD36 und Lipotoxizität beim Fortschreiten der CKD eine Rolle spielen, der genaue Beitrag kann jedoch vom Verletzungsmodell und anderen modifizierenden Faktoren (z. B. Ernährung) abhängen.

Ein weiterer mutmaßlicher Mechanismus, durch den CPT1a und FAO die Fibrose reduzieren könnten, ist der TGF-Signalweg. Wie oben erwähnt, kommt es bei Endothelzellen, denen Cpt1a fehlt, zu einer verstärkten Dedifferenzierung über den TGF-/Smad7-Weg. In ähnlicher Weise zeigten primäre renale Tubuluszellen von Cpt1a-überexprimierenden Mäusen eine abgeschwächte Dedifferenzierung als Reaktion auf TGF- 1. Diese In-vitro-Daten müssen in vivo validiert werden, und es bleibt die Frage, ob diese Wirkungen von CPT1a von der FAO abhängig sind.

Eine verringerte FAO kann auch eine tubuläre Atrophie durch eine beeinträchtigte ATP-Produktion fördern, eine Komponente der tubulären interstitiellen Fibrose. Die Etomoxir-abhängige Hemmung von FAO in Tubuluszellen in vitro hemmt die ATP-Produktion und erhöht die Apoptose. Dies deutet darauf hin, dass eine verringerte FAO aufgrund einer beeinträchtigten ATP-Produktion zum Zelltod führen kann. In Nierentubuli verbesserte die Erhöhung von Cpt1a über EM die mitochondriale Morphologie, was darauf hindeutet, dass eine Erhöhung von FAO auch eine schützende Wirkung durch die Verbesserung der Mitochondrienfunktion haben könnte. Somit kann FAO tubuläre Verletzungen und tubulointerstitielle Progression reduzieren, indem es durch Lipotoxizität verursachten oxidativen Stress und Entzündungen reduziert, die tubuläre TGF-Signalisierung verringert und das tubuläre Überleben durch verbesserte ATP-Produktion und mitochondriale Funktion verbessert. Der Zusammenhang zwischen FAO und tubulointerstitieller Fibrose bei CKD erfordert jedoch weitere Studien, um diese möglichen Mechanismen zu bestätigen.

CKD und anaerobe Glykolyse

Mit der anaeroben Glykolyse verbundene Enzyme sind sowohl in menschlichen als auch tierischen CNI-Modellen erhöht. Dies ist nicht überraschend, da mitochondriale Schäden ein wesentlicher Bestandteil der CKD sind und die zur Laktatproduktion führende Glykolyse ATP produzieren kann, ohne dass funktionsfähige Mitochondrien erforderlich sind. Die Rolle der Glykolyse beim Fortschreiten der CKD ist unklar. Im UUO-Modell reduzieren die Hemmung der Glykolyse durch 2-Desoxyglucose und die Injektion von lentiviraler PKM2-RNAi oder die Behandlung mit Zymosan die Fibrose sowie die Myofibroblastenaktivierung. Es wird angenommen, dass der Mechanismus durch Nierenfibroblasten (NRK-49F) vermittelt wird, mit erhöhtem Laktatgehalt in Nierenfibroblasten und Myofibroblastenaktivierung (erhöhte Fibronektinexpression, -SMA und Proliferationsmarker PCNA) nach PKM2-Behandlung. Eine andere Gruppe verwendete Purpur auch bei Mäusen mit UUO-Verletzung und berichtete über eine verringerte Fibrose und tubuläre Apoptose, obwohl der In-vitro-Effekt auf die Stromaproduktion nur bei Fibroblasten und nicht bei Epithelzellen beobachtet wurde. Diese Studien deuten darauf hin, dass die Blockierung der Glykolyse im UUO-Modell eine Fibrose verhindert, obwohl die positiven Effekte offenbar hauptsächlich durch Fibroblasten und nicht durch Tubuluszellen vermittelt werden.

Herba CistancheUndCistanche-Extrakt

Andere Studien deuten darauf hin, dass die anaerobe Glykolyse bei chronischer Nierenerkrankung harmlos sein könnte. Im Gegensatz zur schützenden Wirkung der Blockierung von PKM auf AKI reduzierte der PKM-Aktivator TEPP-46 die Expression von Fibronektin und anderen Matrix-bezogenen Genen in Tubuli von mit Streptozotocin behandelten Mäusen. TEPP-46 verbesserte auch die Schädigung der Podozyten und die Dicke der Basalmembran, so dass der tubuläre Schutz möglicherweise auf eine verringerte glomeruläre Schädigung und Proteinurie zurückzuführen ist und nicht direkt auf die tubuläre Glykolyse einwirkt. Eine andere Studie nutzte einen neuartigen genetischen Ansatz, um die Rolle der Glykolyse bei Nierenschäden zu untersuchen. Transgene Mäuse, die Punktmutationen in der Inaktivierung des wichtigen glykolytischen Enzyms 6-Phosphoglucose-2-Kinase/Fructose-2,6-Bisphosphatase (PFKFB2) enthielten, hatten eine verringerte glykolytische Kapazität. Diese transgenen Mäuse mit reduzierter Glykolyse waren nicht gegen UUO oder Folat-induzierte Fibrose geschützt, die bei transgenen Mäusen mit UUO-Verletzung verstärkt war. Das UUO-Modell zielt auf distale Tubuli ab, und obwohl dies nicht ausschließlich der Fall ist, neigen distale Tubuli eher dazu, für den Stoffwechsel auf die Glykolyse angewiesen zu sein, sodass eine stärker proximale Tubulus-spezifische Verletzung zu einem anderen Ergebnis führen kann. Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass bestimmte glykolytische Kapazitäten für die Verletzungsreaktion wichtig sein könnten. Wenn die Verletzung schwerwiegend genug ist, kann eine Glykolyse erforderlich sein, um vorübergehend Energie zu erzeugen, bis eine Reparatur erfolgt. Zukünftige Studien sollten untersuchen, ob die Blockierung der glykolytischen Kapazität nach einer anfänglichen Nierenschädigung das Fortschreiten der tubulointerstitiellen Fibrose verringern kann.

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