6.4. Auswirkungen von Endocannabinoiden und verwandten Verbindungen auf neurodegenerative Erkrankungen Teil 4

Nicht nur entzündliche Erkrankungen oder Gewebeverletzungen, sondern auch neurodegenerative Erkrankungen gehen mit einer Neuroinflammation einher oder werden durch sie verursacht. Neurodegeneration bezieht sich auch auf den chronischen und fortschreitenden Verlust neuronaler Funktionen des Gehirns und des Rückenmarks.

Entzündungen sind ein Selbstschutzmechanismus des Körpers, der uns hilft, Krankheitserreger abzuwehren, wenn unser Körper verletzt oder infiziert ist, und gleichzeitig die Gewebereparatur fördert. Eine übermäßige oder langfristige Entzündung hat jedoch negative Auswirkungen auf die körperliche Gesundheit, einschließlich Gedächtnisverlust.

Frühe Studien haben einen Zusammenhang zwischen Entzündungen und der Alzheimer-Krankheit gezeigt, während einige neuere Studien gezeigt haben, dass Entzündungen einen größeren Einfluss auf das Gedächtnis haben könnten. Dies liegt daran, dass Entzündungen die Signalübertragung zwischen Neuronen und das Überleben von Neuronen beeinträchtigen und zu Gedächtnisverlust führen.

Allerdings schädigen nicht alle Arten von Entzündungen das Gedächtnis. Einige Studien haben ergeben, dass Entzündungen gegen die Darmbakterienflora zu Gedächtnisverlust führen können, während Entzündungen gegen Infektions- oder Autoimmunerkrankungen nicht unbedingt das Gedächtnis beeinträchtigen. Darüber hinaus schadet eine Entzündung nur dann dem Gedächtnis, wenn sie langfristig oder chronisch auftritt. Daher sollten langfristiger Stress und ein ungesunder Lebensstil vermieden werden.

Glücklicherweise können wir das Risiko chronischer Entzündungen verringern, indem wir unseren Lebensstil ändern. Beispielsweise können eine gesunde Ernährung, ausreichend Schlaf, Bewegung und die Reduzierung von Stress dazu beitragen, Entzündungen zu kontrollieren und ein gutes Gedächtnis zu erhalten. Darüber hinaus empfehlen Ärzte möglicherweise einige Medikamente zur Entzündungskontrolle, wie z. B. nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente und Steroidhormone.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Entzündungen zwar das Gedächtnis beeinträchtigen können, wir aber ein gutes Gedächtnis aufrechterhalten können, indem wir Entzündungen durch einen gesunden Lebensstil und notwendige medizinische Eingriffe kontrollieren. Wir sollten Herausforderungen positiv angehen und eine positive Einstellung bewahren, um unseren Körper und unser Gehirn gesund zu halten. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche ein traditionelles chinesisches Arzneimittel mit vielen einzigartigen Wirkungen ist, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche beruht auf seinen verschiedenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf vielfältige Weise fördern.

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AD ist insbesondere durch Amyloidplaques und neurofibrilläre Knäuel gekennzeichnet, die zu einer Verschlechterung des Gedächtnisses und der kognitiven Fähigkeiten führen. Zusätzlich zur Neuroinflammation wurden auch systemische Infektionen und Entzündungen, die durch eine erhebliche Menge proinflammatorischer Mediatoren im Kreislauf gekennzeichnet sind, mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von AD in Verbindung gebracht [195].

Eine chronische Entzündung ist ebenfalls ein Kennzeichen der Parkinson-Krankheit, die durch den Verlust dopaminerger Neuronen und das Vorhandensein von -Synuclein-haltigen Aggregaten in der Substantia nigra parscompacta gekennzeichnet ist [196].

Die Huntington-Krankheit (HD) ist eine verheerende neurodegenerative genetische Erkrankung, die mit dem fortschreitenden Verlust eines bestimmten Neuronentyps im Striatum und Kortex einhergeht [197].

Leider ist der Zusammenhang zwischen Neuroinflammationsmarkern und der Krankheitspathologie immer noch wenig verstanden [198]. Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) wird durch die Degeneration von Motoneuronen angezeigt [199] und ist durch das Auftreten einer neuroinflammatorischen Reaktion gekennzeichnet, die aus aktivierten Gliazellen, hauptsächlich Mikroglia-Astrozyten, und T-Zellen besteht [200].

Unter den neurodegenerativen Erkrankungen stellt Multiple Sklerose (MS) eine Ausnahme dar, da davon ausgegangen wird, dass der neuronale Tod bei MS sekundär zur initiierenden Aktivität autoreaktiver T-Zellen erfolgt, die auf Myelin abzielen [201].

Während die Neuroinflammation bei MS mit der Infiltration peripherer Immunzellen, dem Abbau der Blut-Hirn-Schranke und der Aktivierung ZNS-residenter Gliazellen einhergeht, beschränkt sich die Neuroinflammation bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen eher auf die Aktivierung von Gliazellen und entzündliche Reaktionen im Parenchym [201].

Mehrere Tiermodelle und Studien am Menschen haben gezeigt, dass das ECS die Entwicklung von Neuroinflammationen und das Fortschreiten von Hirnschäden und neurodegenerativen Erkrankungen erheblich beeinflusst [1–3].

Anhand eines Modells der zerebralen fokalen Ischämie wurde gezeigt, dass exogen verabreichtes AEA und 2-AG in Kombination die Infarktgröße bei Ratten reduzierten, jedoch keine unterstützenden Wirkungen hatten, die über AEA oder 2-AG allein hinausgingen [202].

Andere Studien berichteten über neuroprotektive Wirkungen von exogener AEA [203] und 2-AG [56] bei traumatischer Hirnverletzung (SHT). Mehrere Studien dokumentierten die positiven Auswirkungen von PEA in experimentellen und klinischen Studien auf TBI, Rückenmarksverletzungen, Schmerzen, zerebrale Ischämie, PD und AD [179–181,183–185,204–208]. Darüber hinaus ist die Stimulation von CB1 und CB2 bei neurodegenerativen Erkrankungen wie AD und Parkinson von Vorteil (Übersicht in [209,210]).

Im Gegensatz dazu zeigte der inverse CB1-Agonist SR141716A (Rimonabant) vielversprechende Ergebnisse in präklinischen PD-Studien [211,212]; Allerdings gelang es klinischen Studien mit SR141716A nicht, die motorische Behinderung bei PD-Patienten zu verbessern [213].

Wichtig ist, dass SR141716A, das auch als wirksames Medikament gegen Fettleibigkeit zugelassen ist, ein schwerwiegendes psychiatrisches Nebenwirkungsprofil aufweist und daher weltweit vom Pharmamarkt zurückgezogen wurde.

Diese widersprüchlichen Daten deuten auf eine Beeinträchtigung des basalen ECS-Tonus durch inverse CB1-Agonisten/-Antagonisten hin, der bei gesunden Menschen vorherrscht und im Wesentlichen an der homöostatischen Regulierung der Gehirnfunktion beteiligt ist. Es wurde beobachtet, dass CB2-Rezeptoren und FAAH selektiv in neurotischen Plaque-assoziierten Gliazellen überexprimiert werden AD [214], insbesondere in reaktiven Astrozyten und aktivierten Mikrogliazellen [215].

In diesem Zusammenhang wird der Einsatz von Hydrolasehemmern als vielversprechende Therapieoption bei neuroinflammatorischen und neurodegenerativen Erkrankungen genannt.

Die Behandlung mit MAGL- und FAAH-Inhibitoren, die den eCB-Spiegel indirekt erhöhen können, führt zu anxiolytischen, antidepressiven und entzündungshemmenden Wirkungen und verringert die Amyloidablagerung und die Hemmung des Todes dopaminerger Neuronen, die mit der Pathogenese von AD bzw. Parkinson verbunden sind (überprüft in [216,217]).

Tabelle 3 gibt einen Überblick über In-vivo-Studien, in denen die Wirkung von MAGL- und FAAH-Inhibitoren auf neuroinflammatorische und neurodegenerative Erkrankungen untersucht wird. Mehrere FAA- und MAGL-Inhibitoren wurden in klinische Phase-I- und II-Studien für neurologische Störungen wie Schmerzen, Angstzustände, Tourette-Syndrom und Cannabisentzug aufgenommen .

Darüber hinaus befinden sich derzeit duale FAAH/Cholinesterase-Inhibitoren in der Entwicklung, die bei neurodegenerativen Erkrankungen von Nutzen sein könnten [218]. Darüber hinaus haben immer mehr Studien die vorteilhaften Wirkungen von NA-Inhibitoren, die den Abbau von NAEs verhindern, in präklinischen Studien zu Schmerzen und (Neuro-)Entzündungen charakterisiert [219–221] (Tabelle 3).

In einer Phase-I-Studie führte der FAAH-Inhibitor BIA 10-2474 jedoch zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wie dem tödlichen toxischen zerebralen Syndrom [222], was zum Abbruch mehrerer klinischer Studien mit FAAH-Inhibitoren führte. Daher besteht dringender Bedarf an weiterer Forschung zur Entwicklung hochspezifischer, kurzwirksamer, indirekter Cannabinoid-Therapien mit besseren Sicherheitsprofilen.

7. Die Rolle der Integrität der Blut-Hirn-Schranke bei der Einschränkung systemischer Entzündungen

ZNS-Funktionsstörungen im Zusammenhang mit systemischen Infektionen kommen häufig vor und umfassen Symptome wie Übelkeit und Delirium. Im Zusammenhang mit einer Sepsis wird eine ZNS-Dysfunktion als septische Enzephalopathie bezeichnet. Ein wichtiger Schritt in der Pathogenese ist die systemische Produktion entzündungsfördernder Zytokine wie TNF- und IL-1, die dann auf das Gehirn wirken. Zytokintransportsysteme der BHS spielen wahrscheinlich eine Rolle bei der Ermöglichung der Passage dieser Zytokine Signale [241].

Darüber hinaus sind AD, MS und ZNS-Dysfunktion bei systemischen Infektionen Beispiele für Erkrankungen, die in erster Linie neurodegenerativer, neuroinflammatorischer oder systemischer Natur sind.

In vielen Fällen ist nicht klar, ob Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke die Ursache oder Folge einer Neuropathologie sind, und Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke und eine Neuropathologie können sich gegenseitig auf eine selbsterhaltende Weise antreiben und zum Fortschreiten der Krankheit beitragen.

7.1. Struktur der Blut-Hirn-Schranke

Histologisch ist die BHS eine spezialisierte mehrschichtige Einheit, die aus einer dicken kontinuierlichen Glykokalyx, nicht gefensterten Endothelzellen mit reduzierter vesikulärer Aktivität, die durch enge Verbindungen verbunden sind, zwei Basalmembranen (vaskuläre Basalmembran und Glia limitans) und astrozytären Endfüßen besteht. Alle Elemente dieser „neurovaskulären Einheit“ tragen zur funktionellen BHS bei.

Auf molekularer Ebene gibt es Ektoenzyme, Rezeptoren und Transporter, die den Verkehr über die Blut-Hirn-Schranke regulieren oder umkehren. Zusammen ermöglichen diese Komponenten eine stabile ZNS-Umgebung, um den Verkehr von Entzündungszellen und -molekülen sowie lokale Entzündungen zu minimieren und mögliche neuronale Schäden zu verhindern.

7.2. Die BHS bei systemischer Entzündung

Systemische Entzündungen, wie sie durch LPS hervorgerufen werden, können zu störenden und nicht störenden Veränderungen der BHS führen. Eine störende Veränderung der Blut-Hirn-Schranke geht mit einer Schädigung der Endothelzellen oder Veränderungen an den engen Verbindungsstellen einher, während eine nicht störende Veränderung auf molekularer Ebene erfolgt.

Zu den identifizierten Mechanismen der LPS-induzierten störenden BHS-Veränderung gehören die Veränderung dichter Verbindungen, Endothelschäden und Apoptose, der Abbau der Glykokalyx, der Abbau von Glia limitans und die Veränderung der Astrozyten (Übersicht in [242]).

Darüber hinaus zeigen mehrere Berichte, dass systemische Entzündungen mehrere Endothelzellrezeptoren und -transporter hochregulieren, die Zytokinproduktion durch Endothelzellen induzieren, die Astrozytenfunktion modulieren und die Neuroinvasion von Krankheitserregern verstärken, ohne dass es zu sichtbaren Veränderungen in der BBBar-Architektur kommt [242].

7.3. Die Rolle des ECS bei der Aufrechterhaltung der Blut-Hirn-Schranke

2-AG ist das am häufigsten vorkommende Endocannabinoid im ZNS und ist nach einer Hirnverletzung und während einer Neuroinflammation erhöht. Aufgrund seiner schnellen Hydrolyse ist die kompensatorische und neuroprotektive Wirkung von 2-AG jedoch nur von kurzer Dauer. Es wurde bereits früher gezeigt, dass 2-AG die BHS-Permeabilität verringert und die akute Expression der wichtigsten proinflammatorischen Zytokine TNF-, IL-1 und IL-6 hemmt [243].

Darüber hinaus zeigten mehrere Berichte, dass die Hemmung des 2-AG- und AEA-Abbaus die BHS-Integrität bei experimentellen traumatischen Hirnverletzungen [244,245] und ischämischen Insulten [175] unterstützt.

Dementsprechend verhindern CB2-Agonisten Schäden an der BHS in mehreren experimentellen Modellen von Hirnverletzungen und neurodegenerativen Erkrankungen [188,246–257]. Zuvor schlugen Hind und Kollegen vor, dass AEA, OEA und PEA eine wichtige modulierende Rolle in der normalen Physiologie der BHS spielen und die BHS während eines ischämischen Schlaganfalls schützen könnten [258].

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass PPAR- an der Schutzwirkung von OEA und OEA-Analoga gegen ischämische Hirnverletzungen beteiligt ist, insbesondere im Hinblick auf die Störung der BHS [259,260].

Eine Studie von Mestre und Kollegen legte nahe, dass die CB1-Rezeptor-abhängige Hemmung des vaskulären Zelladhäsionsmoleküls (VCAM) 1 ein neuartiger Mechanismus für die AEA-induzierte Leukozytentransmigration durch die BHS ist [261].

Darüber hinaus reduzierte die Blockade des CB1-Rezeptors in einem Mausmodell der systemischen Sepsis die Leukozytenadhäsion an die Mikrogefäße des Darms [213], was möglicherweise auch die Transmigration von Immunzellen an der Blut-Hirn-Schranke beeinflusst. SEA, das wichtigste endogen produzierte NAE und eine der stabilsten unter diesen Verbindungen, verhindert die Infiltration von Leukozyten, insbesondere Neutrophilen, in das Gehirn in einem Mausmodell einer LPS-induzierten systemischen Entzündung [47].

7.4. Rekrutierung von Leukozyten

Leukozyten, die aus der peripheren Zirkulation in das Gehirn gelangen, müssen durch die BHS, den Plexus choroideus, der die Blut-Liquor-Schranke bildet, und durch postkapilläre Venolen an der Pialoberfläche in die Subarachnoidalräume und perivaskulären Virchow-Robin-Räume gelangen [262,263].
Diese Wege wirken typischerweise zusammen und sowohl der parazelluläre (junktionale) als auch der transzelluläre (nicht-junktionale) Mechanismus können am Leukozytentransport über die neurovaskuläre Einheit beteiligt sein [264].

Obwohl der Zelleinstrom in das ZNS physiologisch nicht störend ist, kann er zu einer störenden Veränderung der Blut-Hirn-Schranke führen. Die Rekrutierung von Leukozyten in der gesamten Blut-Hirn-Schranke als Reaktion auf eine systemische Entzündung wurde für Lymphozyten [265], Neutrophile [266] und Monozyten [267] nachgewiesen. Mechanistisch gesehen kann eine systemische Entzündung die Leukozytentransmigration an verschiedenen Stellen während der zweistufigen Passage durch das Endothel und die Gliagrenzen fördern. Auf zirkulierenden Immunzellen werden CB1- und CB2-Rezeptoren bei gesunden menschlichen Spendern in geringen Mengen exprimiert.

Die höchsten Expressionsniveaus von CB2 wurden in NK-Zellen, B-Zellen und Monozyten beobachtet, während niedrige Niveaus in T-Zellen und Neutrophilen gefunden werden konnten, die aus dem peripheren Blut gesunder Spender isoliert wurden [268]. Die Stimulation mit proinflammatorischen Zytokinen wie IL-6 und TNF- steigerte die Transkription beider CB-Rezeptoren, während der Effekt bei CB2 ausgeprägter war [269].

Dementsprechend erhöhte die entzündungsfördernde Zytokinstimulation von murinen Makrophagen aus dem Knochenmark die CB2-Expression [270], wodurch entzündliche Makrophagen anfälliger für CB-Signale wurden. Eine detaillierte Übersicht über die berichteten Auswirkungen der CB1- und CB2-Rezeptoraktivierung in Leukozyten ist in Tabelle 4 gegeben.

8. Schlussfolgerungen

Eine Neuroinflammation wird durch die Infiltration von Immunzellen durch die Blut-Hirn-Schranke und die Sekretion einer Reihe entzündungsfördernder Zytokine und anderer Moleküle mit neurotoxischem Potenzial verursacht und/oder begleitet.

Diese Veränderungen liegen zusammen mit Glutamatrezeptor-vermittelter Neurotoxizität und neurodegenerativen Prozessen der Pathogenese mehrerer Neuropathologien zugrunde, darunter Alzheimer-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Schlaganfall, Multiple Sklerose und Parkinson-Krankheit. Bakterielle und virale Infektionen, traumatische Verletzungen und Autoimmunerkrankungen beeinträchtigen die Integrität der BHS und begünstigen den Übergang einer systemischen Entzündung in eine Neuroinflammation.

Die Aufrechterhaltung oder Wiederherstellung der selektiven Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke ist eine der therapeutischen Strategien bei systemischen Entzündungen, um die Ausbreitung systemischer Entzündungen auf das ZNS zu verhindern.

Das Zusammenspiel von echtem eCB und Liganden, die jetzt zum erweiterten ECS gehören, ermöglicht die Berücksichtigung aller relevanten molekularen Ziele für die Therapie von Neuroinflammations-assoziierten Neuropathologien. Die Beeinträchtigung des enzymatischen Abbaus oder der Endocannabinoid-Signalisierung durch eCB-Kongenere lässt darauf schließen, dass sie eine Rolle bei der Abstimmung der Aktivität primärer eCBs spielen.

Der „Entourage-Effekt“ der produzierten nicht-cannabinoiden 2-Acylglycerine, NAEs und N-Acyl-Neurotransmitter könnte als zusätzlicher Feinregulator der Cannabinoidaktivität dienen. Residente Mikroglia und Astrozyten sind eng an die Funktionen aktiver synaptischer Kontakte gekoppelt und sind es auch ist stark am Fortschreiten der Entzündung, an überlebensfördernden Veränderungen und an der Auflösung von Neuroinflammationen beteiligt.

Diese Zellen fördern das neuronale Überleben, die Synaptogenese, die Wirbelsäuleninduktion und die Beleuchtung und schützen Neuronen vor toxischen Metaboliten. Der Beitrag der eCB-Signalübertragung zur funktionellen Kopplung von Neuronen, Astrozyten und Mikroglia legt nahe, dass Mikrogliazellen im Einklang mit der Vorstellung dreigliedriger Synapsen gleichberechtigte Teilnehmer an dieser Kommunikation sind.

Durch die Aktivierung während der Immunantwort tragen Mikrogliazellen zur Auflösung von Neuroinflammationen bei; Allerdings ist die chronische Aktivierung von Mikroglia schädlich für Neuronen und trägt zur Entwicklung einer Synaptopathie bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen bei. Komponenten des ECS spielen eine aktive Rolle bei der Aktivität dieser Zellen während einer Entzündung, dämpfen die Produktion proinflammatorischer Zytokine und vermitteln den Neuroschutz gegen Glutamatrezeptor-vermittelte Exzitotoxizität, Ischämie und oxidativen Stress.

Normale synaptische Aktivität sowie pathologische Überstimulation postsynaptischer Neurotransmitterrezeptoren sind ein starker Auslöser für die Produktion von eCBs und Nicht-Cannabinoid-NAEs. Durch Glutamat induzierte Endocannabinoide [78], die von aktiven Synapsen und verletzten Stellen ausströmen, könnten ansässige Mikrogliazellen anlocken [76,79].

Die enge strukturelle und funktionelle Zusammenarbeit von synaptischen Kontakten, Astrozyten und Mikroglia ermöglicht hochdynamische Reaktionen auf synaptische Ereignisse. Die retrograde Endocannabinoid-Signalisierung ist an mehreren Formen kurz- und langfristiger synaptischer Plastizität beteiligt. Diese Lipidmediatoren erreichen die präsynaptischen Stellen derselben oder anderer synaptischer Kontakte und hemmen durch Bindung an CB1/2 die synaptische Vesikelfusion und die Freisetzung von Neurotransmittern.

Auf diese Weise passen synaptische Kontakte ihre Stärke dynamisch an und können die Reaktion abhängig von den vorhandenen Eingaben verstärken/dämpfen. Freigesetzte eCBs haben aufgrund kurzer Halbwertszeiten und unterschiedlicher CB-Rezeptor-Expression auf Zellen in unmittelbarer Nähe einen eingeschränkten Wirkungsbereich. Somit bildet sich der Konzentrationsgradient von eCBs am Ort ihrer Synthese.

Dies macht die pharmakologische Hemmung des eCB-Abbaus vor allem an verletzten Stellen wirksam, wo sie aktiv produziert werden. Neuartige, hochselektive Inhibitoren von FAAH und MAGL mit einem guten Sicherheitsprofil könnten zu potenziellen Wirkstoffen mit antinozizeptiver, anxiolytischer und entzündungshemmender Aktivität und gezielter Wirkung werden.

Das gesamte Zusammenspiel und der Metabolismus der endogenen Liganden von CB1/2, TRPV1, GPR55 und GPR18 sind nun in das „Endocannabinoidom“ integriert, das aktiv an der intrinsischen Reaktion auf Entzündungen und Neuroinflammationen beteiligt ist.

Die Polymodalität dieses Systems bietet ein weites Feld für die Entwicklung hocheffizienter neuroprotektiver Wirkstoffe zur Therapie entzündungsbedingter Synaptopathie.

Autorenbeiträge: Konzeptualisierung, EMS und LAK; Vorbereitung von schriftlichen Originalentwürfen, EMS, LAK und SR; Schreiben, Überprüfen und Bearbeiten, EMS, LAK und SR; Aufsicht, EMS und LAK Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung: Diese Arbeit wurde durch das Stipendium W1241 des Österreichischen Wissenschaftsfonds (FWF), das Stipendium R35 GM122567 des NIH und durch das Stipendium UA 09/2017 des OeAD unterstützt.

Danksagungen: Open-Access-Förderung durch den Österreichischen Wissenschaftsfonds (FWF). Die Abbildungen wurden mit Biorender.com erstellt (abgerufen am 7. April 2021).

Interessenkonflikte: Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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