Eine 13-wöchige subchronische Toxizitätsstudie von 2-(l-Menthoxy)ethanol bei F344-Ratten Ⅲ

Diskussion

Bisher wurden 24 Aromastoffe, darunter 2-(l-Menthoxy)ethanol, vom JECFA als strukturell mit Menthol verwandte Substanzen bewertet, und alle werden bei den derzeit geschätzten Aufnahmemengen als „keine Sicherheitsbedenken“ eingestuft1, 11. 2-(lMenthoxy)ethanol wird in eine Untergruppe der alicyclischen Alkohole oder Ether eingeordnet und gilt als primär mit Glucuronsäure konjugiert, gefolgt von der Urinausscheidung1. Obwohl die oralen LD50-Werte dieser Substanzen bei Nagetieren relativ hoch sind, sind die Daten aus Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe begrenzt. Eine 13-wöchige Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe ergab, dass Menthylpyrrolidoncarboxylat (CAS-Nr. 68127-22-0), eine strukturell mit Menthol verwandte Verbindung, bei Männern und Frauen mit einem erhöhten relativen Leber- und Nierengewicht verbunden sein kann Wistar-Ratten.

Cistanche-Ergänzung Ergänzung zur Unterstützung der Nierenfunktion PhGs75 % Ech 30 % Act 12 %

Eine Akkumulation von 2u-Globulin in den proximalen Tubuli männlicher Ratten wurde auch bei einer Dosis von 1.111 mg/kg KG/Tag beobachtet, und der NOAEL wurde mit 109 mg/kg KG/Tag1 bestimmt.In der vorliegenden 13-wöchigen subchronischen Toxizitätsstudie von 2-(l-Menthoxy)ethanol wurden keine toxikologischen Veränderungen des Allgemeinzustands, des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme beobachtet. Nach der hämatologischen Untersuchung beobachteten wir einen Rückgang von HGB (96,6 % gegenüber den Kontrollmittelwerten), HCT (96,3 %), MCV (98,4 %) und MCH (98,2 %) sowie einen Anstieg von PLT (111 %) bei den Männern 250 mg/kg-Gruppe, die als toxikologische Einflüsse der 2-(l-Menthoxy)ethanol-Behandlung angesehen wurden. Sowohl das absolute (115 % bei beiden Geschlechtern) als auch das relative (119 % bei Männern und 111 % bei Frauen) Lebergewicht war bei beiden Geschlechtern in den 250 mg/kg-Gruppen signifikant erhöht. Obwohl keine histopathologischen Veränderungen in der Leber auftraten, kam es bei den 250 Patienten zu erhöhten Serum-T-Chol-Spiegeln (110 % bei Männern und 121 % bei Frauen) und TP (105 % bei Männern) und einer Verringerung von TG (60,1 % bei Frauen). mg/kg-Gruppen weisen auf toxische Veränderungen im Zusammenhang mit dem Lipidstoffwechsel und der Proteinsynthese in der Leber hin. Reduzierte HGB- und MCH-Werte sowie erhöhte PLT-, T-Chol- und TP-Werte bei Männern sowie verringerte TG-Werte und erhöhte absolute und relative Lebergewichte bei beiden Geschlechtern wurden ebenfalls festgestellt, mit statistischer Signifikanz in der 28-tägigen Vorstudie (Daten nicht gezeigt). ), was bestätigt, dass diese veränderten hämatologischen und biochemischen Serumparameter sowie Lebergewichte keine zufälligen, sondern testsubstanzbedingten Auswirkungen waren. Im Gegensatz dazu ging der in der vorliegenden Studie in der männlichen 60-mg/kg-Gruppe festgestellte signifikante Anstieg des relativen Lebergewichts nicht mit einem Anstieg des absoluten Gewichts oder Änderungen der damit verbundenen biochemischen Parameter einher, was darauf hindeutet, dass es sich bei diesem Anstieg um eine adaptive Änderung handelte.

Tabelle 2. Serumbiochemische Daten für F344-Ratten, die 13 Wochen lang mit 2-(l-Menthoxy)ethanol behandelt wurden

Es wurde angenommen, dass deutlich erhöhte absolute (120 %) und relative (118 %) Gewichte der Nebennieren in der männlichen 250 mg/kg-Gruppe mit der Testchemikalie in Zusammenhang stehen. Darüber hinaus zeigten erhöhte absolute und relative Gewichte der Nebennieren bei beiden Geschlechtern in der 28-tägigen Vorstudie eine deutliche Dosisabhängigkeit (Daten nicht gezeigt), was auf einen Zusammenhang mit der Behandlung mit Testchemikalien hinweist. Obwohl eine Nebennierenhypertrophie auf Stress zurückzuführen sein könnte, gab es weder in der vorliegenden noch in den Vorstudien Hinweise auf Stress, wie z. B. eine verringerte Gewichtszunahme oder eine Atrophie der Thymusdrüse und anderer lymphatischer Organe. Da es bei einer Hemmung steroidogeneserelevanter Enzyme auch bei eingeschränkter Glukokortikoidproduktion zu keinen histopathologischen Veränderungen der Nebenniere kommen kann12, kann nicht ausgeschlossen werden, dass es sich bei dem erhöhten Nebennierengewicht um einen toxischen Befund handelt. Im Gegensatz dazu wurden erhöhte relative Gewichte von Milz und Hoden in der männlichen 250 mg/kg-Gruppe, die in der Vorstudie nicht beobachtet wurden, aufgrund des Fehlens histopathologischer Läsionen oder signifikant erhöhter absoluter Gewichte als toxikologisch unbedeutend angesehen. In ähnlicher Weise ergab die Serumbiochemie einen Abfall von A/G und einen Anstieg von Ca bei beiden Geschlechtern, was als toxikologisch unbedeutend angesehen wurde, da keine Anomalien bei den zugehörigen Parametern festgestellt wurden. Darüber hinaus standen verringerte Bil- und ALP-Spiegel bei beiden Geschlechtern und verringerte AST- und ALT-Werte bei Frauen im Gegensatz zu den erwarteten toxischen Wirkungen und wurden als nicht aussagekräftig angesehen.

Tabelle 3. Organgewichtsdaten für F344-Ratten, die 13 Wochen lang mit 2-(l-Menthoxy)ethanol behandelt wurden

Bei Männern aller behandelten Gruppen wurde mit statistischer Signifikanz eine chronische Nephropathie beobachtet, die durch basophile Tubuli, hyaliner Zylinder und fokale interstitielle Entzündung gekennzeichnet war. Darüber hinaus wurden in den männlichen 60- und 250-mg/kg-Gruppen erhöhte Serum-Cre sowie absolute und relative Nierengewichte festgestellt; Diese Veränderungen wurden in den weiblichen Behandlungsgruppen nicht beobachtet. In diesen Fällen war der Grad der Akkumulation eosinophiler Granula in den proximalen tubulären Epithelzellen offensichtlich dosisabhängig erhöht. Diese Körnchen wurden durch Immunhistochemie als 2u-Globulin bestätigt, was auf das Auftreten einer 2u-Globulin-Nephropathie hinweist. An bestimmte Chemikalien wie d-Limonen gebundene 2u-Globuline reichern sich in Lysosomen an und werden in den proximalen Tubuli als eosinophile oder hyaline Körnchen beobachtet9. Diese Ansammlung kann Epithelzellen schädigen, was zu einer chronisch fortschreitenden Nephropathie und der daraus resultierenden Tumorbildung führt9. Obwohl der NOAEL für 2-(l-Menthoxy)ethanol im Zusammenhang mit 2u-Globulin-Nephropathie in männlichen Rattennieren nicht identifiziert wurde, ist diese Art von Nephropathie Berichten zufolge spezifisch für männliche Ratten und daher für die Risikobewertung beim Menschen nicht relevant13. Ein erhöhtes Risiko für Nierenversagen, das durch Mechanismen im Zusammenhang mit der Akkumulation von 2u-Globulin vermittelt wird, ist höchst unwahrscheinlich, da dieses Protein beim Menschen fehlt14. Daher wurde es als sinnvoll erachtet, die bei Männern beobachteten Veränderungen im Zusammenhang mit chronischer Nephropathie aus der Bestimmung des NOAEL auszuschließen.

Zusammenfassend zeigte die vorliegende 13-wöchige subchronische Toxizitätsstudie, dass die Behandlung mit 250 mg/kg KG/Tag 2-(l-Menthoxy)-Ethanol toxische Veränderungen in der Hämatologie, der Serumbiochemie und dem Organgewicht bei Männern und Frauen verursachte weibliche F344-Ratten. Basierend auf den beobachteten Ergebnissen wurde der NOAEL von 2-(l-Menthoxy)ethanol für beide Geschlechter mit 60 mg/kg KG/Tag bewertet.

Offenlegung von Potenzialen

Interessenkonflikte: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Danksagungen: Diese Studie wurde vom japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales unterstützt. Die Autoren danken Ayako Saikawa und Yoshimi Komatsu für die fachkundige technische Unterstützung bei der Verarbeitung histologischer Materialien.

Verweise

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