Ein umfassender Überblick über den Krebs-Immunitätszyklus (CIC) bei HPV-vermitteltem Gebärmutterhalskrebs und Perspektiven für neue Therapiemöglichkeiten, Teil 1

Einfache Zusammenfassung:

Jedes Jahr erkranken weltweit mehr als 500000 Frauen an Gebärmutterhalskrebs. Die anhaltende Infektion durch das humane Papillomavirus (HPV) ist der Hauptrisikofaktor für die Entstehung dieser Krebsart. Herkömmliche Behandlungen von Gebärmutterhalskrebs sind häufig mit Resistenzen und Nebenwirkungen verbunden. Daher ist es notwendig, neue Angriffspunkte für die Entwicklung wirksamerer Therapieansätze zu finden. In den letzten Jahren befassen sich immer mehr Studien mit der Entwicklung immuntherapeutischer Strategien zur Behandlung von Krebserkrankungen.

Gebärmutterhalskrebs ist ein häufiger bösartiger Tumor bei Frauen. Seine Ätiologie ist komplex und hängt von vielen Faktoren ab. In den letzten Jahren wurde in Studien herausgefunden, dass die Immunität eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Behandlung von Gebärmutterhalskrebs spielt.

Immunität ist ein unverzichtbarer Bestandteil des menschlichen Lebenssystems. Es ist die grundlegende Garantie dafür, dass der menschliche Körper fremde Krankheitserreger abwehrt und Leben und Gesundheit erhält. Wenn die Immunität geschwächt ist, ist der Körper anfällig für Infektionen, Tumore und andere Krankheiten.

Studien haben gezeigt, dass das Immunsystem von Patienten mit Gebärmutterhalskrebs geschwächt ist, was zu einer geschwächten Widerstandskraft des Körpers gegenüber Viren und Tumorzellen führt und es leicht zu Gebärmutterhalskrebs kommt. Daher ist die Verbesserung der Immunität für die Vorbeugung und Behandlung von Gebärmutterhalskrebs sehr wichtig.

Wie kann die Immunität verbessert werden? Folgende Punkte verdienen Beachtung:

1. Ein gesunder Lebensstil, wie z. B. richtige körperliche Bewegung, guter Schlaf, ausgewogene Ernährung usw., trägt zur Erhaltung der Gesundheit bei.

2. Impfung gegen Gebärmutterhalskrebs, die Virusinfektionen wirksam bekämpfen und das Risiko für Gebärmutterhalskrebs verringern kann. Das Impfalter kann ab 9 Jahren beginnen und es ist am besten, die Impfung vor Beginn des Sexuallebens durchzuführen.

3. Regelmäßige gynäkologische Untersuchungen, einschließlich Pap-Abstriche, Zervixabstriche usw., um Läsionen rechtzeitig zu erkennen und die Erfolgsquote der Behandlung zu verbessern.

Kurz gesagt: Immunität ist einer der wichtigsten Faktoren, um gesund zu bleiben. Die Verbesserung der Immunität trägt zur Vorbeugung und Behandlung von Gebärmutterhalskrebs bei und wirkt sich auch positiv auf die Gesundheit des Körpers aus. Lassen Sie uns eine positive Einstellung bewahren, auf unsere Gesundheit achten und Gebärmutterhalskrebs aktiv vorbeugen. Es ist ersichtlich, dass wir unsere Immunität verbessern müssen. Cistanche kann die Immunität erheblich verbessern, da die Polysaccharide im Fleisch die Immunantwort des menschlichen Immunsystems regulieren, die Stressfähigkeit von Immunzellen verbessern und den Sterilisationseffekt von Immunzellen verstärken können.

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Daher ist es wichtig, neue Ziele zu untersuchen, beispielsweise die verschiedenen Moleküle und Zellen, die am Krebsimmunitätszyklus (CIC) beteiligt sind. Dieser Prozess besteht aus der Freisetzung von Krebsantigenen und deren Zerstörung durch zytotoxische T-Zellen. Daher diskutieren wir in dieser Übersicht die molekularen Veränderungen, die in jedem Stadium des CIC bei Gebärmutterhalskrebs auftreten, einschließlich der Auswirkungen von Variablen wie dem histologischen Subtyp und der HPV-Infektion. Darüber hinaus untersuchen wir die neuesten immuntherapeutischen Ansätze sowie deren Vorteile und Grenzen. In diesem Szenario eröffnen aktuelle Studien neue Horizonte in der klinischen Praxis für die personalisierte Behandlung von Gebärmutterhalskrebs.

Abstrakt:

Gebärmutterhalskrebs (CC) ist die vierthäufigste Krebserkrankung bei Frauen weltweit, mit mehr als 500000 Neuerkrankungen pro Jahr und einer Sterblichkeitsrate von rund 55 Prozent. Über 80 Prozent dieser Todesfälle ereignen sich in Entwicklungsländern. Der wichtigste Risikofaktor für CC ist eine anhaltende Infektion mit einem sexuell übertragbaren Virus, dem humanen Papillomavirus (HPV). Herkömmliche Behandlungen zur Ausrottung dieser Krebsart gehen mit hohen Resistenzraten und einer Vielzahl von Nebenwirkungen einher. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, neue wirksame Therapiestrategien zu entwickeln. In den letzten Jahren zielen immer mehr Studien darauf ab, immuntherapeutische Methoden zur Behandlung von Krebserkrankungen zu entwickeln.

Diese Strategien haben sich jedoch als nicht wirksam genug zur Bekämpfung von CC erwiesen. Dies bedeutet, dass die Notwendigkeit besteht, molekulare Ziele des Immunsystems zu untersuchen. Eine adaptive Immunantwort gegen Krebs wurde in sieben Schlüsselstadien oder -schritten beschrieben, die als Krebs-Immunitätszyklus (CIC) bezeichnet werden. Der CIC beginnt mit der Freisetzung von Antigenen durch Tumorzellen und endet mit deren Zerstörung durch zytotoxische T-Zellen. In diesem Artikel diskutieren wir mehrere molekulare Veränderungen, die in jedem Stadium des CIC von CC gefunden werden. Darüber hinaus analysieren wir die entdeckten Beweise, die molekularen Mechanismen und ihre Beziehung zu Variablen wie dem histologischen Subtyp und der HPV-Infektion sowie ihre möglichen Auswirkungen auf die Einführung neuer immuntherapeutischer Ansätze.

Schlüsselwörter:

Gebärmutterhalskrebs; HPV; Immuntherapie; CIC; molekulare Ziele; ADC; SCC.

1. Einleitung

Trotz der Einführung von Impfprogrammen gegen das humane Papillomavirus (HPV) bleibt Gebärmutterhalskrebs weltweit eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität bei Frauen [1,2]. Derzeit umfassen die herkömmlichen Protokolle zur Ausrottung dieser Krebsart eine Hysterektomie, eine Cisplatin-basierte Chemotherapie und eine Beckenbestrahlung. Allerdings besteht bei behandelten Frauen eine hohe Rezidivrate, die zwischen 17 Prozent (im Anfangsstadium der Erkrankung) und bis zu 74 Prozent (im fortgeschrittenen Stadium) schwankt [3]. Daher ist die Identifizierung neuer therapeutischer Ziele für die Entwicklung neuartiger wirksamer Therapiestrategien von entscheidender Bedeutung.

Es wird angenommen, dass die Immuntherapie gegen Krebs bereits im Jahr 1700 begann, als die positiven Auswirkungen einiger bakterieller Infektionen auf Krebs beobachtet wurden [4]. Allerdings begann der Chirurg William B. Coley erst 1891, Patienten mit inoperablem Krebs mit Streptokokken-Injektionen zu behandeln und erreichte in bis zu 10 Prozent der Fälle Heilung und anhaltende Remission [4,5].

Allerdings löste das Aufkommen der Chemo- und Strahlentherapie eine gewisse Skepsis gegenüber dieser Art der Behandlung aus und die Praxis wurde für lange Zeit aufgegeben. Erst in den 1990er Jahren griffen die Immunologen James Patrick Allison und Tasuku Honjo diese Idee wieder auf und erhielten 2018 den Nobelpreis für Medizin für die Identifizierung des zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Proteins (CTLA) 4 und des programmierten Zelltodproteins (PD) 1 sowie für ihre Rolle bei der negativen Regulierung der Immunantwort auf Krebs [6,7]. Seitdem haben verschiedene Forscher beschlossen, die Mechanismen zu untersuchen, die an der Antitumor-Immunantwort beteiligt sind.

Zytotoxische CD8-Plus-T-Zellen wurden als bevorzugtes Studienziel für die Krebsimmuntherapie identifiziert, da eine Abnahme ihrer Aktivität deutlich mit einem Versagen des Antitumor-Immunantwortsystems verbunden ist [8,9]. Allerdings sind auch andere T-Zell-Subtypen wichtig; Beispielsweise sind CD4-plus-T-Zellen von entscheidender Bedeutung, da sie dazu beitragen, die zytotoxische Aktivität von CD8-plus-T-Zellen zu verstärken [10].

Darüber hinaus ist die Zahl der regulatorischen T-Zellen (Tregs), die normalerweise nur einen kleinen Prozentsatz der T-Zellen ausmachen, bei Krebs erhöht, und ihre immuntolerogenen Funktionen stehen nachweislich in engem Zusammenhang mit Rezidiven, Tumorprogression und Behandlungsresistenz [11]. Darüber hinaus deuten die aktuellen Erkenntnisse darauf hin, dass für eine wirksame Immunantwort gegen Krebs sowohl eine angeborene Immunität als auch eine adaptive zelluläre und humorale Immunität erforderlich sind [12–16].

Obwohl weithin anerkannt ist, dass ein integriertes Immunantwortsystem für die Entwicklung von Therapien erforderlich ist, die zur Erkennung und Zerstörung von Tumorzellen führen, konzentrierten sich die meisten Forschungsarbeiten aufgrund ihrer Spezifität und der Induktion des immunologischen Gedächtnisses auf die Untersuchung der adaptiven zellulären Immunität (ACI). [17–21].

Studien zu ACI gegen Krebs haben zur Beschreibung des „Cancer-Immunity Cycle“ (CIC) geführt, der aus sieben Schlüsselstadien besteht, beginnend mit der Freisetzung von Antigenen durch Tumorzellen bis zu ihrer Zerstörung durch zytotoxische T-Zellen. Obwohl dieser Prozess in Phasen unterteilt werden kann, sollte beachtet werden, dass er zyklisch, hochgradig integriert und voneinander abhängig ist. Ebenso wurden, wie später noch erläutert wird, in jedem Schritt mehrere molekulare Mechanismen gefunden, die die wirksame Immunantwort gegen Gebärmutterhalskrebs beeinträchtigen. Aus diesem Grund wurden verschiedene Strategien für die Entwicklung von Impfstoffen oder den Einsatz gezielter Therapien übernommen [ 17–21].

2. Molekulare Ereignisse im Krebs-Immunitätszyklus und Entwicklung von Gebärmutterhalstumoren

Der CIC besteht aus sieben Hauptphasen oder Stadien: Im ersten Stadium kommt es zur Freisetzung von Antigenen, die durch den Tod von Tumorzellen verursacht wird; im zweiten erfolgt die Antigenerkennung und -verarbeitung; im dritten Schritt bereiten die Antigen-präsentierenden Zellen naive T-Zellen vor und aktivieren sie; im vierten Schritt wandern die vorbereiteten T-Zellen zum Tumor; im fünften Fall dringen die T-Zellen in das Tumorgewebe ein; im sechsten Fall werden T-Zellen rekrutiert und erkennen die Tumorzellen; und schließlich zerstören im siebten Schritt zytotoxische Zellen die Krebszellen (Abbildung 1) [17–21].

Es wurde festgestellt, dass einige durch HPV-Onkogene induzierte Ereignisse für die Entstehung von Gebärmutterhalskrebs erforderlich sind [22]. Ein solches Ereignis ist die Modulation der Immunantwort des Wirts, um Infektionen zu verhindern und zu kontrollieren. Da HPV es der Gruppe immunologischer Moleküle ermöglicht, im Epithel zu verbleiben, könnte das Virus gleichzeitig eine Tumormikroumgebung schaffen [23]. Die Tumormikroumgebung (TME) ist eine komplexe Mischung aus bösartigen und nicht-bösartigen Zellen und umgebenden Elementen, die miteinander interagieren, um das Fortschreiten des Krebses und die Entwicklung des bösartigen Phänotyps zu induzieren. Zu den wichtigsten nicht krebsartigen Merkmalen des TME gehören die extrazelluläre Matrix (ECM), Blutgefäße, Immunzellen, Stromazellen, das Vorhandensein von Sauerstoff und der Nährstoffgehalt. Alle diese Faktoren wirken sich günstig auf Tumore und ihr fortschreitendes Wachstum aus und beeinflussen insbesondere die folgenden Situationen: (a) wenn ein Tumor der Immunüberwachung entgeht, (b) die Aktivierung der Angiogenese und (c) Zellproliferation, Invasion und Metastasierung [ 24]. So liefert beispielsweise das Wachstum neuer Blutgefäße (Angiogenese), das als Kennzeichen von Krebs gilt, den Sauerstoff und die Nährstoffe, die für die Tumorentstehung erforderlich sind [25,26]. Darüber hinaus können Immunzellen wie B-Zellen, T-Zellen, Makrophagen und dendritische Zellen die Verhaltensmuster von Krebszellen verändern und das tumorale Immunmilieu beeinflussen [27]. Das Immunsystem spielt eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle einer persistierenden HPV-Infektion, und das TME kann Immunzellen enthalten, die das Immunantwortsystem aktiv unterdrücken, indem sie es dem Krebs ermöglichen, dem Immunsystem zu entgehen [28,29].

Das TME bei Gebärmutterhalskrebs kann als eine HPV-Infektion charakterisiert werden, die mit einer chronischen Entzündung einhergeht, die zur Ansammlung von Immunzellen wie T-Zellen und Makrophagen führt; Dies kann zu Entzündungen und oxidativem Stress im TME führen [30–34]. Darüber hinaus führt das Vorhandensein von regulatorischen T-Zellen (Tregs), tumorassoziierten Makrophagen (TAM) des M2-Phänotyps und krebsassoziierten Fibroblasten (CAFs) zu einer immunsuppressiven TME, die einer schlechten Prognose verschiedener Arten von TME zugeschrieben wird Krebs [35,36], wie zum Beispiel Gebärmutterhalskrebs [37,38].

Mehrere Studien haben jedoch gezeigt, dass von Gebärmutterhalskrebszellen sezernierte Faktoren einen stabilen M2-Phänotyp in Makrophagen induzierten. Makrophagen des M2-Phänotyps führen zur Th2-Immunantwort und zur Entwicklung von Tumoren durch die Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) (der proinflammatorische Th1- und zytotoxische Lymphozytenreaktionen unterdrückt) sowie des transformierenden Wachstumsfaktors ( TGF)-b, Indoleamin 2, 3-Dioxygenase und Expression des programmierten Todesliganden 1 [39,40].

In mehreren Berichten wurde die Sekretion verschiedener Faktoren beschrieben, darunter IL-6, IL-13, TGF-b, VEGF und Prostaglandin E2 durch CxCa-Zellen [11,17–19]. Es ist jedoch noch nicht geklärt, ob die von CxCa-Zellen sezernierten Faktoren eine Schlüsselrolle bei der Induktion oder Aufrechterhaltung des M2-Makrophagen-Phänotyps spielen. Darüber hinaus interagieren Fibroblasten und glatte Muskelzellen, die einen Teil der Stromazellstruktur bilden, mit den Krebszellen und helfen bei der Gestaltung der physikalischen und biologischen Mikroumgebung des Tumors [41].

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass mit Gebärmutterhalskrebs assoziierte Fibroblasten eine Rolle bei der Proliferation und dem Überleben von Tumorzellen [42,43] sowie bei der ECM-Remodellierung [44] spielen könnten.

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass es bei CC zu Veränderungen in der Bakterienvielfalt des weiblichen Genitaltrakts kommt. Zu diesen Veränderungen könnte eine Zunahme der Häufigkeit bestimmter Bakterien wie Gardnerella vaginalis und Lactobacillus acidophilus sowie eine Verringerung der Häufigkeit nützlicher Bakterien wie L. iners, L. Crispatus und L. taiwanensis gehören [45]. Die genauen Mechanismen, durch die diese Veränderungen in der Bakterienvielfalt zur Entstehung von Gebärmutterhalskrebs führen können, sind noch nicht vollständig geklärt, es wird jedoch angenommen, dass die Veränderungen im Mikrobiom das lokale Immunantwortsystem beeinflussen und zur Entstehung präkanzeröser Läsionen führen könnten. Weitere Forschung ist erforderlich, um die spezifischen Veränderungen der Bakterienvielfalt und ihre Rolle bei Gebärmutterhalskrebs vollständig zu verstehen. Die verschiedenen Merkmale der Mikroumgebung können interagieren und sich gegenseitig beeinflussen, wodurch ein unsicheres und sich entwickelndes Ökosystem entsteht, das zum Fortschreiten von HPV-bedingtem CC beiträgt. Daher ist das Verständnis des TME und seiner Wechselwirkungen von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung neuer Therapiestrategien und die Verbesserung der Krankheitsprognose. Infolgedessen stört HPV auch den CIC und führt zu einem komplexeren Prozess der Krebsprogression, der aus einer Interaktion zwischen dem Virus, dem Immunsystem und der Mikroumgebung des Tumors entsteht.

In den folgenden Abschnitten wird der CIC bei Gebärmutterhalskrebs aus ganzheitlicher Sicht beschrieben, indem die Veränderungen in jedem Stadium und ihre Beziehung zum histologischen Subtyp von Gebärmutterhalskrebs und HPV-Infektion untersucht werden. Darüber hinaus ist zu beachten, dass unser Hauptaugenmerk auf dem zervikalen Plattenepithelkarzinom (CSCC) und dem zervikalen Adenokarzinom (ADC) liegen wird, den beiden Hauptarten von Gebärmutterhalskrebs, die aus dem Plattenepithel bzw. dem Drüsenepithel des Gebärmutterhalses entstehen .

2.1. Zelltod und Antigenfreisetzung (Schritt 1)

Mehrere Studien haben wichtige Veränderungen in der Genexpression festgestellt, die an den Mechanismen des programmierten Zelltods oder der Apoptose bei Gebärmutterhalskrebs beteiligt sind [46]. Aus immunologischer Sicht hat dies in der Folge zu einer verminderten Freisetzung von Antigenen geführt, die später vom Immunsystem erkannt werden. Zu den wichtigsten Veränderungen gehören die Hochregulierung von Kollagen Typ Alpha 1 (COL1A1) und die Herunterregulierung der anorganischen Phosphotyrosin-Phospho-Histidin-Pyrophosphatphosphatase (LHPP). Diese Störung hängt mit der Verringerung der proapoptotischen Proteine ​​Caspase 3 und BCL.2-assoziierten 11}}].

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass das Apoptose-stimulierende Protein 2 (ASPP2) in CC-Zellen herunterreguliert ist, was die Apoptose durch die Regulierung von Autophagiemechanismen verringert [49,50]. Neben anderen Veränderungen, die die Apoptose hemmen, wurde beobachtet, dass Fibronektin 1 (FN1) die Apoptose von Krebszellen behindert und deren Migrationskapazität und Invasion über den Signalweg der fokalen Proteinadhäsionkinase (FAK) erhöht [51]. Ebenso unterdrückt die Hochregulierung der humanen Hydroxysteroid-Dehydrogenase-like2 (HSDL.2), die an der Regulierung des Fettsäurestoffwechsels beteiligt ist, die Apoptose durch einen bisher unbekannten Mechanismus in Hela-, C33A- und SiHa-Zellen (52,53).

In ähnlicher Weise gab es auch Hinweise auf Veränderungen in der Expression langer nichtkodierender RNAs (lncRNAs) und microRNAs (miRNAs), die mit der Stimulation des Tumorwachstums und der Hemmung der Apoptose verbunden sind. Beispielsweise erhöhen die Hochregulierung von lncRNA F-Box und Leucin-reichem Wiederholungsprotein 19 Antisense RNA 1 (FBXL19-AS1) die Erfassung von miR-193a-5p und stimulieren die COL1A1-Expression [48 ].

Dieses Gen ist mit einer Verringerung des proapoptotischen Bcl-2-Proteins verbunden. In ähnlicher Weise verringert die Induktion von zwei lncRNAs MEG3 (mütterlich exprimiertes Gen 3) und HAND2-AS1 (Herz- und Neuralleistenderivate exprimierte 2-Antisense-RNA 1), die beide in CC herunterreguliert sind, miR{{8} Die }p-Expression (in CC hochreguliert) verringert die Zellproliferation und erhöht die Apoptose von CC-Zellen [54–56]. Eine in CC herunterregulierte miRNA ist die miR-433, die mit dem Apoptose-Schlüsselregulator p53 assoziiert ist. Dann wurde beobachtet, dass die Hochregulierung von miR-433 unter Verwendung von In-vitro-Modellen die p53- und Bax-Gene hochreguliert und das murine Double Minute 2 (MDM2) herunterreguliert; es erhöhte auch die Aktivität der Caspasen 3 und 9 und damit die Apoptose von Tumorzellen [57].

Darüber hinaus interagiert miR-433 mit Messenger-RNA (mRNA), die das FAK-Protein kodiert, und zwar so, dass die Abnahme von miR-433 FAK, PI3K und p-Akt hochreguliert, indem der Zelltod gehemmt wird [57]. Andere nichtkodierende RNAs, wie das lncRNA CCAT-1(Kolonkrebs-assoziiertes Transkript-1-Gen), miR-182 und miR-26a-5 p wurden durch noch nicht aufgeklärte Mechanismen mit einer verstärkten Zellproliferation und einer verringerten Apoptose von CC-Zellen in Verbindung gebracht [52,53,58–60]. Es wurde bereits gezeigt, dass HPV-Onkoproteine ​​die Expression von Protein-kodierenden Genen und nicht-kodierenden RNA-Genen modulieren können, um die Entstehung von Gebärmutterhalskrebs zu fördern [22]. Derzeit ist jedoch nicht bekannt, ob eine HPV-Infektion eine Rolle bei den Veränderungen der oben genannten Moleküle spielt, beispielsweise der nichtkodierenden RNAs. Weitere Forschung ist erforderlich, um die beteiligten molekularen Mechanismen zu klären.

Andererseits ist bekannt, dass die HPV-Onkoproteine ​​E6 und E7 den Apoptoseprozess und damit die Freisetzung von Antigenen beeinträchtigen, indem sie auf zelluläre Faktoren und bestimmte Moleküle abzielen, die an der Aktivierung der Apoptose beteiligt sind, wie beispielsweise die folgenden: das p53-Tumorsuppressorprotein [ 61], der Tumornekrosefaktor (TNF) und der TNF-verwandte Apoptose-induzierende Ligand (TRAIL) [62]; das miR-21 und das miR-27b, die auf TNF-alpha bzw. Polo-like Kinase 2 (PLK2) abzielen, um die Apoptose zu unterdrücken [63,64]; und die lncRNA CRNDE, die über den p53-Weg am Zellüberleben beteiligt ist [65,66].

Obwohl eine fehlerhafte Apoptose mit einer Beeinträchtigung der Immunantwort einhergeht, da den Immunzellen weniger Antigenmengen zur Verfügung stehen, muss diese Aussage sorgfältig analysiert werden. Derzeit gibt es Hinweise darauf, dass Apoptose als immunsuppressives oder immunstimulierendes Signal wirken kann. Daher sollten Variablen wie Stadien und Mechanismen, die an der Apoptoseaktivierung und Mikroumgebungsreizen beteiligt sind, berücksichtigt werden [67].

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