ABSTRAKT

Chronische Nierenerkrankung (CKD) ist eine komplexe Erkrankung, von der etwa 13 Prozent der Weltbevölkerung betroffen sind. Im Laufe der Zeit kann eine chronische Nierenerkrankung zu einer Nierenfunktionsstörung und zum Fortschreiten einer Nierenerkrankung im Endstadium und einer Herz-Kreislauf-Erkrankung führen. Mit CNI verbundene Komplikationen können zur Beschleunigung des Krankheitsverlaufs und zum Risiko kardiovaskulärer Morbiditäten beitragen. Die frühe CKD ist asymptomatisch und die Symptome treten erst in späteren Stadien auf, wenn Komplikationen der Krankheit auftreten, wie z. B. eine Verschlechterung der Nierenfunktion und das Vorhandensein anderer mit der Krankheit verbundener Komorbiditäten. Im fortgeschrittenen Krankheitsstadium, wenn die Nierenfunktion deutlich eingeschränkt ist, können Patienten nur noch mit einer Dialyse oder einer Transplantation behandelt werden. Da nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen, die Prävalenz sowohl bei der älteren Bevölkerung zunimmt als auch die mit der Krankheit einhergehenden Komorbiditäten auftreten, ist mit einem Anstieg der Prävalenz von CKD zu rechnen. In diesem Review werden die aktuellen Herausforderungen und unerfüllten Patientenbedürfnisse bei CKD erörtert.

In den letzten Jahren wurde an der Verwendung von Stammzellen und einem chinesischen Kräuterheilmittel zur Behandlung geforschtNierenerkrankungenhat große Aufmerksamkeit erregt. Der Hauptmechanismus der beiden Therapien besteht darin, die Reparatur von verletztem Nierengewebe zu fördern und die verbleibenden Nierenfunktionen zu schützen. Das chinesische Kräuterheilmittel,Cistanche, wird in der traditionellen chinesischen Medizin zur Behandlung verschiedener verwendetchronische Nierenerkrankungenseit antiken Zeiten. Es wird berichtet, dass Cistanche das Potenzial dazu hatEntzündungen reduzieren,Nierenfibrose reduzierenund fördern die Synthese extrazellulärer Matrixkomponenten. Es hat sich herausgestellt, dass diese Effekte auf seine bioaktiven Bestandteile zurückzuführen sind, darunter viele phenolische Substanzen, Triterpenoide und Cumarine. Andererseits hat die Stammzelltechnologie eine Revolution in der medizinischen Praxis ausgelöst. Untersuchungen haben gezeigt, dass Stammzellen sich in verschiedene Arten von Nierenzellen differenzieren und therapeutische Aktivitäten durchführen können, darunter den Schutz des verbleibenden funktionsfähigen Nierengewebes, die Verlangsamung der Gewebefibrose uswReparatur beschädigten Nierengewebes.

Letztendlich könnte die Kombination traditioneller chinesischer Medizin mit moderner Wissenschaft der Schlüssel zur Behandlung verschiedener Krankheiten seinNierenerkrankungen. Diese Strategie wurde von der medizinischen Gemeinschaft nach und nach akzeptiert und Studien haben bereits gezeigt, dass die kombinierte Therapie von Cistanche- und Stammzellenbehandlung die Sterblichkeitsrate von Nierenerkrankungen erheblich senken kann.

Abschließend ist die Verwendung vonCistancheund Stammzellenbehandlung bei der Behandlung von Nierenerkrankungen weist großes Potenzial auf und bedarf weiterer Forschung. Die kombinierte Therapie beider Behandlungen könnte eine verbesserte Behandlungsoption für Menschen mit Nierenerkrankungen darstellen.

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Schlüsselwörter:Herzkreislauferkrankung; Chronisches Nierenleiden; Diabetische Nierenerkrankung; Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Inhibitoren

Wichtige Zusammenfassungspunkte

Chronische Nierenerkrankungen (CKD) betreffen einen erheblichen Teil der Bevölkerung und nehmen aufgrund einer zunehmenden Alterung der Bevölkerung und der Prävalenz von Typ-2-Diabetes mellitus, Fettleibigkeit, Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die zur CKD beitragen, rasch zu.

EINFÜHRUNG

Trotz der hohen Prävalenz und der klinischen und wirtschaftlichen Belastung durch die damit verbundenen Komplikationen ist das Krankheitsbewusstsein nach wie vor äußerst gering. Weltweit sind sich nur 6 Prozent der Allgemeinbevölkerung und 10 Prozent der Hochrisikobevölkerung ihres CNE-Status bewusst [1]. Darüber hinaus ist die CKD-Erkennung auch in der Primärversorgung möglichsuboptimal, im Bereich von 6 bis 50 Prozent, abhängigje nach Spezialgebiet der Grundversorgung, der Schweregrad derKrankheit und Erfahrung. Bewusstsein für CKDbleibt zum Teil deshalb niedrig, weil CKD normalerweise auftrittbis zum Spätstadium still. Allerdings ist die Diagnose vonCKD führt in späteren Stadien zu weniger ErkrankungenMöglichkeiten, negative Folgen zu verhindern.Das Bewusstsein der Ärzte für CNI ist von entscheidender Bedeutungfrühzeitige Umsetzung evidenzbasierter TherapienKuchen, die das Fortschreiten von Nierenerkrankungen verlangsamen könnenFunktion, verhindern Stoffwechselkomplikationen undkardiovaskuläre Folgen reduzieren.

CKD-PRÄVALENZ

CKD ist ein globales Gesundheitsproblem. Eine Metaanalyse von Beobachtungsstudien zur Schätzung der CKD-Prävalenz ergab, dass etwa 13,4 Prozent der Weltbevölkerung an CKD leiden [2]. Die Mehrheit, 79 Prozent, befand sich im Spätstadium der Erkrankung (Stadium 3–5); Allerdings dürfte der tatsächliche Anteil der Menschen mit früher CKD (Stadium 1 oder 2) viel höher sein, da eine frühe Nierenerkrankung klinisch stumm verläuft [3].

Die Prävalenz von CKD scheint sowohl im Vereinigten Königreich als auch in der westlichen Welt rasch zuzunehmen. Basierend auf den subnationalen Bevölkerungsprognosen für England aus dem Jahr 2012 [4] wird die Zahl der Menschen mit CKD-Stadium 3–5 bis 2036 voraussichtlich 4 Millionen überschreiten [5]. Dieser Anstieg der CKD-Prävalenz ist auf eine zunehmend alternde Bevölkerung und die Prävalenz von Typ-2-Diabetes (T2DM), Fettleibigkeit, Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen zurückzuführen, die zu CKD beitragen [6–8].

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) schätzt, dass die jährliche weltweite Zahl der direkt durch CNI verursachten Todesfälle 5–10 Millionen beträgt [9]. Das Vorhandensein von CKD erhöht die Mortalität von Komorbiditäten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, T2DM, Bluthochdruck und Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Malaria und Covid-19 und trägt so indirekt zur CKD-Mortalität bei [9, 10]. Eine der Ursachen für die hohe Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit CKD ist mangelndes Bewusstsein für die Krankheit sowohl bei Patienten als auch bei Anbietern [11, 12]. Die frühen Stadien der CKD verlaufen klinisch stumm und die Patienten haben keine Symptome. Wenn in diesem Stadium keine Behandlung erfolgt, kann die chronische Nierenerkrankung in fortgeschrittene Krankheitsstadien übergehen, in denen bei den Patienten Komplikationen und/oder kardiovaskuläre Komorbiditäten (ESKD) auftreten können. Daher ist die Sensibilisierung für CKD von größter Bedeutung, um eine frühzeitige Intervention zu ermöglichen und das Risiko von Komorbiditäten und Mortalität zu verringern.

KLASSIFIZIERUNG VON CKD

Um CKD besser behandeln und Patienten besser versorgen zu können, wurde die Klassifikation von CKD von der National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative [13] und der internationalen Leitliniengruppe Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) [14] entwickelt. Die CKD-Stratifizierung basiert auf der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) und der Albuminurie.

Die Schichtung umfasst auch drei Kategorien von Albuminurie. Patienten mit einem Albumin-Kreatinin-Verhältnis (ACR) von 3 bis höchstens 30 mg/mmol gelten als Patienten mit Mikroalbuminurie und einem mäßigen Risiko für unerwünschte Folgen. Personen mit einem ACR von mehr als 30 mg/mmol gelten als Patienten mit Makroalbuminurie und einem hohen Risiko für die Entwicklung unerwünschter Ereignisse [15]. Die Kategorien eGFR und Albuminurie sagen unabhängig voneinander unerwünschte Ergebnisse für Patienten mit CKD voraus, und die Kombination beider erhöht dieses Risiko weiter [16]. Das CKD-Klassifizierungssystem hilft Ärzten bei der Durchführung genauer Beurteilungen des CKD-Schweregrads und anderer Komplikationen und hilft so, fundierte Entscheidungen im Zusammenhang mit der Behandlung und Überwachung von Patienten zu treffen [3, 17, 18].

KLINISCHE BELASTUNG VON CKD

Mit fortschreitender Krankheit nimmt die klinische und wirtschaftliche Belastung durch CNI zu (Abb. 1), da Komplikationen wie CKD-Mineralknochenstörung, Anämie, Bluthochdruck und Hyperkaliämie auftreten können und fortgeschrittene Stadien der CNI, Stadium 4–5, auftreten. Klinische Symptome wie Müdigkeit, Juckreiz der Haut, Knochen- oder Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe und geschwollene Knöchel, Füße oder Hände liegen in diesem Stadium häufig vor [19]. Eine weitere Verschlechterung der Nierenfunktion führt zu tubulärer und glomerulärer Hypertrophie und Skleroseund Fibrose, was zu einer signifikanten Verringerung der eGFR, extremer Albuminurie und Nierenversagen führt.

Auch wenn das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung zu Nierenversagen und Nierentod führen kann, ist die Wahrscheinlichkeit höher, dass Patienten mit chronischer Nierenerkrankung an kardiovaskulären Komplikationen sterben, bevor sie die ESKD erreichen [20]. Eine Studie, die Daten aus einer Metaanalyse mit 1,4 Millionen Personen nutzte, ergab ein signifikant erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Mortalität, selbst im Stadium 2 der CKD (eGFR-Werte > 90 ml/min pro 1,73 m2) [16, 21, 22].

Mit fortschreitender Erkrankung steigt das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen deutlich an, so dass 50 Prozent der Patienten mit CKD im Spätstadium, Stadium 4–5, an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung leiden. Das Risiko für Vorhofflimmern (AF) und akutes Koronarsyndrom (ACS) ist bei Patienten mit einer eGFR von 60 ml/min pro 1,73 m2 verdoppelt. Vorhofflimmern ist mit einem dreifach höheren Risiko einer Progression zu ESKD verbunden. Die Inzidenz von Herzinsuffizienz (HF) ist bei Patienten mit einer eGFR von 60 ml/min pro 1,73 m2 ebenfalls dreifach höher als bei 90 ml/min pro 1,73 m2, und Herzinsuffizienz ist mit Fortschreiten der CKD, Krankenhausaufenthalt und Tod verbunden [23].

Das erhöhte Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Patienten mit CKD ist zum Teil auf die traditionellen Risikofaktoren zurückzuführen, die mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Bluthochdruck, T2DM und Dyslipidämie einhergehen. Beispielsweise wurde in einer großen datenbankbasierten Beobachtungsstudie (Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III) ein starker Zusammenhang zwischen CKD und T2DM in Kombination sowie ein erhöhtes Mortalitätsrisiko festgestellt [24]. In dieser Studie beobachteten die Autoren eine Sterblichkeitsrate von 31,1 Prozent bei Patienten mit CKD und Diabetes, verglichen mit 11,5 Prozent bei Menschen nur mit Diabetes. Eine Beobachtungsstudie, die sowohl mit den USA als auch dem Vereinigten Königreich verknüpfte Datenbanken nutzte, zeigte, dass das Vorliegen von CKD und T2DM mit einem erhöhten Risiko für schwere unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE), Herzinsuffizienz und arrhythmogene Kardiomyopathie (ACM) verbunden war [25]. Dieses Risiko war bei älteren Patienten mit atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen noch erhöht [25]. Ebenso führt das Vorliegen sowohl einer chronischen Nierenerkrankung als auch eines Typ-2-Diabetes zu einem signifikant erhöhten Risiko für Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Mortalität im Vergleich zu einem alleinigen Typ-2-Diabetes [24].

Die direkte renale Wirkung auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist auf generalisierte entzündliche Veränderungen, Herzumgestaltung, Arterienverengung und Gefäßverkalkung zurückzuführen, die beide zur Beschleunigung der Gefäßalterung und atherosklerotischen Prozessen beitragen und zu Myokardinfarkt, Schlaganfall und Herzinsuffizienz führen [26].

Zusammengenommen unterstreichen diese Studien den starken Zusammenhang, der zwischen dem Fortschreiten der CKD, der Anzahl der Komorbiditäten und dem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und kardiovaskulärer Mortalität besteht.

WIRTSCHAFTLICHE BELASTUNG VON CKD

Zusätzlich zur klinischen Belastung erfordert die Behandlung von CKD auch erhebliche Ressourcen und Einsatzmöglichkeiten im Gesundheitswesen. Im Zeitraum 2009–2010 beliefen sich die geschätzten Kosten für CKD für den National Health Service (NHS) in England auf 1,45 Milliarden Pfund [27]. Darüber hinaus beliefen sich die Gesamtausgaben von US Medicare für CKD und ESKD im Jahr 2016 auf über 114 Milliarden US-Dollar (86 Milliarden Pfund) [28].

Obwohl es schwierig ist, die tatsächlichen Kosten einer frühen CKD abzuschätzen, da für nicht gemeldete Fälle keine Daten verfügbar sind, ist das Fortschreiten der CKD mit erhöhten Gesundheitskosten verbunden [29, 30]. Eine Studie von Honeycutt et al. kombinierten Labordaten von NHANES mit Ausgabendaten von Medicare und stellten fest, dass die Kosten für die CNI-Behandlung mit dem Fortschreiten der Krankheit anstiegen [29]. Die geschätzten jährlichen medizinischen Kosten für CKD pro Person waren im Stadium 1 nicht signifikant, 1700 $ im Stadium 2, 3500 $ im Stadium 3 und 12.700 $ im Stadium 4.

Die mit einer frühen CNE verbundenen Gesundheitskosten sind eher auf die Folgen einer komorbiden Erkrankung als auf eine Nierenerkrankung zurückzuführen. Daher besteht für Patienten mit CKD-Stadium 1 oder 2 ein erhöhtes Risiko einer Krankenhauseinweisung, wenn sie außerdem an T2DM (9 Prozent), einer Herz-Kreislauf-Erkrankung (mehr als das Doppelte) und sowohl einer Herz-Kreislauf-Erkrankung als auch einem T2DM (ungefähr das Vierfache) leiden [31].

ESKD macht den größten Anteil der CKD-Verwaltungskosten aus. Im Zeitraum 2009–2010 waren 50 Prozent der gesamten CNI-Kosten des NHS (England) auf die Nierenersatztherapie (RRT) zurückzuführen, die 2 Prozent der CNI-Population ausmachte [27]. Die anderen 50 Prozent umfassten die Kosten für die primäre Nierenversorgung, wie z. B. Behandlungskosten für Bluthochdruck und Tests, Beratungskosten, nicht-renale Versorgung aufgrund von chronischer Nierenerkrankung und Kosten für die sekundäre Nierenversorgung. Die jährlichen Kosten für Myokardinfarkte und Schlaganfälle im Zusammenhang mit CKD wurden auf etwa 174 Millionen Pfund geschätzt [27].

Kürzlich wurde in einer Wirtschaftsanalyse die Belastung untersucht, die mit der Behandlung kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität bei chronischer Nierenerkrankung gemäß der KDIGO-Kategorisierung von eGFR und Albuminurie verbunden ist [15]. Verringerte eGFR-Werte erhöhten sowohl das Risiko negativer klinischer Ergebnisse als auch die wirtschaftlichen Kosten, und Albuminurie erhöhte dieses Risiko erheblich. Darüber hinaus korrelierte das Fortschreiten der CKD mit erhöhten CKD-Managementkosten und Betttagen. CKD im Stadium 5 (im Vergleich zu CKD im Stadium 1 (oder ohne)) pro 1000 Patientenjahre war mit zusätzlichen Kosten in Höhe von 435.000 £ und 1017 Betttagen verbunden.

AKTUELLE CKD-MANAGEMENTSTRATEGIEN

KDIGO und das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) haben detaillierte Leitlinien für die Bewertung und Behandlung von CKD erstellt [3, 32, 33]. Beide empfehlen die Umsetzung von Strategien zur Früherkennung der Krankheit, um das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu verringern, das Fortschreiten der CKD abzuschwächen und die Inzidenz von ESKD in dieser Patientengruppe zu verringern. CKD ist eine komplexe Krankheit und daher erfordert die Behandlung einen vielschichtigen Ansatz, der sowohl nicht-pharmakologische Maßnahmen, z. B. Diät- und Bewegungsprogramme, als auch pharmakologische Interventionen wie blutdrucksenkende und antihyperglykämische Medikamente umfasst [34]. Allerdings gab es in diesem Bereich seit über zwei Jahrzehnten keinen nennenswerten Durchbruch.

Die Wirkung von Lebensstilinterventionen auf die Verringerung des Krankheitsfortschritts ist noch unklar, obwohl gezeigt wurde, dass erhöhte körperliche Aktivität den Rückgang der eGFR [35] und des Fortschreitens der ESKD [36] verlangsamt, die eGFR-Werte [35] und die Albuminurie [37] verbessert und verringert Mortalität bei Patienten mit CKD [35, 38–40]. In ähnlicher Weise reduzieren Diätpläne wie eine proteinarme Diät oder eine Mittelmeerdiät den Rückgang der Nierenfunktion und die Sterblichkeitsrate bei CKD [41, 42]. Daher wird je nach CKD-Schweregrad eine Ernährungsberatung empfohlen, um die tägliche Kalorien-, Salz-, Kalium-, Phosphat- und Proteinaufnahme zu kontrollieren [3, 33]. Allerdings können Patienten mit dauerhaft erhöhten Serumphosphatspiegeln oder metabolischer Azidose [niedrige Serumbikarbonatspiegel (\22 mmol/l)], die mit einem erhöhten Risiko für das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung und den Tod einhergehen, mit phosphatbindenden Mitteln (z. B. Aluminiumhydroxid und Kalziumkarbonat) behandelt werden ) bzw. Natriumbicarbonat [3].

Um das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu reduzieren, empfehlen KDIGO und NICE ein aktives Lipidmanagement und eine Blutdruckkontrolle [33, 43, 44]. In den frühen CKD-Stadien 1 und 2 werden Statine für alle Patienten über 50 Jahre empfohlen, während in Stadium 3 und fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung, Stadium 4–5 (eGFR \60 ml/min pro 1,73 m2), eine Kombination aus Statine und Ezetimib werden empfohlen [43].

Die Behandlung von Bluthochdruck umfasst neben dem Blutdruck auch einen Zielblutdruck von weniger als 140/90 mmHg bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Bluthochdruck und von weniger als 130/80 mmHg bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und T2DM sowie bei Patienten mit Albuminurie [3, 32]. Senkungstherapien und Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)-Blocker, wie Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) oder Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACEi). Daher werden RAAS-Inhibitoren (RAASi) derzeit zur Behandlung von Patienten mit Diabetes, Bluthochdruck und Albuminurie bei chronischer Nierenerkrankung empfohlen [45]. Diese RAAS-Blocker bieten sowohl Nieren- als auch Herz-Kreislauf-Schutz und werden als Erstbehandlung zur Behandlung von Bluthochdruck bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung empfohlen [34, 46].

Der klinische Nutzen von RAASi wurde bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit und ohne Diabetes nachgewiesen [47–49]. Diese klinischen Vorteile kommen zu ihren Auswirkungen auf die Senkung des Blutdrucks und der Albuminurie hinzu, einschließlich einer Verringerung des eGFR-Rückgangs und eines verringerten Risikos für kardiale Morbidität und Gesamtmortalität durch ESKD [47–49]. Dennoch kann die RAASi-Behandlung trotz ihrer Vorteile eine Hyperkaliämie hervorrufen, und Patienten wird häufig empfohlen, die RAASi-Dosis zu reduzieren oder sogar die Behandlung abzubrechen, was verhindert, dass der optimale klinische Nutzen der RAASi-Therapie erreicht wird. In diesem Fall kann neben der RAASi-Therapie eine Kombinationstherapie mit kaliumbindenden Wirkstoffen wie Patiromer und Natriumzirkoniumcyclosilikat eingesetzt werden, um die RAASi-assoziierte Hyperkaliämie zu reduzieren.

Es werden jedoch Langzeitstudien erforderlich sein, um ihre Wirkung auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei CKD zu bestimmen [50–52]. Obwohl diese Therapien die Hauptstütze der CNI-Behandlung darstellen, besteht immer noch ein Restrisiko für das Fortschreiten der CNI und ein ungedeckter Bedarf an neuen Behandlungen.

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