Eine mögliche Behandlung für nichtalkoholische Steatohepatitis

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Nichtalkoholische Steatohepatitis(NASH) ist mit hohen Cholesterin- und Triglyceridenspiegeln in der Leber verbunden, es gibt jedoch noch keine zugelassene medizinische Behandlung. Die Cholesterin- und Triglyceridsynthese wird durch das Sterol-regulatorische Elementbindungsprotein (SREBP) gesteuert, das in NASH abnormal aktiviert wird(Nichtalkoholische Steatohepatitis) Patienten.

Am 31. Januar 2022 veröffentlichten Baoliang Song von der Wuhan University, Wei Qi von der Shanghai University of Science and Technology und Rao Yu von der Tsinghua University eine gemeinsame Mitteilung mit dem Titel "Discovery of an INSIG binding compound that ameliorates nonalcoholic steatohepatitis by inhibiting SREBP-mediated SREBP-mediated" in Hepatology (IF=17). Lipogenese", die einen potenten SREBP-Inhibitor, 25-Hydroxy-Lanosterol (25-HL), identifizierte. 25-HL bindet an das INSIG-Protein (Insulin-inducible Gen), stimuliert die Interaktion zwischen INSIG und SCAP und hält sie im endoplasmatischen Retikulum fest, wodurch die SREBP-Aktivierung und die Adipogenese gehemmt werden. In einem Mausmodell von NASH(Nichtalkoholische Steatohepatitis), 25-HL senkte den Cholesterin- und Triglyceridspiegel in Serum und Leber, erhöhte den Energieverbrauch zur Vorbeugung von Fettleibigkeit und verbesserte die Insulinsensitivität. 25-HL verbessert signifikant Lebersteatose, Entzündungen, Ballonbildung und Fibrose, indem es die Expression lipogener Gene herunterreguliert. Darüber hinaus zeigte 25-HL eine prophylaktische und therapeutische Wirksamkeit bei der Linderung von NASH(Nichtalkoholische Steatohepatitis)und Atherosklerose bei ALMN-diätetisch behandelten Ldlr-/-Mäusen und reduzierte die Bildung von Cholesterinkristallen und die damit verbundenen koronaren Strukturen von Kupffer-Zellen. Insbesondere reduzierte 25-HL den Serum- und Leberlipidspiegel stärker als Lovastatin oder Roboterfolsäure. 25-HL zeigte ein günstiges Sicherheits- und pharmakokinetisches Profil.

Zusammenfassend liefert diese Studie den Nachweis des Konzepts, dass die Hemmung der SREBP-Aktivierung durch gezieltes INSIG zur Lipidsenkung eine vielversprechende Strategie für die Behandlung von NASH sein kann.(Nichtalkoholische Steatohepatitis). Diese Studie zeigt das translationale Potenzial von 25-HL bei menschlichem NASH(Nichtalkoholische Steatohepatitis)und demonstriert die entscheidende Rolle der SREBP-kontrollierten Adipogenese bei NASH(Nichtalkoholische Steatohepatitis)Progression durch pharmakologische Hemmung.

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Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist ein Spektrum von Lebererkrankungen, das von der gutartigen Lebersteatose bis zur malignennichtalkoholische Steatohepatitis(NASH), gekennzeichnet durch Leberschäden, Entzündungen und Fibrose zusätzlich zur Steatose. NASH(Nichtalkoholische Steatohepatitis)kann sich zu Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom (HCC) weiterentwickeln. Die Pathogenese von NASH(Nichtalkoholische Steatohepatitis)ist nicht gut verstanden, und es gibt keine zugelassenen Medikamente, um es zu behandeln.

Eine abnormale Ansammlung von Triglyceriden in der Leber spielt eine wichtige Rolle sowohl bei der Initiierung als auch beim Fortschreiten von NAFLD. Darüber hinaus haben neuere Studien gezeigt, dass abgelagertes Cholesterin, insbesondere nicht verestertes Cholesterin, bei der Förderung des Übergangs von einfacher Steatose zu NASH noch schädlicher ist als Triglyceride und Fettsäuren.(Nichtalkoholische Steatohepatitis). Überschüssiges Cholesterin und Fettsäuren in Hepatozyten lösen endoplasmatischen Retikulumstress (ER) aus, was zu mitochondrialer Dysfunktion führt, was zu Zelltod, Entzündungen und Fibrose führt. Die Synthese von Cholesterin, Triglyceriden und Fettsäuren wird streng durch die Transkriptionsfaktoren Sterol-regulatorische Elementbindungsproteine (SREBPs, einschließlich SREBP-1a, SREBP-1c und SREBP-2) reguliert.

Precursor SREBP (pSREBP) ist ein ER-Membranprotein, das konstitutiv an das ER-lokalisierte SREBP-Spaltungsaktivatorprotein (SCAP) bindet. Wenn den Zellen Cholesterin entzogen wird, wird SCAP vom COPII-Komplex erkannt und eskortiert SREBP zum Golgi, wo es anschließend durch Protease (S1P) und Proteasen an Ort 2 (S2P) gespalten wird, und schließlich wird die N-terminale Transkriptionsfaktordomäne für die Kerntranslokation freigegeben. Dieser Karyotyp SREBP (nSREBP) bindet an die SRE und aktiviert die Expression des Zielgens. Auf der anderen Seite, wenn sich Cholesterin in der Notaufnahme ansammelt, wird der SCAP-SREBP-Komplex in der Notaufnahme durch Bindung an INSIG zurückgehalten, so dass die Aktivierung von SREBP blockiert wird.

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INSIG ist ein ER-verankertes Protein, das eine zentrale Rolle bei der Rückkopplungsregulation der SREBP-Verarbeitung spielt, indem es den SCAP-SREBP-Komplex im ER zurückhält. Es gibt zwei INSIG-Proteine in Säugetieren: INSIG-1 und INSIG-2. Beide INSIGs bestehen aus sechs Transmembranhelices, von denen die meisten in die ER-Membran eingebettet sind, die ebenfalls die SREBP-Verarbeitung regulieren. Neben Cholesterin ist 25-Hydroxycholesterin (25-HC) ein stärkerer Inhibitor des SREBP-Signalwegs. Im Gegensatz zur Bindung von Cholesterin an SCAP haben neuere Strukturstudien gezeigt, dass 25-HC direkt an die INSIG- oder INSIG-SCAP-Grenzfläche bindet und die SCAP-INSIG-Interaktion induziert.

Frühere Studien haben gezeigt, dass die Lipogeneserate, die Expressionsniveaus lipogener Gene und sein Hauptregulator SREBP-2 sowohl bei der Lebersteatose als auch bei NASH signifikant erhöht sind.(Nichtalkoholische Steatohepatitis)Patienten. In der Zwischenzeit hat NASH(Nichtalkoholische Steatohepatitis)Die Patienten hatten höhere SREBP-2- und Cholesterinsynthesespiegel als Patienten mit einfacher Steatose. Ein ähnliches Phänomen der erhöhten Adipogenese und aktivierten SREBP-1c wurde in einem Mausmodell von NAFLD beobachtet. Es hat sich gezeigt, dass eine abweichende Aktivierung von SREBP, die durch ER-Stress induziert wird, die Adipogenese und NASH antreibt(Nichtalkoholische Steatohepatitis). Umgekehrt reduzierte der Knockout von hepatischem Scap die Lipidspiegel in Leber und Blut. Daher kann die Hemmung der Lipogenese durch Hemmung des SREBP-Signalwegs eine wirksame Strategie zur Behandlung von Lebersteatose und NASH sein.(Nichtalkoholische Steatohepatitis).

In dieser Studie wurde ein potenter und spezifischer Inhibitor des SREBP-Signalwegs, 25-Hydroxyl-Lanosterol (25-HL), identifiziert, der jedoch den Leber-X-Rezeptor (LXR) nicht aktivierte. Darüber hinaus klärt diese Studie den Mechanismus der direkten Ausrichtung auf INSIGs auf, um SREBP-verarbeitete 25-HL zu blockieren, und bewertet seine präventive und therapeutische Wirkung bei der Behandlung von NASH.(Nichtalkoholische Steatohepatitis)in einem Mausmodell.

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Diese Studie identifizierte einen starken SREBP-Inhibitor, 25-Hydroxyl-Anosterol (25-HL). 25-HL bindet an das INSIG-Protein (Insulin-inducible Gen), stimuliert die Interaktion zwischen INSIG und SCAP und hält sie im endoplasmatischen Retikulum fest, wodurch die SREBP-Aktivierung und die Adipogenese gehemmt werden. In einem Mausmodell von NASH(Nichtalkoholische Steatohepatitis), 25-HL senkte den Cholesterin- und Triglyceridspiegel in Serum und Leber, erhöhte den Energieverbrauch zur Vorbeugung von Fettleibigkeit und verbesserte die Insulinsensitivität. 25-HL verbessert signifikant Lebersteatose, Entzündungen, Ballonbildung und Fibrose, indem es die Expression lipogener Gene herunterreguliert. Darüber hinaus zeigte 25-HL eine prophylaktische und therapeutische Wirksamkeit bei der Linderung von NASH(Nichtalkoholische Steatohepatitis)und Atherosklerose bei ALMN-diätetisch behandelten Ldlr-/-Mäusen und reduzierte die Bildung von Cholesterinkristallen und die damit verbundenen koronaren Strukturen von Kupffer-Zellen. Insbesondere reduzierte 25-HL den Serum- und Leberlipidspiegel stärker als Lovastatin oder Roboterfolsäure. 25-HL zeigte ein günstiges Sicherheits- und pharmakokinetisches Profil.

Zusammenfassend liefert diese Studie den Nachweis des Konzepts, dass die Hemmung der SREBP-Aktivierung durch gezieltes INSIG zur Lipidsenkung eine vielversprechende Strategie für die Behandlung von NASH sein kann.(Nichtalkoholische Steatohepatitis). Diese Studie zeigt das translationale Potenzial von 25-HL bei menschlichem NASH(Nichtalkoholische Steatohepatitis)und demonstriert die entscheidende Rolle der SREBP-kontrollierten Adipogenese bei NASH(Nichtalkoholische Steatohepatitis)Progression durch pharmakologische Hemmung.

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