Ein umfassender Überblick über Neuromodulationstechniken bei neurodegenerativen Erkrankungen: Ein nützliches Werkzeug für die klinische Praxis? Teil 1

Abstrakt:

Hintergrund und Ziele: Neurodegenerative Erkrankungen, die typischerweise ältere Menschen betreffen, wie die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit und die frontotemporale Demenz, sind in der Regel durch erhebliche kognitive Beeinträchtigungen gekennzeichnet, die sich mit der Zeit deutlich verschlimmern.

Neurodegenerative Erkrankungen sind häufige Erkrankungen, die die körperliche Gesundheit älterer Menschen beeinträchtigen. Die häufigste dieser Erkrankungen ist die Alzheimer-Krankheit. Diese Krankheit beeinträchtigt die kognitiven Fähigkeiten und das Gedächtnis älterer Menschen, sodass sie ihre täglichen Aufgaben und ihr Leben nur schwer bewältigen können und sogar Pflege benötigen. Obwohl dieses Phänomen in unserer Gesellschaft weit verbreitet ist, müssen wir dieses Thema positiv betrachten.

Erstens: Obwohl die Alzheimer-Krankheit das Gedächtnis älterer Menschen beeinträchtigt, bedeutet dies nicht zwangsläufig, dass ihre Lebensqualität beeinträchtigt wird. Menschen mit Demenz sind in der Regel noch in der Lage, aktiv an ihrem Alltag teilzunehmen. Es mag einige Aktivitäten geben, die besondere Pflege oder Hilfe erfordern, aber diese Herausforderungen können gemeistert werden. Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass Menschen mit Alzheimer-Krankheit großen Trost und Glück finden können, wenn sie ihre Erinnerungen wiederherstellen und zu früheren Erfahrungen zurückkehren.

Zweitens ist die Alzheimer-Krankheit nicht immer irreversibel. Wir wissen heute, dass bestimmte Faktoren die Entwicklung verlangsamen oder verhindern können. Wenn Sie beispielsweise körperlich fit bleiben, regelmäßig Sport treiben, sich gesund ernähren und an sozialen Aktivitäten teilnehmen, kann das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, deutlich gesenkt werden. Diese einfachen Gewohnheiten können auch das Gedächtnis verbessern, die psychische Gesundheit stärken und die Lebensqualität verbessern.

Schließlich müssen wir uns darüber im Klaren sein, dass Demenz nicht die Schuld von Angehörigen oder Patienten ist. Obwohl diese Krankheit für einige Familien eine Herausforderung darstellen kann, kann sie auch als Gelegenheit für Familienmitglieder gesehen werden, miteinander in Kontakt zu treten und sich gegenseitig zu helfen. Durch externe Unterstützung und Betreuung können wir Patienten dabei helfen, sich besser an die Krankheit anzupassen und ein sinnvolles Leben zu führen.

Kurz gesagt: Obwohl ältere neurodegenerative Erkrankungen das Gedächtnis beeinträchtigen können, können Patienten durch eine positive Einstellung, vorbeugende Maßnahmen und die Unterstützung von Familienmitgliedern ein sinnvolles Leben in ihrem Leben führen und die richtige Pflege und spirituelle Aufmerksamkeit erhalten. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche ein traditionelles chinesisches Arzneimittel mit vielen einzigartigen Wirkungen ist, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche beruht auf den verschiedenen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf vielfältige Weise fördern.

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Bisher fehlen praktikable pharmakologische Optionen für die kognitiven Symptome bei diesen klinischen Zuständen. In verschiedenen neueren Studien wurden Neuromodulationstechniken eingesetzt, um dem Verfall von Patienten entgegenzuwirken.

Materialien und Methoden: Wir führten eine eingehende Literaturrecherche zum Stand der Technik zum Beitrag dieser Techniken bei neurodegenerativen Erkrankungen durch.

Ergebnisse: Die vorliegende Übersicht berichtet, dass Neuromodulationstechniken, die auf kognitive Beeinträchtigungen abzielen, noch keine endgültigen Schlussfolgerungen über ihre klinische Wirksamkeit zulassen, obwohl die vorläufigen Beweise sehr ermutigend sind.

Schlussfolgerungen: Weitere und fundiertere Studien sollten die Möglichkeiten und Grenzen der Anwendung dieser vielversprechenden therapeutischen Instrumente bei neurodegenerativen Erkrankungen bewerten.

Schlüsselwörter: Alzheimer-Krankheit; kognitive Beeinträchtigung; frontotemporale Demenz; Neuropsychologie; Parkinson-Krankheit; Rehabilitation; Stimulation.

1. Einführung

Neurodegenerative Erkrankungen bei älteren Menschen stellen weltweit eine Priorität für die öffentliche Gesundheit dar und haben erhebliche medizinische, psychologische und wirtschaftliche Auswirkungen.

Die häufigsten Erkrankungen sind die Alzheimer-Krankheit (AD), die frontotemporale Demenz (FTD) und die Parkinson-Krankheit (PD). Ihre Prävalenz und Inzidenz haben im Laufe der letzten Jahrzehnte dramatisch zugenommen, und es wird erwartet, dass sie aufgrund der kontinuierlichen Zunahme der durchschnittlichen Lebenslänge in den meisten Ländern weiter zunehmen.

Neurodegenerative Erkrankungen sind hinsichtlich ihres klinischen Profils und ihrer zugrunde liegenden Pathophysiologie nicht homogen, obwohl sie typischerweise durch eine erhebliche kognitive Beeinträchtigung gekennzeichnet sind.

Zeit und Genauigkeit der Diagnose sind entscheidende Faktoren, da sie die Planung einer rechtzeitigen und angemessenen klinischen Behandlung ermöglichen würden.

Da derzeit keine wirksamen pharmakologischen Behandlungen für kognitive und motorische Symptome verfügbar sind, wurde in den letzten Jahren in verschiedenen Studien begonnen, den möglichen Beitrag von Neuromodulationstechniken (wie nicht-invasive Hirnstimulationstechniken, NIBS) bei der Behandlung kontrastierender Karies bei Patienten zu untersuchen.

Nach einer Darstellung der wichtigsten epidemiologischen und klinischen Merkmale jeder Erkrankung berichtet der vorliegende ausführliche Überblick über die neuesten Studien zu Neuromodulationstechniken, die auf kognitive Beeinträchtigungen bei neurodegenerativen Erkrankungen abzielen.

Unser zweifaches Ziel besteht darin, die derzeit auf diesem Gebiet verfügbaren vorläufigen Beweise aufzuzeigen und anzuregen, dass weitere Forschung die Möglichkeiten und Grenzen dieser vielversprechenden Therapieoptionen bewerten sollte.

1.1. Klinische Profile neurodegenerativer Erkrankungen

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine weit verbreitete neurodegenerative Erkrankung, die mehr als 60 % der Demenzdiagnosen bei älteren Menschen ausmacht [1]. Die Neurophysiologie von AD ist hauptsächlich durch die extrazelluläre Ansammlung von Amyloid-Peptid (A)-Plaques und intrazellulären neurofibrillären Knäueln, die phosphoryliertes Tau-Protein enthalten, in kortikalen und subkortikalen Regionen gekennzeichnet [2,3].

Diese lokalen Anomalien stellen eine große Herausforderung für die Integrität des Gehirns dar und verursachen eine globale Atrophie der weißen und grauen Substanz, die die Frontalregionen, den cingulären und temporalen Kortex und den Precuneus betrifft, eine selektive Atrophie des Hippocampus und ein erhöhtes Ventrikelvolumen [4–6].

Den klinischen Symptomen bei AD liegen wahrscheinlich großflächige Schäden an neuronalen Schaltkreisen zugrunde, da sich herausstellt, dass Behandlungen zur Reduzierung der Amyloidansammlung bei der Reduzierung des kognitiven und Gedächtnisverlusts unwirksam sind [7].

Diese neurophysiologischen Manifestationen gehen dem Auftreten verhaltensbedingter und psychiatrischer klinischer Symptome voraus, sodass ihre Früherkennung ein entscheidender diagnostischer Faktor ist [8]. Zu den ersten wahrnehmbaren kognitiven Veränderungen gehören ein fortschreitender Gedächtnisverlust, ein beeinträchtigter Abruf von semantischem Wissen, eine verminderte visuell-räumliche Aufmerksamkeit und topografische Desorientierung [9–11], insbesondere bei früh einsetzender AD [12].

Anschließend breiten sich die Anomalien durch das Fortschreiten der Krankheit großräumig aus und umfassen Netzwerke mit großer Reichweite [3], was zu einer schweren Beeinträchtigung der Exekutivfunktionen [13] und einer anterograden Amnesie [14] führt.

Eine endgültige Heilung für AD wurde noch nicht gefunden, da die Ätiologie noch unbekannt und die Pathogenese unklar ist (für eine Übersicht siehe [15]). Aus diesem Grund können die wichtigsten Therapieprotokolle lediglich darauf abzielen, das Fortschreiten der Krankheit abzuschwächen, indem sie die Symptome lindern oder ihren Beginn verzögern, um ein ausreichendes Maß an körperlicher, psychischer und sozialer Funktion aufrechtzuerhalten [16].

Frontotemporale Demenz (FTD) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die verschiedene Gemeinsamkeiten mit AD aufweist, aber im Gegensatz zu AD keine Verschlechterung des Hippocampus mit sich bringt und somit episodische und autobiografische Erinnerungen bewahrt [17,18].

Die klinischen Manifestationen von FTD sind heterogen, es lassen sich jedoch zwei Hauptvarianten identifizieren: die Verhaltensvariante (bvFTD) und die primär progressive Aphasie (PPA), die wiederum in eine semantische Variante (svPPA) und eine nicht fließende Variante (nfvPPA) unterteilt ist. und alogopädische Variante (lvPPA).

Die Verhaltensvariante (bvFTD) ist durch die Verschlechterung der frontalen und präfrontalen Kortizes gekennzeichnet, die Verhaltensanomalien und Beeinträchtigungen der exekutiven Funktionen und des Arbeitsgedächtnisses [19] sowie Aufmerksamkeitsdefizite, beharrliches Verhalten und geistige Starrheit verursachen [20,21].

In den späteren Stadien des Krankheitsverlaufs führt die Beteiligung des DLPFC zu erheblichen Defiziten in den Planungs- und Organisationsfähigkeiten [22]. Die semantische Variante (svPPA) ist durch eine Degeneration des linken vorderen, mittleren und unteren Schläfenkortizes gekennzeichnet [23,24], die mit dem Verlust der Wortbedeutung verbunden ist [19].

Zu den Kernsymptomen von svPPA gehören der Verlust des semantischen Gedächtnisses sowohl im verbalen als auch im nonverbalen Bereich, Schwierigkeiten beim Erkennen der Namen und Gesichter bekannter Personen, Anomie sowie Lese- und Rechtschreibschwierigkeiten.

Die Beeinträchtigung bei der Ausführung nonverbaler Aufgaben lässt darauf schließen, dass es sich bei svPPA um eine Krankheit handelt, die die Integrität des semantischen Wissens beeinträchtigt, und nicht um eine rein sprachbezogene Erkrankung [25].

Die nicht fließende/agrammatische Variante (nfvPPA) ist durch kortikale Atrophie im linken unteren Frontalgyrus, im Prämotorkortex und in der vorderen Insula gekennzeichnet [26]. Diese Atrophie führt zu agrammatischer Sprache, Defiziten im Verständnis syntaktisch komplexer Sätze und Sprachapraxie, während die semantische Bedeutung einzelner Wörter normalerweise erhalten bleibt [18,27].

Die dritte Art von PPA wird logopenische PPA (lvPPA) genannt. Diese Form ist durch eine Atrophie des linken hinteren Temporalkortex und des unteren Parietallappens gekennzeichnet, was zu Anomie, Dysflüssigkeit, beeinträchtigter Satzwiederholung, vereinfachter, aber erhaltener Grammatik und Beeinträchtigungen auf der phonologischen und syntaktischen Ebene der lexikalischen Verarbeitung führt [18].

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist klassischerweise durch eine Reihe motorischer Beeinträchtigungen gekennzeichnet, zu denen Zittern, Akinese, Steifheit und Haltungsinstabilität gehören. Es wurde auch ausführlich nachgewiesen, dass der kognitive Verfall ein wichtiges und oft sogar noch schwächeres Symptom der Parkinson-Krankheit ist [28].

In vielen Fällen könnte eine Beeinträchtigung im kognitiven Bereich typischerweise als vollständige leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI) klassifiziert werden [29].

Die neuropsychologische Untersuchung der kognitiven Funktionen bei PD-Patienten zeigt in der Regel leichte bis mittelschwere Defizite im visuell-räumlichen Bereich, in der Aufmerksamkeit, im Arbeitsgedächtnis (WM), in der emotionalen Verarbeitung [30] und eine allgemeine Verschlechterung der exekutiven Funktionen [31].

1.2. Übersicht über Neurostimulationstechniken

Technologische Errungenschaften haben kürzlich potenziell nützliche innovative Werkzeuge für Forscher und Kliniker verfügbar gemacht. Im Hinblick auf das Ziel dieser Übersicht konzentrieren wir uns nun auf Neurostimulationstechniken.

Neuroplastizität ist eines der Hauptziele verschiedener kognitiver, physikalischer, pharmakologischer und Neurostimulationsprotokolle [32]. Neuroplastizität kann durch direkte Stimulation von Zielhirnregionen durch verschiedene nichtinvasive Hirnstimulationstechniken (NIBS) induziert werden.

Diese Techniken können das Gehirn stimulieren, indem sie magnetische Stimulation (TMS) oder Gleichstrom (tDCS) und Wechselstrom (tACS) von außerhalb des Schädels bereitstellen. Aufgrund ihrer Fähigkeit, die Gehirnaktivität direkt zu modulieren, werden NIBS-Techniken häufig bei der Behandlung neurologischer Erkrankungen eingesetzt, bei denen es zu Störungen oder Aberrationen der Gehirnaktivität kommt [33–35].

Wie wir bereits beobachtet haben, können diese Techniken in Verbindung mit anderem kognitiven Training oder mit einem elektrischen Neurofeedback-Protokoll eingesetzt werden, um die Aktivitäten bestimmter Hirnregionen zu modulieren [36]. Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist eine Technik, die auf der Störung neurophysiologischer Aktivität basiert und einen Strom durch ein Gehirn induziert nicht-invasiver Magnetimpuls über dem Schädel [37].

TMS kann durch unterschiedliche Ansätze angewendet werden, beispielsweise durch die Abgabe von Einzelimpulsen, gepaarten Impulsen oder Mehrfachimpulsen. Eine andere Möglichkeit zur Stimulierung der Gehirnplastizität ist die „transkranielle Elektrostimulation“, die sich auf die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) und die transkranielle Wechselstromstimulation (tACS) bezieht ).

Diese beiden Techniken basieren auf demselben Prinzip: Der Stromfluss von einer Elektrode zur anderen induziert eine elektrophysiologische Modulation in der Zielhirnregion [38].

Der Unterschied zwischen tDCS und tACS besteht darin, dass ersteres über die Zeit einen stabilen Strom liefert und seine anregende oder hemmende Modulation der Erregbarkeitsschwelle des Membranpotentials davon abhängt, welche Elektrode (anodisch bzw. kathodisch) über der Zielregion positioniert ist [39], während die Letzterer liefert einen Strom, der im Laufe der Zeit rhythmisch über und unter Null variiert und eine bestimmte Amplitude und Frequenz aufweist, die die Schwingungsaktivität anregt. Bisher ist jedoch wenig über die genauen elektrophysiologischen Korrelate und den spezifischen Mechanismus bekannt, der den tACS-Effekten zugrunde liegt.

Zwei derzeit akzeptierte Hypothesen legen nahe, dass tACS direkt zugrunde liegende Gehirnoszillationen anregt und/oder dass tACS über Spike-Timing-abhängige Plastizitätsmechanismen zu synaptischen Veränderungen führt [40].

2. Methoden

Es wurde eine auf EBSCO, Google Scholar und PubMed basierende Literaturrecherche zu Neuromodulationsstudien zur Bekämpfung neurodegenerativer Erkrankungen durchgeführt. Kombinationen der für Anfragen eingegebenen Schlüsselwörter waren: „Transkranielle Magnetstimulation“ ODER „Transkranielle Gleichstromstimulation“ ODER „Gehirnstimulation“ UND „Alzheimer-Krankheit“ ODER „Frontotemporale Demenz“ ODER „Parkinson-Krankheit“.

Die Überprüfung wurde weiter ausgebaut, indem alle relevanten Artikel berücksichtigt wurden, die in den Referenzen jedes Artikels aufgeführt sind. Die Analyse konzentrierte sich in erster Linie auf Methoden zur Hirnstimulation, Patientenmerkmale, Vorhandensein/Fehlen kognitiver Symptome, Studiendesign und Versuchsprotokolle, Quantifizierung der interessierenden Stimulationsparameter und Bildgebungsdaten des Gehirns, sofern verfügbar.

Wir haben Forschung ausschließlich an gesunden Probanden und/oder an nichtmenschlichen Tieren ausgeschlossen. Da dieser Bereich der angewandten klinischen Forschung innovativ ist und man daher nicht erwarten kann, mehrere große randomisierte kontrollierte klinische Studien zu finden, die hinsichtlich ihrer Wirksamkeit bewertet werden, haben wir sie auch einbezogen Unser Review umfasst gut durchgeführte kleine Studien, die den Großteil der bisher durchgeführten Studien darstellen.

3. Auf dem neuesten Stand der Technik

3.1. Alzheimer-Krankheit

Angesichts ihrer Inzidenz und Prävalenz ist AD eine der am besten untersuchten neurodegenerativen Erkrankungen. Somit steht eine umfangreiche Literatur zu möglichen Therapieoptionen zur Reduzierung der kognitiven Beeinträchtigung von Patienten zur Verfügung.3.1.1.

Transkranielle Magnetstimulation-TMSEinzelpuls-TMS (spTMS) wird häufig verwendet, um den Schaltkreis zu untersuchen oder Plastizität und physiologische Reaktion zu verstehen.

Für klinische Zwecke wurde es hauptsächlich zur Früherkennung von AD [41], zur Frühdiagnose von Demenz und MCI [42,43] und zur Vorhersage des Fortschreitens des kognitiven Verfalls [44,45] eingesetzt.

Da es jedoch nur begrenzt in der Lage ist, eine langfristige Modulation der kortikalen Erregbarkeit hervorzurufen, wird es üblicherweise nicht für therapeutische Zwecke verwendet. Repetitive TMS (rTMS) ist ein Protokoll, bei dem Folgen mehrerer Magnetimpulse mit bestimmten Frequenzen und Zeitverzögerungen abgegeben werden, um sie zu erzeugen langanhaltende Störung der Gehirnaktivität [46].

Die Theta-Burst-Stimulation ist eine spezielle Art von TMS, die unter Verwendung verschiedener (z. B. kontinuierlicher oder intermittierender) Protokolle angewendet werden kann, und es wird vernünftigerweise davon ausgegangen, dass sie neuronales Lernen in einer Hebbschen Form langfristiger synaptischer Plastizität darstellt.

Der modulatorische Effekt dieser Art der Gehirnstimulation hängt von der Spulenform ab, die sich auf die Tiefe der stimulierten Stelle [47] sowie auf die Intensität, Dauer und Frequenz der Impulsabgabe auswirkt [48,49].

Das derzeit am häufigsten verwendete rTMS-Protokoll zur dauerhaften Modulation der zerebralen Erregbarkeit ist das Hochfrequenz-rTMS (HF-rTMS; für eine Übersicht siehe [50]), das aus der Abgabe einer oder mehrerer Reizfolgen bei Frequenzen größer als 1 besteht Hz. Das HF-rTMS-Protokoll zeigte im Laufe der Zeit eine größere Wirksamkeit und Dauer im Vergleich zum Niederfrequenzprotokoll (LF;<1 Hz) rTMS [51]. 

Der zwischen diesen beiden Arten von rTMS-Protokollen beobachtete Unterschied in der Wirksamkeit könnte jedoch von der stimulierten Hemisphäre abhängen, da erregende HF-rTMS- und inhibitorische LF-rTMS-Aktivität unterschiedlich auf die beiden Hemisphären angewendet werden könnten, um gestörte interhemisphärische Interaktionen zu kompensieren. Da die meisten kognitiven Funktionen Beeinträchtigungen bei AD hängen mit der Erinnerung, dem Problemlösen, dem logischen Denken und der emotionalen Kontrolle zusammen. Präfrontale Regionen sind die Hauptziele von NIBS.

Turriziani et al. [52] stimulierten den rechten dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) mit LF-rTMS für 10 Minuten vor einer Gedächtnisaufgabe zur nonverbalen Erkennung. Sie beobachteten eine verbesserte Gedächtnisleistung nach der echten Stimulation am rechten DLPFC im Vergleich zur rechten Scheinstimulation. Im Gegensatz dazu wurde keine Verbesserung bei der Stimulation des linken DLPFC beobachtet.

In einem zweiten Crossover-Experiment stimulierten sie die richtige DLPFC fünf Tage pro Woche über zwei Wochen und stellten fest, dass die Verbesserungen mindestens vier Wochen nach Ende der Behandlung anhielten. Eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung [53] zeigte die Auswirkungen einer längeren Verabreichung von HF-rTMS die Behandlung verschiedener neurologischer und psychiatrischer Störungen, einschließlich AD.

Zwei Studien untersuchten die klinische Wirkung von HF-rTMS bei 20 Hz auf die DLPFC, wobei 20 Sitzungen lang nur die linke Hemisphäre stimuliert wurde [54] oder 13 Sitzungen lang die linke und rechte DLPFC stimuliert wurde [55].

Im ersten Fall wurde eine Verbesserung des Verhaltens nach dem Training anhand der Behavioral Pathologies in Alzheimer's Disease Rating Scale (BEHAVE-AD) sowie eine Verbesserung der kognitiven Funktionen beobachtet, die mit der Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog) bewertet wurden. [54]. Im zweiten Fall konnten sie am Ende der vier Trainingswochen keine signifikanten Verbesserungen beobachten, wohl aber Verbesserungen bei den Montreal Cognitive Assessment (MoCA)-Ergebnissen in der zweiten und dritten Woche [55].

Die meisten Studien wurden mit einer achtförmigen Spule durchgeführt, die nur den oberflächlichen Teil der Großhirnrinde stimulieren kann, während andere Spulen um den Faktor drei tiefer liegende Hirnregionen stimulieren können [56].

Diese Art der Tiefenstimulation wird Deep TMS (dTMS) genannt. Avirame et al. [57] verwendeten dTMS bei 10 Hz, um tiefe präfrontale bilaterale Hubregionen in 20 Sitzungen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD zu stimulieren.

Die kognitive Beurteilung wurde vor und nach der Behandlung mithilfe eines computergestützten kognitiven Tests (Minsdtreams; NeuroTrax Corp., Bellaire, TX, USA) und der Addenbrooke CognitiveExamination (ACE) durchgeführt.

Vor- und Nachvergleiche zeigten in beiden Beurteilungen Verbesserungen nahe der Schwelle, jedoch nur bei Patienten, die niedrigere ACE-Werte erzielten (<50) showed significant improvements at the end of the training. 

Darüber hinaus korrelierten Veränderungen der ACE-Scores negativ mit den Baseline-Scores, was darauf hindeutet, dass eine bilaterale dTMS-Intervention bei Patienten mit schweren Beeinträchtigungen besonders wertvoll sein könnte.

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