Eine sekundäre Analyse der internationalen Belimumab-Studie in der Lupus Nephritis-Studie untersuchte die Auswirkungen von Belimumab auf die Nierenergebnisse und den Erhalt der Nierenfunktion bei Patienten mit Lupus Nephritis

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Hintergrund

Wir haben eine Post-hoc-Analyse der durchgeführtBelimumabInternationales Studium inLupusNephritis(WONNE-Lupus Nephritis), eine multinationale, doppelblinde, 104--wöchige Phase-3-Studie, in der 448 Patienten mitLupusNephritiswurden randomisiert, um intravenös zu erhaltenbelimumab10 mg/kg oder Placebo mit Standardtherapie (Cyclophosphamid/Azathioprin oder Mycophenolatmofetil). Erweiterungbelimumaberwies sich als am effektivsten bei der Verbesserung der primären Wirksamkeit vonNiereAntwort und fertigNiereReaktion bei Patienten mit proliferativenLupusNephritisund ein Urin-Protein/Kreatinin-Ausgangsverhältnis unter 3 g/g. Es gab jedoch keine beobachtete Verbesserung in derNiereAntwort mitbelimumabBehandlung bei Patienten mitLupusNephritisund subepithelialen Ablagerungen oder mit einem Ausgangsprotein/Kreatinin-Verhältnis von 3 g/g oder mehr.Belimumabdeutlich das Risiko reduziertNiere-bezogene Ereignisse oder Tod undLupusNephritisFlackern in der Gesamtbevölkerung.Belimumabreduzierte das Risiko eines anhaltenden Rückgangs der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) um 30 Prozent oder 40 Prozent im Vergleich zur Standardbehandlung allein und dämpfte die jährliche Rate des eGFR-Abfalls bei Patienten, die in der Studie blieben. Daher legen unsere Daten nahe, dass die Zugabe vonbelimumabauf Standardtherapie könnte das Risiko von abschwächenLupusNephritisFlare und eGFR-Abnahme bei einem breiten Spektrum von Patienten mitLupusNephritis.

LupusNephritisist eine der schwersten Organmanifestationen vonsystemischLupusErythematodes.1 Cyclophosphamid (CYC), Azathioprin (AZA) und Mycophenolatmofetil (MMF) werden neben Glukokortikoiden routinemäßig als Standardtherapien (STs) zur Behandlung vonLupusNephritis,1,2 aberNieredie Ansprechraten bleiben niedrig.3 Bis zu 25 Prozent der Patienten, die eine Remission erreichen, haben innerhalb von 3 bis 4 Jahren einen Schub4,5 und bis zu 30 Prozent der Patienten erreichen das EndstadiumNiereKrankheit (ESKD) und erfordernNiereErsatztherapie innerhalb von 10 bis 15 Jahren nach der Diagnose.6,7

Belimumabist ein rekombinanter humaner monoklonaler IgG11-Antikörper, der den B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS) hemmt und für Patienten ab 5 Jahren mit aktivem Autoantikörper-Positiv zugelassen istsystemischLupusErythematodes.8 Zur Behandlung unerfüllter Bedürfnisse bei Patienten mitLupusNephritis, dasBelimumabInternationales Studium inLupusNephritis(WONNE-LupusNephritis) wurde durchgeführt, um festzustellen, ob die Zugabe vonbelimumabgegenüber standardmäßigen immunsuppressiven Therapien verbessertNiereErgebnisse im Vergleich zu ST plus Placebo. Die Ergebnisse von BLISS-LupusNephritiswurden kürzlich berichtet9 und unterstütztbelimumabZulassung für die Behandlung von Erwachsenen mit aktivLupusNephritisin den Vereinigten Staaten und der Europäischen Union.8

WONNE-LupusNephritiswar die erste erfolgreiche randomisierte kontrollierte Phase-3-Studie bei Patienten mitLupusNephritisüberlegen zu zeigenNiereErgebnisse und ein ähnliches Sicherheitsprofil nach der Zugabe eines neuartigen biologischen Medikaments zu ST. Das Design der Studie hatte viele einzigartige Merkmale, einschließlich eines ST-Regimes, das vom Hauptforscher jedes Zentrums ausgewählt wurde; ein sehr strenger Glukokortikoid-Ausschleicher- und Erhaltungsplan; 2-Jahresdauer; eindeutige Endpunktkriterien für die Bewertung vonNiereAntwort; und Auswertung vonNiere-bezogene Ereignisse im Zusammenhang mit einer langfristigen Progression zuNiereAusfall Zusätzlich zu BLISS-LupusNephritis, andere neue Therapien werden für ausgewertetLupusNephritisBehandlung. Trotz dieser jüngsten positiven Fortschritte bleibt die Frage, wie wirksam die aufkommenden Therapien bei den Subpopulationen der Patienten sein werdenLupusNephritisund langfristig zu konservierenNiereFunktion. Angesichts der beträchtlichen Anzahl von Patienten, die zu ESKD fortschreiten7,10, ist dies ein besonders wichtiges Anliegen. Um dieser Frage nachzugehenbelimumab, sekundäre und explorative Analysen von BLISS-LupusNephritiswurden durchgeführt, wobei der Schwerpunkt auf primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkten in verschiedenen Untergruppen und auf anderen lagNiereErgebnisse direkt relevant für die langfristigeNiereGesundheit und Überleben. Die Ergebnisse dieser Analysen werden hier berichtet.

Cistanchekann verbessernNiereFunktionen

METHODEN

Studiendesign, Setting und Population

WONNE-LupusNephritis(GlaxoSmithKline-Studie 114054; ClinicalTrials.gov-Kennung NCT01639339) war eine multinationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 104--wöchige Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit vonbelimumabplus ST (CYC/AZA oder MMF) bei erwachsenen Patienten mit aktiverLupusNephritis. Vollständige Methoden wurden veröffentlicht.9

Die Studie wurde zwischen Juli 2012 und Juli 2019 durchgeführt und randomisierte 448 Patienten aus 107 Zentren in 21 Ländern. Geeignete Patienten waren 18 Jahre oder älter und hatten einen positiven AutoantikörpersystemischLupusErythematodesgemäß den aktualisierten Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology.11 Darüber hinaus hatten die Patienten ein Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (uPCR) von 1 und wurden durch eine Biopsie von der International Society of Nephrology und der Renal Pathology Society 2003 als Klasse III oder IV bestätigt12LupusNephritismit oder ohne koexistierende Klasse VLupusNephritisoder reine Klasse VLupusNephritisinnerhalb von 6 Monaten vor oder während des Screenings. Es wurden nur Patienten mit Biopsieproben aufgenommen, die aktive Läsionen oder aktive und chronische Läsionen zeigten. Wichtige Ausschlusskriterien waren Dialyse oder B-Zell-gerichtete Therapie (einschließlichbelimumab) innerhalb des vorangegangenen Jahres, Erhalt einer CYC-Induktionstherapie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studie, früheres Versagen sowohl der MMF- als auch der CYC-Induktionstherapie und eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von<30 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" of="" body="" surface="">

Den Patienten stand es frei, die Behandlung jederzeit während der Studie abzubrechen. Zu beachten ist, dass die Patienten ermutigt wurden, die Studie zu belassen und die Untersuchungen bis Woche 104 fortzusetzen, selbst wenn die Behandlung vorzeitig abgebrochen wurde.

Randomisierung und Interventionen Die Patienten wurden randomisiert (1:1) erhaltenbelimumab10 mg/kg iv oder Placebo als Add-on zu ST, stratifiziert nach Induktionsregime und ethnischer Zugehörigkeit. Die Behandlung wurde an den Tagen 1 (Basislinie), 15 und 29 und danach alle 28 Tage bis Woche 100 verabreicht, mit abschließenden Bewertungen in Woche 104. Innerhalb von 60 Tagen vor der Randomisierung begannen die Patienten mit einer Standard-Induktionstherapie von CYC, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit AZA, oder Induktion und Aufrechterhaltung mit MMF, nach Wahl des Untersuchers. Hochdosierte Glukokortikoide wurden als Teil des Induktionsschemas verabreicht, mussten aber bis Woche 24 auf 10 mg/Tag reduziert werden. Eine kurzfristige niedrig dosierte Notfallbehandlung war aus anderen Gründen als bis Woche 76 erlaubtLupusNephritis, und zwischen Woche 76 und Woche 104 war keine Erhöhung der Glucocorticoid-Dosis erlaubt.

Ergebnisse und Studienuntergruppen

Der primäre Endpunkt von BLISS-LupusNephritiswar das primäre renale Ansprechen (PERR) in Woche 104. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten vollständiges renales Ansprechen (CRR) in Woche 104, PERR in Woche 52 und Zeit bisNiere-bezogenes Ereignis oder Tod.

Die hier berichteten Sekundär- und Post-hoc-Analysen untersuchten PERR, CRR und Zeit bisNiere-bezogenes Ereignis oder Tod in Studienuntergruppen, zusammen mit den folgenden Ergebnissen, die für die Langzeitprognose prädiktiv sindNiereGesundheit und Überleben: Zeit zum ErstenLupusNephritisFlare, Zeit bis zu einem bestätigten 30-prozentigen oder 40-prozentigen Rückgang der eGFR, anhaltender 30-prozentiger und 40-prozentiger Rückgang der eGFR und eGFR-Steigung – was in der gesamten Studienpopulation und Untergruppen durchgeführt wurde.

Studienuntergruppen eingeschlossenLupusNephritishistologische Klasse (Klasse III oder IV, Klasse III þ V oder IV V und reine Klasse V), ST-Regime (CYC/AZA oder MMF) und Baseline-Proteinurie-Level, definiert durch den Proteinurie-Schwellenwert im nephrotischen Bereich (uPCR von 3 g/g oder<3>

Endpunktmessungen

Proteinurie wurde mit uPCR gemessen und eGFR wurde mit der Formel „Modification of Diet in Renal Disease“ gemessen.13 Patienten, die PERR erreichten, hatten eine uPCR von 0,7 g/g mit einer eGFR von nicht weniger als 20 Prozent unter dem Präflare Wert von 60 ml/min pro 1,73 m2 Körperoberfläche und erhielt keine Notfalltherapie, was zu einem Therapieversagen führte. Patienten, die eine CRR erreichten, hatten eine uPCR von<0.5 g/="" g="" with="" an="" egfr="" no="" less="" than="" 10%="" below="" the="" preflare="" value="" of="" 90="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" of="" body="" surface="" area="" and="" did="" not="" receive="" rescue="" therapy="" resulting="" in="" treatment="">

Zeit zumNiere-bedingtes Ereignis oder Tod wurde definiert als die Zeit vom Ausgangswert bis zum Auftreten einer der folgenden Nebenwirkungen: ESKD, Verdopplung des Serumkreatinins, erhöhte Proteinurie und/oder BeeinträchtigungNiereFunktion, Nierekrankheitsbedingtes Behandlungsversagen oder Tod aus jedweder Ursache.

LupusNephritisSchübe wurden ab Woche 24 bewertet, als alle Patienten die Induktionstherapie abgeschlossen und die Glukokortikoide auf 10 mg/Tag reduziert hatten.LupusNephritisFackeln wurden definiert als (i) beeinträchtigtNiereFunktion(i.e., reproducible eGFR decrease of >20% from week 24) accompanied by proteinuria (uPCR of >1 g/g) und/oder Zellzylinder (rote Blutkörperchen, weiße Blutkörperchen ohne Infektion oder beides), (ii) Anstieg der Proteinurie im Vergleich zu Woche 24 oder (iii) Behandlungsversagen aufgrund vonNieredisease-related intake of prohibited medications. An increase in proteinuria was defined as an increase in uPCR of >1 wenn Woche 24 uPCR war<0.2 g/g,="" upcr="" of="">2.0 g/g if week 24 uPCR was 0.2 to 1 g/g, or as a doubling of uPCR if week 24 uPCR was >1g/g. Eine Untergruppenanalyse vonLupusNephritisSchübe bei Patienten, die in Woche 24 PERR erreichten, und Patienten mit uPCR 0,5 g/g in Woche 24 wurden ebenfalls durchgeführt. Die Analyse umfasste nur Patienten, die in Woche 24 behandelt wurden.

Die Zeit bis zur Bestätigung der eGFR-Abnahme von 30 Prozent und 40 Prozent wurde ab Tag 1 gemessen und entweder nur anhand der Behandlungsdaten oder aller Daten analysiert. Die erste Analyse umfasste alle eGFR-Messungen, die erhalten wurden, während Patienten eine Behandlung erhielten („unter Behandlung“), wobei Daten von Patienten, die die Behandlung abbrachen, enthalten warenbelimumaboder Placebo oder Studienabbruch wurden ab dem frühesten Zeitpunkt des Behandlungsabbruchs oder Studienabbruchs zensiert. Die zweite Analyse umfasste alle eGFR-Messungen, die erhalten wurden, während die Patienten in die Studie (in die Studie) aufgenommen blieben, selbst wenn sie die Studie vorzeitig abbrachenbelimumaboder Placebo, wobei der Studienabbruch ab diesem Zeitpunkt zur Zensur führt.

Ein anhaltender 30-prozentiger und 40-prozentiger Rückgang der eGFR wurde als 30-prozentiger und 40-prozentiger Rückgang der eGFR gegenüber dem Ausgangswert vor dem Absetzen definiert und durch die letzten 2 eGFR-Werte in der Studie bestätigt. Die jährliche Rate des eGFR-Abfalls wurde als chronische Steigung ab Woche 24 bewertet, um die akuten Auswirkungen der zu berücksichtigenLupusNephritisFlare und Induktionstherapie anNiereFunktionfrüh in der Studie.14 Wie die Zeit zur Bestätigung des eGFR-Abfalls wurde diese Analyse unter Verwendung sowohl der Behandlungs- als auch der Studiendaten durchgeführt, aber ähnlich wie dieLupusNephritisIn der Schubanalyse wurden nur Patienten eingeschlossen, die in Woche 24 weiter behandelt wurden.

CistancheVorteileNiere

statistische Analyse

Die Wirksamkeitsendpunkte wurden anhand der modifizierten Intention-to-treat-Population analysiert, die 223 Patienten in jeder Behandlungsgruppe umfasste. Zwei Patienten in der gesamten randomisierten Population (n ¼ 448) wurden aufgrund von Compliance-Problemen am Forschungszentrum aus der modifizierten Intention-to-treat-Population ausgeschlossen.

Im Allgemeinen kontrollierten statistische Modelle die Rasse (schwarzafrikanische Abstammung vs. nicht-schwarzafrikanische Abstammung), das Induktionsregime (CYC vs. MMF), uPCR zu Studienbeginn und eGFR zu Studienbeginn. Bei der Ableitung von PERR und CRR wird die Behandlung (belimumaboder Placebo) Abbruch, Studienabbruch oder Behandlungsversagen wurden als „kein Ansprechen“ unterstellt. Bei der Ableitung der Zeit toNiere-bedingtes Ereignis oder Tod, Daten wurden zensiert nach Absetzen der Behandlung, Studienabbruch oder Therapieversagen ohne Zusammenhang mit aNiereVeranstaltung.

PERR und CRR wurden unter Verwendung logistischer Regressionsmodelle analysiert (Analysen für die Baseline-Proteinurie-Untergruppen wurden post hoc durchgeführt). Die Zeit bis zum nierenbedingten Ereignis oder Tod wurde unter Verwendung eines Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodells analysiert (Untergruppenanalysen erfolgten post hoc, mit Ausnahme der Analyse gemäß dem Induktionsschema, das im Studienprotokoll vorgegeben war).

Der Post-hoc-Endpunkt der Zeit bis zum ersten MalLupusNephritisDer Schub ab Woche 24 wurde unter Verwendung eines Cox-Proportional-Hazards-Modells analysiert, das für Induktionsregime, Rasse, uPCR in Woche 24 und eGFR in Woche 24 angepasst wurde.

Die jährliche Rate des eGFR-Abfalls ab Woche 24 (Post-hoc-Analyse) wurde anhand eines linearen gemischten Modells geschätzt, das aus Behandlungsgruppe (belimumabvs. Placebo), Analysebesuch (Studienwoche) und deren Interaktion sowie zufälliger Schnittpunkt und Steigung auf Patientenebene. Die Kovarianzstruktur für den zufälligen Schnittpunkt und die zufällige Steigung war für die Behandlungsgruppen unstrukturiert und heterogen.

Die Post-hoc-Endpunkte der Zeit bis zu einem Rückgang der eGFR um 30 Prozent und 40 Prozent gegenüber dem Ausgangswert wurden mit Cox-Proportional-Hazards-Modellen analysiert, die für das Induktionsregime, die ethnische Zugehörigkeit, den uPCR-Ausgangswert und den eGFR-Ausgangswert angepasst wurden. Anhaltender 30-prozentiger und 40-prozentiger Rückgang der eGFR (Post-hoc-Analyse) wurde mithilfe logistischer Regressionsmodelle mit den folgenden Kovariaten analysiert: Behandlungsgruppe, Induktionsschema, ethnische Zugehörigkeit, uPCR zu Studienbeginn und eGFR zu Studienbeginn.

Andere Analysen als PERR, CRR und die Zeit bis zum Tod oder nierenbedingten Ereignissen, wie oben angegeben, wurden post hoc durchgeführt, und die Ergebnisse sollten nur als beschreibender Natur betrachtet werden. Darüber hinaus war die Studie nicht darauf ausgelegt, Untergruppen zu untersuchen, und daher sollten alle Analysen nach Untergruppen als deskriptiv betrachtet werden.

CISTANCHE-EXTRAKT: BEHANDLUNG VON NIERENERKRANKUNGEN

ERGEBNISSE

Studienpopulation

Die grundlegenden Merkmale des BLISS-LupusNephritismodifizierte Intention-to-Treat-Population wurden zuvor berichtet 9 und sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Mehr als die Hälfte der Patienten (258 [57,8 Prozent]) hatte Klasse III oder IVLupusNephritis, 116 (26,0 Prozent ) hatten Klasse III V oder Klasse IV þ VLupusNephritisund 3,22 g/g bei Patienten mit reiner Klasse VLupus Nephritis. Insgesamt 183 (41,0 Prozent) Patienten hatten zu Studienbeginn eine uPCR von 3 g/g. Die mittlere eGFR betrug 100,5 40,2 ml/min pro 1,73 m2. Klasse III þ V oder Klasse IV þ VLupusNephritis, und 72 (16,1 Prozent) hatten reine Klasse VLupusNephritis. Die Mehrheit der Patienten (82,5 Prozent, n ¼ 368) begann innerhalb von 4 Wochen nach der Randomisierung mit der Induktionstherapie, wobei mehr als die Hälfte (57,6 Prozent, n ¼ 257) damit innerhalb von 2 Wochen nach Tag 1 begannen. Mehr Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit MMF als mit CYC (328 [73,5 Prozent] vs. 118 [26,5 Prozent]). Der mittlere uPCR-Ausgangswert betrug 3,38 g/g bei Patienten mit Klasse III oder IVLupus Nephritis, 3,42 g/g bei Patienten mit Klasse III þ V oder Klasse IV þ VLupus Nephritisund 3,22 g/g bei Patienten mit reiner Klasse VLupusNephritis. Insgesamt 183 (41,0 Prozent) Patienten hatten zu Studienbeginn einen uPCR-Wert von $3 g/g. Die mittlere eGFR betrug 100,5 40,2 ml/min pro 1,73 m 2 . Von den 446 Patienten in der modifizierten Intention-to-treat-Population beendeten 278 (62,3 Prozent ) die Prüfbehandlung bis zur geplanten letzten Dosis in Woche 100 (146 [65,5 Prozent] und 132 [59,2 Prozent] Patienten, die randomisiert wurdenbelimumabbzw. Placebo) (ergänzende Abbildung S1). Einschließlich Patienten, die die Behandlung vorzeitig beendeten, beendeten 355 Patienten (79,6 Prozent) die Studie (186 [83,4 Prozent] und 169 [75,8 Prozent] in der Studie).belimumabbzw. Placebogruppen; Ergänzende Abbildung S1).

Wirkung vonbelimumabanNiereReaktion durch Lupus Nephritis histologische Klasse

Die Ergebnisse von PERR und CRR in Woche 104 in der gesamten Studienpopulation und in Untergruppen nach ST-Regimen wurden veröffentlicht.9 Da BLISS-LupusNephritiseingeschriebene Patienten mit proliferativen und membranösen Formen vonLupusNephritis, einschließlich reiner Klasse VLupusNephritiswurde eine Untergruppenanalyse durchgeführt, um zu beurteilen, ob sich das Ansprechen auf die Therapie je nach Histologie unterschiedLupus NephritisKlasse. Diese Daten deuten darauf hin, dass der Gesamtanstieg von PERR und CRR nach der Zugabe vonbelimumabwar hauptsächlich auf Patienten mit einer proliferativen histologischen Komponente zurückzuführen (Abbildung 1). Es gab keinen beobachteten Behandlungsunterschied für PERR oder CRR bei Patienten mit reiner Klasse VLupusNephritis. Da es sich um eine kleine Untergruppe handelte, ist es schwierig, definitive Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit zu ziehen.

Wirkung vonbelimumabpünktlich zuNiere-bezogenes Ereignis oder Tod undLupusNephritisFackeln

Insgesamt ist das Risiko, aNiere-verwandtes Ereignis oder Tod während BLISS-LupusNephritiswurde deutlich reduziert umbelimumabBehandlung.9Niere-bedingte Ereignisse waren hauptsächlich eine Zunahme der Proteinurie, eine Abnahme derNiereFunktion, oder beides oderNiere-bedingtes Behandlungsversagen.9 Bei Analyse nach ST-Schema undLupusNephritisKlasse waren die Ergebnisse richtungsmäßig konsistent mit den Gesamtpopulationsergebnissen, was auf positive Auswirkungen hindeutetbelimumabin jeder Untergruppe (Abbildung 2).

WONNE-LupusNephritishad a treatment duration of >2 Jahre, was die Möglichkeit bietet, die Auswirkungen zu bewertenbelimumabauf derLupusNephritisaufflackern. Während der letzten 18 Monate der Studie hatten 28 von 194 (14,4 Prozent) und 51 von 196 (26,0 Prozent) Patienten mindestens 1LupusNephritisAufflackern während der Behandlung mit Belimumab bzw. Placebo.Belimumabreduziert das Risiko einerLupusNephritisSchub um 55 Prozent im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio [95-Prozent-Konfidenzintervall] 0,45 [0,28–0,72]; P ¼ 0,0008). ) (Figur 3). Ausgenommen Behandlungsversagen aufgrund vonNierekrankheitsbedingte Einnahme von verbotenen Medikamenten aus derLupusNephritisSchübedefinition (24 weniger Patienten haben Schübe),belimumabreduziert das Risiko von aLupusNephritisSchub zu jeder Zeit relativ zu Placebo um 59 Prozent (Hazard Ratio [95-Prozent-Konfidenzintervall] 0,41 [0,23–0,73]; P ¼ {{8} }.0023). Übereinstimmend mit der Gesamtbevölkerung, eine Verringerung des Risikos für aLupusNephritisflackern mitbelimumabwar in beiden ST-Gruppen und über alle offensichtlichLupusNephritisKlassen (Abbildung 4). Ähnliche Trends begünstigenbelimumabwurden bei Patienten beobachtet, die in Woche 24 entweder PERR oder uPCR 0,5 g/g erreichten (Ergänzungstabelle S1).

Wirkung vonbelimumabanNiereFunktionDie Steigung der eGFR wurde zwischen Woche 24 und Woche 104 beurteilt (Tabelle 2). Die jährliche Abnahmerate der eGFR schien im Jahr geringer zu seinbelimumab-behandelten Gruppe als in der Placebogruppe sowohl in den Analysen unter Behandlung als auch in der Studie (Tabelle 2).

Sowohl in den On-Treatment- als auch in den On-Study-Analysenbelimumabreduzierte das Risiko eines 30-prozentigen und 40-prozentigen Rückgangs der eGFR während 104 Wochen im Vergleich zu Placebo (Tabelle 3). Ein anhaltender Rückgang der eGFR um 30 Prozent und 40 Prozent (wie durch die letzten 2 beobachteten eGFR-Messungen bestätigt) wurde seltener berichtetbelimumabBehandlung im Vergleich zu Placebo (Tabelle 4). Diese eGFR-Schwellenwerte gelten als Prädiktoren für die ZukunftNiereUnzulänglichkeit oder Ausfall.15

Auswirkung einer Baseline-Proteinurie auf die Wirksamkeit vonbelimumab

Da das Ausmaß der Proteinurie beim Aufflackern die Schnelligkeit und Vollständigkeit der Erkrankung beeinträchtigen kannNiereAntwort einLupusNephritis,16–18 Analysen wurden an Untergruppen von Patienten mit Ausgangs-uPCR < 3="" g/g="" (n="" ¼="" 263)="" und="" upcr="" 3="" g/g="" (n="" ¼="" 183)="" durchgeführt.="" die="" effekte="">belimumabBegünstigung von PERR und CRR wurden durch das Ansprechen bei Patienten mit uPCR < 3="" g/g="" zu="" studienbeginn="" bestimmt="" (abbildung="" 5).="" es="" wurden="" keine="" unterschiede="" zwischen="">belimumabund Placebo bei PERR und CRR bei Patienten mit höherer Ausgangsproteinurie (3 g/g). Die Ergebnisse der Zeit bisNiere-bezogene Ereignis- oder Todesanalysen über die Baseline-Proteinurie-Untergruppen hinweg stimmten mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation überein, was auf positive Wirkungen hindeutetbelimumabBehandlung zur Verringerung des Risikos vonNiere-bedingte Ereignisse oder Tod bei Patienten mit sowohl niedrigem als auch hohem Proteinurie-Ausgangswert (Abbildung 6).Niere-bedingte Ereignisse wurden überwiegend durch erhöhte Proteinurie verursacht, verringertNiereFunktion, oderNierekrankheitsbedingtes Behandlungsversagen (Ergänzungstabelle S2).

Um die Auswirkungen besser zu verstehenbelimumabanNiereFunktionbei Patienten mit unterschiedlichen Proteinuriegraden analysierten wir die eGFR-Steigungen und die Zeit bis zu einem 30-prozentigen oder 40-prozentigen Abfall der eGFR im Vergleich zum Ausgangswert der Proteinurie erneut. Diese Daten deuten darauf hin, dass das Risiko, zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie einen 30-prozentigen oder 40-prozentigen Rückgang der eGFR zu erreichen, bei Patienten, die mit behandelt wurden, verringert warbelimumabfür hohe und niedrige Proteinurie-Ausgangswerte, wobei eine größere Risikominderung bei Patienten mit niedriger Ausgangs-Proteinurie beobachtet wurde (Ergänzungstabelle S3). Für die eGFR-Steigung von Woche 24 bis Woche 104 deuten diese Daten darauf hinbelimumabsenkte die Rate des jährlichen eGFR-Abfalls für beide Ausgangsproteinurie-Level-Gruppen in der On-Treatment-Analyse (Ergänzungstabelle S4). In der On-Study-Analyse wurde kein Nutzen von beobachtetbelimumabbei Patienten mit Proteinurie zu Studienbeginn (uPCR von 3 g/g; Ergänzungstabelle S4).belimumabzwischen Patienten mit hoher und niedriger Proteinurie zu Studienbeginn (Daten nicht gezeigt). Obwohl es plausibel erscheinen mag, dass eine niedrigere Exposition in der frühen Phase der Behandlung die Wirksamkeit negativ beeinflussen könnte, lieferten die Expositions-Wirkungs-Analysen keine Hinweise darauf, dass eine frühzeitige Erhöhung der Exposition zu erwarten wärebelimumabExposition würde die Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Proteinurie im nephrotischen Bereich verändern (Daten nicht gezeigt).

CISTANCHE & CISTANCHE-EXTRAKT NÄHREN DIE NIEREN UND VERHINDERN NIERENVERLETZUNGEN

DISKUSSION

Ein wesentliches Ziel des Managements vonLupusNephritisist die Erhaltung vonNiereFunktionund kann erreicht werden, indem die Krankheitsaktivität kontrolliert und verhindert wirdLupusNephritisFackeln.2,19 BLISS-LupusNephritisdemonstriert, dass Hinzufügenbelimumabzu ST deutlich verbessertNiereAnsprechen (PERR und CRR) im Vergleich zu ST allein, führte jedoch nicht zu einer Zunahme unerwünschter Ereignisse.9 Wir führten eine Post-hoc-Analyse von BLISS-LupusNephritisund festgestellt, dass das Risiko von aLupusNephritisDer Schub nahm im Laufe der Zeit bei Patienten ab, die ST plus erhieltenbelimumabgegenüber ST allein. Darüber hinaus wurden positive Effekte auf validierte Surrogate der ESKD-Progression in beobachtetbelimumab-behandelte Patienten. Obwohl die eGFR bei Patienten, die mit Belimumab plus ST und ST allein behandelt wurden, abnahm, waren die Patienten, die mit behandelt wurdenbelimumabneigten dazu, die eGFR langsamer zu verlieren. Das Ausmaß des beobachteten Unterschieds in der eGFR-Abnahme wäre ausreichend, um das Fortschreiten zu ESKD zu verzögern.14 Außerdem war das Risiko einer 30-prozentigen oder 40-prozentigen Abnahme der eGFR bei Patienten, die nur mit ST behandelt wurden, höher als bei Patienten, die zusätzlich behandelt wurdenbelimumab; Darüber hinaus erlitten mehr Patienten, die nur mit ST behandelt wurden, diesen 30- bis 40-prozentigen Rückgang der eGFR im Vergleich zubelimumab-behandelten Patienten bis zum Ende der Studienteilnahme. Ein anhaltender 30-prozentiger oder 40-prozentiger Rückgang der eGFR über 2 bis 3 Jahre Nachbeobachtung korreliert stark mit der ESKD-Entwicklung und wird als Surrogat-Endpunkt für klinische Studien bei chronischen Erkrankungen akzeptiertNiereKrankheit.15 Diese Daten zeigen, dass das Hinzufügenbelimumabzu ST erleichtert nicht nur die Kontrolle der Krankheitsaktivität, sondern verhindert auchLupus NephritisFackeln und kann helfen, zu konservierenNiereFunktion.

Erhaltung vonNiereFunktiondurchbelimumabBehandlung erklärt sich zum Teil durch ihre heilsame Wirkung aufNiereVerschlechterung und die Rate von aLupusNephritisaufflackern.LupusNephritisSchübe oder anhaltende Krankheitsaktivität, selbst wenn sie von geringem Schweregrad sind, erhöhen das Risiko einer chronischen ErkrankungNiereKrankheit bei Patienten mitLupusNephritisdie sich zu ESKD.1,3,20,21 entwickeln kann, wie hier gezeigt,belimumabverhindertNiereVerschlechterung und offenkundigLupusNephritisflackert hinüberLupusNephritisHintergrundtherapien,LupusNephritishistologische Klassen und Proteinurie-Ausgangswerte.

Darauf deuten vorläufige Daten hinbelimumabkann direkte antifibrotische Wirkungen haben, die zur Erhaltung beitragen könntenNiereFunktion. Eine kleine Studie bei Patienten mit systemischer Sklerose untersuchte die Transkriptexpression in Hautbiopsien von Patienten, bei denen sich eine klinische Besserung zeigtebelimumab.22 Belimumabherunterregulierte Wege im Zusammenhang mit der Matrixbelimumabkann die Fibrose abschwächen.22 Darüber hinaus wurde in einem Mausmodell der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose die Lungenschädigung abgeschwächt, indem BLyS, das Ziel von BLyS, blockiert oder ausgeschaltet wurdebelimumab.23 In diesem Modell war die Lungenfibrose von Interleukin-17A abhängig, und die Interleukin-17A-Expression wurde durch exogenes BLyS verstärkt.23 Diese Daten stimmen mit der Rolle von BLyS bei der Fibrose überein, die während in - entzündliche Gewebeverletzung. BLyS-Hemmung durchbelimumabkönnte daher direkt die Entstehung von Fibrose blockieren. Obwohl dies spekulativ ist, kann dies möglicherweise dazu führen, dass chronische Erkrankungen verhindert oder verlangsamt werdenNiereSchäden bei Patienten mitLupusNephritisbehandelt mitbelimumab.

PERR und CRR in Woche 104 zeigten keinen Unterschied zwischen ST allein versus ST plusbelimumabbei Patienten mit Proteinurie zu Studienbeginn 3 g/g. Obwohl dieNiereFreigabe vonbelimumabbei Patienten mit hoher Proteinurie erhöht ist,24 die Expositions-Wirkungs-Analysen in BLISS-LupusNephritislieferte keine Beweise dafür, dass eine erhöhte Clearance vonbelimumabfrüh in der Behandlung war für den fehlenden Behandlungseffekt auf PERR und CRR verantwortlich. Im Gegensatz dazu sind diese Post-hoc-Untergruppenanalysen der Zeit bisNiere-bezogene Ereignisse oder Todesfälle und eGFR-Abnahme-Endpunkte deuteten darauf hinbelimumabkann das Risiko verringernNiereKrankheitsprogression unabhängig vom Ausgangswert der Proteinurie.

Diese Diskrepanz zwischen PERR/CRR und den offensichtlichen positiven Wirkungen vonbelimumabauf derLupusNephritisFlare-Rate und eGFR bei Patienten mit unterschiedlichen Ausgangswerten der Proteinurie zeigt einige der Schwierigkeiten bei der Verwendung von Endpunkten, die weitgehend auf einem absoluten Proteinurie-Schwellenwert in klinischen Studien basierenLupusNephritis.25 Ein Proteinurie-Level von<0.5 g/d="" is="" required="" for="" most="" definitions="" of="" crr.="" the="" studies="" that="" established="" perr="" as="" a="" reasonable="" endpoint="" in="">LupusNephritisVersuche zeigten eine gute LangzeitwirkungNiereErgebnisse, wenn die Patienten nach 1 Jahr Behandlung einen Proteinurie-Wert von {{0}},7 bis 0,8 g/d erreichten.26–28 Selbst dieser lockerere Proteinurie-Grenzwert kann zu streng sein. Obwohl das Erreichen eines Proteinurie-Niveaus von #0,7 bis 0,8 g/Tag nach 1 Jahr einen hohen positiven Vorhersagewert für die Erhaltung von hatteNiereFunktionhatte diese Schwelle einen niedrigen negativen Vorhersagewert. Viele Patienten, die nach 1-jähriger Behandlung keine Abnahme der Proteinurie auf dieses Niveau bemerkten, hatten dennoch langfristig gute ErgebnisseNiereErgebnisse.26,27 Dafür kann es mehrere Gründe geben. Ein potenziell wichtiger Aspekt, der in klinischen Studien im Allgemeinen nicht berücksichtigt wird, ist die Auflösung des ImmunsystemsNiereVerletzungen spiegeln sich nicht immer in der Auflösung der Proteinurie wider und umgekehrt.29,30 Um dieses Problem anzugehen, wäre Folgendes erforderlich: aNiereBiopsie-Endpunkt oder ein validierter nicht-invasiver Biomarker der Nierenhistologie, um zu beurteilen, ob die histologische Aktivität abgeklungen ist. Trotzdem Wartung vonNiereFunktionbei den von Patienten berichteten Ergebnissen glomerulärer Erkrankungen die Bedeutung der Proteinurie übersteigt.3

In einer kleinen Untergruppe von Patienten mit reiner Klasse VLupusNephritis, belimumabverbesserte die PERR- oder CRR-Raten im Vergleich zu ST nicht, obwohl das Niveau der Baseline-Proteinurie bei Patienten mit reiner Klasse VLupusNephritiswar nicht anders als bei denen mit proliferativenLupusNephritismit oder ohne Komponente der Klasse V. Die Pathogenese der Klasse VLupusNephritisist wahrscheinlich anders als die der Klasse III oder IV. Die meisten bisherigen Studien haben eine gemischte Population von Patienten mit proliferativen oder membranösen Erkrankungen eingeschlossenLupusNephritis32,33 aufgrund der praktischen Notwendigkeit einer angemessenen Studienaufnahme, aber auch, weil unspezifische Immunsuppressiva (MMF, AZA und CYC) zur Behandlung aller verwendet wurdenLupusNephritisKlassen.34,35 Als gezieltere Therapeutika fürLupusNephritisevaluiert werden, kann es sinnvoll sein, die Studienrekrutierung um Patienten zu erweitern, die mit größerer Wahrscheinlichkeit von den neuen Wirkstoffen profitieren. Dies wird einen besseren Einblick in die pathogenen Mechanismen von liefernLupusNephritisPhänotypen. Wichtig, und trotz der gerade diskutierten Überlegungen, positive Effekte vonbelimumabBehandlung zur Verringerung des Risikos vonNiere-bezogene Ereignisse oder Tod und Verhinderung vonLupusNephritisSchübe bei Patienten mit reiner Klasse VLupusNephritisbeobachtet wurden, im Einklang mit den Ergebnissen in anderenLupusNephritisKlassen.

Mehrere Einschränkungen dieser Analysen sollten berücksichtigt werden. WONNE-LupusNephritiswurde nicht entwickelt, um Behandlungsunterschiede in den Untergruppen oder für die Endpunkte zur Bewertung des Rückgangs zu erkennenNiereFunktion. Den kleineren Stichprobenumfängen fehlte oft die ausreichende Power für die definitive Lösung der gestellten Fragen. Die meisten Analysen wurden post hoc durchgeführt und hatten explorativen Charakter.LupusNephritisFlare- und eGFR-Steigungsanalysen wurden für die Untergruppe der Patienten durchgeführt, die weiter dran blieben

Behandlung in Woche 24, was eine potenzielle Quelle für Verzerrungen sein könnte, da Abbrüche während der ersten 6 Monate der Behandlung möglicherweise nicht zufällig erfolgten.

CISTANCHE GANZE WURZELN

Fazit

Zusammenfassend legen diese Daten nahe, dass die Zugabe vonbelimumabzu ST kann bei der Langzeitkonservierung wirksam seinNiereFunktionbei Patienten mitLupus Nephritis. Dies geschieht wahrscheinlich auf mehreren Wegen, mit Vorbeugung vonNiereVerschlechterung uLupusNephritisFackeln von unbestrittener Bedeutung. WONNE-LupusNephritisund diese Post-hoc-Analyse unterstreicht auch die Diskrepanz zwischen Proteinurie und etablierten Surrogat-Endpunkten fürNiereAusfälle, wie z. B. ein 30- bis 40-prozentiger Rückgang der eGFR und der eGFR-Steigung.LupusNephritisist chronischNiereErkrankung; daher Erhaltung vonNiereFunktionIm Gegensatz dazu ist das Erreichen eines bestimmten Proteinurieniveaus das Hauptziel der Therapie. WONNE-LupusNephritiszeigten, dass eine 30-prozentige und 40-prozentige Abnahme der eGFR und ein Endpunkt der eGFR-Steigung für ein 2- Jahr machbar sein könnenLupusNephritisStudie und könnte in Zukunft als Modell für die Wirksamkeitsbewertung betrachtet werdenLupusNephritisStudien.

VERWEISE

Die Quelle stammt von der Abteilung für Nephrologie von Brad H. Rovin, Wexner Medical Center der Ohio State University, Columbus, Ohio, USA usw.