Eine Zusammenfassung des Alterns – Theorien, Mechanismen und Zukunftsaussichten

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Abstrakt:Die Beantwortung der Frage, warum wir altern, ist gleichbedeutend mit der Beantwortung der Frage, was das Leben selbst ist. Es gibt unzählige Theorien darüber, warum und wie wir altern, aber bis vor kurzem war die eigentliche Definition des Alterns noch ungewiss. Hier fassen wir die Hauptansichten der verschiedenen Modelle der Seneszenz zusammen, mit besonderem Schwerpunkt auf den biochemischen Prozessen, die mit dem Altern einhergehen.

Obwohl das Altern von Natur aus komplex ist, ist es durch zahlreiche Veränderungen gekennzeichnet, die auf verschiedenen Ebenen der biologischen Hierarchie stattfinden. Wir untersuchen daher einige der relevantesten Veränderungen, die während des Alterns stattfinden, und schließlich geben wir einen Überblick über den aktuellen Stand neuer Alterungstherapien und was die Zukunft für dieses Forschungsgebiet bereithält.

Aus diesem mehrdimensionalen Ansatz wird deutlich, dass ein integrativer Ansatz notwendig ist, der die Alternsforschung mit der Systembiologie koppelt und neue Erkenntnisse darüber liefert, wie und warum wir altern.

SchlüsselwörterAltern;Seneszenz; Anti-Aging-Therapien; Biochemie; Biologie

1. Einleitung

Das Altern ist ein Thema, das im Laufe der Geschichte sowohl Wissenschaftler als auch Philosophen fasziniert hat.puritaner vitamin cFür Plato (428-347 v. Chr.) erreichten diejenigen, die länger lebten, ein philosophisches Verständnis des sterblichen Lebens, das zu dem Wunsch führte, immerwährende Ideen und Wahrheiten jenseits der sterblichen Welt zu verstehen (Baars, 2012): "für Weisheit und Gewissheit wahre Überzeugung, ein Mann ist glücklich, wenn er sie sogar an der Schwelle zum Alter erwirbt“ (Cary et al, 1852). Aber die vielleicht treffendste Beschreibung der menschlichen Wahrnehmung des Alterns stammt von Giacomo Leopardi(1798-1837): „Alter ist das größte Übel, weil es uns aller Freuden beraubt, uns nur den Appetit darauf lässt, und es bringt alle Leiden mit sich. Trotzdem fürchten wir den Tod und sehnen uns nach dem Alter“ (Leopardi et al., 1905).

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Im weitesten Sinne bezieht sich Altern lediglich auf die Veränderungen, die während der Lebensspanne eines Organismus auftreten, obwohl die Geschwindigkeit, mit der diese stattfinden, sehr unterschiedlich ist (Kirkwood, 2005).

Folglich umfasst eine solche Definition Veränderungen, die nicht notwendigerweise schädlich sind, wie Falten und ergrauendes Haar beim Menschen, die die Lebensfähigkeit des Individuums nicht beeinträchtigen. Wie Anton und Mitarbeiter es ausdrücken (Anton et al, 2005), ist der Phänotyp das Endergebnis der Wechselwirkung zwischen Genotyp und externen Faktoren:

Um diese harmlosen Veränderungen von denen zu unterscheiden, die zu einem erhöhten Krankheits-, Behinderungs- oder Todesrisiko führen, verwenden Biogerontologen bei der Beschreibung des Alterns den genaueren Begriff Seneszenz (Dollemore, 2002). Seneszenz ist daher die fortschreitende Verschlechterung von Körperfunktionen im Laufe der Zeit, und das normale menschliche Altern wurde mit einem Komplexitätsverlust in einem breiten Spektrum physiologischer Prozesse und anatomischer Strukturen in Verbindung gebracht (Goldberger et al. 2002), einschließlich des Blutdrucks (Kaplan et al al., 1991), Schrittintervalle (Hausdorff et al., 1997; Terrier und Deriaz, 2011), Atemzyklen (Peng et al., 2002; Schumann et al., 2010) und Sehvermögen (Azemin et al., 2012), unter anderem wie Haltungsdynamik (Manor et al., 2010), was letztendlich zu einer verminderten Fruchtbarkeit und einem erhöhten Risiko oder einer erhöhten Sterblichkeit führt (Chesser, 2015; Lopez-Otin et al., 2013).was ist cistancheHier beziehen wir uns jedoch auf den umfassenderen Begriff "Alterung" aufgrund seiner umfangreichen Verwendung in der Literatur. Obwohl Altern als Zusammenbruch selbstorganisierender Systeme und verminderte Anpassungsfähigkeit an die Umwelt definiert werden kann (Vasto et al., 2010), ist dies immer noch ein ziemlich komplexer biologischer Prozess mit wenig verstandenen Regulationsmechanismen. Die Erklärung der Alterungsmechanismen ist unerwartet kompliziert geworden. Wo Gerontologen einst nach einer einzigen, allumfassenden Theorie suchten, die das Altern erklären könnte, etwa ein einzelnes Gen oder der Rückgang des Immunsystems, finden sie heute, dass mehreren Prozessen, die auf vielen Ebenen zusammenwirken und zusammenwirken, zugrunde liegen der Alterungsprozess (Dollemore, 2002; Guarente, 2014) Diese Prozesse finden nicht nur auf zellulärer und molekularer Ebene statt, sondern auch in Geweben und Organsystemen. Die relativ junge Wissenschaft des Alterns wird sich nun zunehmend der biochemischen Mechanismen bewusst, die das Altern verursachen oder darauf reagieren (Yin und Chen, 2005). Daher steht die gerontologische Forschung derzeit auf Chemie und Biochemie, da diese im Zentrum der Alterungsprozesse stehen. Fortgeschrittene analytische Studien sind im Gange, um altersbedingte Veränderungen in lebenden Organismen zu beobachten und zu identifizieren. Gleichzeitig liefern neue synthetische und medizinische Chemiemethoden kleine Molekülwerkzeuge für die vollständige Aufklärung komplexer biologischer Stoffwechselwege sowie potenziell lebensdauerverlängernde Therapeutika (Ostler, 2012). Um jedoch besser zu verstehen, wie diese dazu beitragen könnten, das Wissen über die Mechanismen des Alterns zu erweitern, ist es notwendig, die vorherrschenden Theorien darüber zu untersuchen, warum und wie wir altern. Daher werden wir die vorherrschenden Theorien des Alterns umfassend überprüfen und bewerten, wobei wir uns auf die wichtigsten chemischen, biologischen, psychologischen und pathologischen Aspekte des Prozesses konzentrieren.sistancheDie Diskussion der unterschiedlichen Seneszenzmodelle wird die dringende Notwendigkeit systemweiter Ansätze verdeutlichen, die einen neuen, integrativen Blick auf die Alternsforschung ermöglichen.

Cistanche kann Anti-Aging

2. Theorien des Alterns und wie sie die Definitionen von Seneszenz prägen

Viele weit verbreitete Theorien darüber, warum das Altern stattfindet, gibt es zuhauf. Im Allgemeinen betrachten diese es als programmierte Entwicklung (Tower, 2015a), obwohl viele anderer Meinung sind und die Debatte noch andauert (Blagosklonny, 2013; Goldsmith, 2014, 2012, 2013). Bis 1990 versuchte Medvedev, die zahlreichen Theorien des Alterns, die 300 überschritten (Medvedev, 1990), rational zu klassifizieren. Das Altern wurde molekularer Vernetzung (Bjorksten, 1968), durch freie Radikale induzierten Schäden (Harman, 1993), Veränderungen in immunologischen Funktionen (Effros, 2005), Telomerverkürzung (Kruk et al., 1995) und dem Vorhandensein zugeschrieben von Seneszenzgenen in der DNA (Warner et al., 1987). In jüngerer Zeit setzt sich jedoch zunehmend eine einheitliche Theorie durch, die Gene, die Leistung genetischer Wartungs- und Reparatursysteme, Milieu und Zufall umfasst (Rattan, 2006), was die Notwendigkeit einer systematischen und integrativen Analyse des Alterungsprozesses unterstreicht. Die umfangreiche Forschung zum Thema Altern und altersbedingte Prozesse macht es fast unmöglich, einen vollständigen Überblick über die aufgestellten Alterungstheorien zu geben. Die meisten davon, wenn nicht alle, können jedoch in zwei Kategorien eingeteilt werden: Fehlertheorien und Programmhypothesen, die in den folgenden Abschnitten untersucht werden. Eine dritte Kategorie, die kombinierte Theorie, die bestimmte Elemente beider Gruppen enthält, kann in Betracht gezogen werden (Abb. 1). Eine solche Kategorisierung ist subjektiv und es wurden andere vorgeschlagen (Baltes et al., 2012; de Magalhaes, 2005; Jin, 2010; Vina et al., 2007; Weinert und Timiras, 2003). Daher wird nur eine kurze Beschreibung dieser vorherrschenden Theorien diskutiert. Doch trotz aller Theorien zielen alle darauf ab, eine Frage zu beantworten: Was ist die Ursache des Alterns? Unabhängig von der Arbeitshypothese muss berücksichtigt werden, dass die zugrunde liegende Annahme, dass es eine einzige Ursache für das Altern gibt, möglicherweise nicht richtig ist. Darüber hinaus müssen sich Gerontologen möglicherweise der Möglichkeit stellen, dass es möglicherweise keine universelle Ursache des Alterns gibt, die für alle lebenden Organismen gilt.

(1) Programmtheorien

Theorien des programmierten Alterns, manchmal auch als Theorien des aktiven oder adaptiven Alterns bezeichnet, legen nahe, dass es mit dem Alter zu einer absichtlichen Verschlechterung kommt, da eine begrenzte Lebensdauer zu evolutionären Vorteilen führt (Goldsmith, 2012).

Seit vielen Jahren wird über das programmierte Altern diskutiert und einige Studien haben diese Hypothese untermauert. Unal et al. (201l) haben vorgeschlagen, dass es Mechanismen gibt, die die Unversehrtheit der Sporen alternder diploider Hefezellen bewahren. Durch diese Mechanismen scheinen alternde diploide Zellen, die zur Sporulation angeregt werden, alle altersbedingten Schäden bis zu einem Punkt zu verlieren, der nicht mehr nachweisbar ist, obwohl die Annahme, dass diese Befunde auf höhere Organismen extrapoliert werden können, in Frage gestellt wurde (Bilinski et al .,2012).

Noch. Obwohl Entwicklung und Morphogenese leicht als programmiert verstanden werden können, da sie das Endergebnis einer festgelegten Abfolge von molekularen und zellulären Ereignissen sind, die darauf abzielen, einen bestimmten Phänotyp hervorzubringen (Austad, 2004), wird das Altern meist als Verfall betrachtet. Wenn das Altern tatsächlich programmiert ist, bleiben die Zwecke eines solchen Programms unklar. Einige haben vorgeschlagen, dass das Altern einen altruistischen Plan darstellen könnte (Longo et al., 2005), indem es Individuen im postreproduktiven Alter eliminiert, die um Ressourcen konkurrieren würden, eine Überbevölkerung vermeidet und die Anpassung durch eine Folge von Generationen fördert (Kirkwood Thomas und Melov , 2011). Die Befürworter dieser Ansicht unterstreichen, dass die Ähnlichkeiten zwischen den biochemischen Wegen, die das Altern in Organismen wie Hefen, Fliegen und Mäusen regulieren, zusammen mit Beweisen, die mit dem programmierten Tod bei Lachsen und anderen Organismen übereinstimmen, auf die Möglichkeit hindeuten, dass programmiertes Altern auftreten kann höhere Eukaryoten (Longo et al, 2005). Darüber hinaus könnte dieser Plan das Ergebnis „alternder Gene“ sein (de Magalhaes, 2013). Wenn dies jedoch der Fall wäre, dann wären solche Mechanismen sicherlich anfällig für eine Inaktivierung und wurden trotz vieler Genmutationen als lebensverlängernde Mutationen beschrieben (Barbieri et al., 2003; Fontana et al., 2010; Friedman und Johnson ,1988; Melendez et al., 2003) wurde von keinem berichtet, das den Alterungsprozess aufhebt (Kirkwood,2011). Es sollte angemerkt werden, dass in einigen Modellorganismen gezeigt wurde, dass Gene eine entscheidende Rolle beim Altern spielen. Tatsächlich war die erste beschriebene Mutation, die zu einer signifikanten Verlängerung der Lebensdauer von Caenorhabditis elegans führte, im Alters-Igen, was nachweislich zu einer 65-prozentigen Verlängerung der mittleren Lebensdauer und einer 110-prozentigen Verlängerung der maximalen Lebensdauer dieses Organismus führte ( Johnson, 1990). Seitdem wurden viele Mutationen identifiziert, die zu einer Verlängerung der Lebensdauer in C. elegans führen, von denen die meisten Gene betreffen, die Homologe der Komponenten des Insulin/IGF-Wegs (insulinähnlicher Wachstumsfaktor) sind (Mattson, 2003), nämlich: daf-2/daf-16(Kenyon, 2010) und sir2.1 (Guarente und Kenyon, 2000), von denen interessanterweise gezeigt wurde, dass sie interagieren, um die Lebensdauer von C. elegans zu verlängern (Berdichevsky et al ., 2006).

C. elegans besteht hauptsächlich aus postmitotischen Zellen und ist einer der am besten untersuchten Modellorganismen. Mit einer Lebensdauer von Tagen bis zu einigen Wochen wurde festgestellt, dass C. elegans unter Kalorienrestriktion (CR) und/oder beengten Bedingungen in einen alternativen stasisähnlichen Entwicklungsweg eintreten kann, der als Dauer bezeichnet wird (Riddle et al., 1981 ). Dieser Weg besteht aus einem Entwicklungsstillstand, der zu einer erhöhten Erwachsenenphase führt (de Magalhaes, 2013; Kenyon et al., 1993; Melendez et al., 2003). Dieser Stillstand deutet darauf hin, dass Alterung und Entwicklung zumindest teilweise bei C. elegans sowie bei anderen Wirbellosen gekoppelt sind (Brakefield et al. 2005). Neben der Schwere der Einschränkung (30-70 Prozent weniger Kalorien als die Kontrollgruppe) hängt der Grad der Lebensdauerverlängerung bei C. elegans jedoch von zahlreichen Faktoren ab, nämlich dem Alter bei Beginn der Einschränkung (Weinert und Timiras , 2003). Obwohl Wirbellose einige wichtige Einblicke in die Langlebigkeit liefern, sind sie dennoch entfernte Tiermodelle und wahrscheinlich nicht repräsentativ für die menschliche Biologie und Physiologie.

Das endokrine System wurde auch als an der "Zeitmessung" beteiligt angesehen, da die Spiegel von Hormonen wie dem Wachstumshormon (GH) und seinem entsprechenden nachgeschalteten Ziel, dem insulinähnlichen Wachstumsfaktor I (IGF-1), mit dem Alter abnehmen, die Idee, dass solche Veränderungen das Altern verursachen, wurde vor einigen Jahrzehnten vorgeschlagen (Hammerman, 1987; Ho et al., 1987; Rudman, 1985), und bei Ratten ein Mangel an Wachstumshormonproduktion (Funktionsverlust-Mutationen an der Grube). {5}}-Lokus) wurde mit einer Verlängerung der Lebensdauer und einer verzögerten Immunalterung in Verbindung gebracht (Flurkey et al. 2001). Aufgrund der Tatsache, dass das Gehirn das endokrine System reguliert, hat sich die neuroendokrine Theorie des Alterns zur wichtigsten hormonbasierten Theorie des Alterns entwickelt (Finch, 2014; Meites, 2012), und wenig überraschend zielen viele Anti-Aging-Produkte darauf ab Wiederherstellung der Spiegel bestimmter Hormone bei älteren Menschen (Elewa und Zouboulis, 2014; Sah et al.. 2013). Einige Studien haben die Idee gestützt, dass der Insulinweg mit der Langlebigkeit des Menschen verbunden ist, da Personen mit mutiertem Prop-Igen – einem Transkriptionsfaktor der Hypophyse, dessen Mutation Zwergwuchs verursacht (Krzisnik et al., 2010) – möglicherweise länger leben und Patienten mit GH und IGF -1-Mangel haben Anzeichen einer frühen Alterung gezeigt, obwohl sie tatsächlich länger leben (Anisimov und Bartke, 2013; Brownborg et al., 1996). Einige haben vorgeschlagen, dass solche Mechanismen durch die Verringerung der zellulären Replikation aktiviert werden könnten (Kushner, 2013) oder dass sie auf der Grundlage einer antioxidativen Regulation funktionieren könnten (Vitale et al., 2013). Was auch immer der Mechanismus ist, es ist jetzt klar, dass die frühe Annahme, dass der Alterungsprozess durch altersbedingte Hormonveränderungen angetrieben wird, unbegründet ist. Wenn überhaupt, erhöht die Abnahme der GH/IGF-1-Signalgebung die Lebensdauer, nicht das Gegenteil (de Magalhaes, 2013), und im weiteren Sinne können hormonelle Veränderungen das Altern als indirekte Folge des Entwicklungsprogramms regulieren. Das Ungleichgewicht in chemischen Prozessen, das durch unterschiedliche Genexpression und hormonelle Veränderungen verursacht wird, kann zum Altern beitragen, aber solche Behauptungen bleiben bisher im Bereich der Spekulation. Darüber hinaus scheinen die signifikanten Unterschiede in der Lebensdauer, die bei zahlreichen Arten unter identischen Bedingungen beobachtet wurden, darauf hinzudeuten, dass es keinen vorher festgelegten Zeitplan für das Altern gibt. Somit kann es unter bestimmten Bedingungen möglich sein, die Lebensdauer zu verlängern oder zu verkürzen, was zu der Hypothese führt, dass die Alterung nicht vorherbestimmt ist, sondern das Endergebnis eines "Verschleiß"-Mechanismus.

ge Theorien

Evolutionsbiologen mögen argumentieren, dass das Altern auf das Fehlen natürlicher Selektion in der postreproduktiven Phase des Lebens zurückzuführen ist (Johnson et al., 1999). Altern ist also nicht programmiert; stattdessen ist es das Fehlen einer Selektion für die Erhaltung (Medawar, 1952). Obwohl solche Alterungstheorien subjektiv ansprechend sind, da sie eine Heilung des Alterns vermitteln, ist die Akkumulation von Schäden ein spontaner entropiegetriebener Prozess, und als solcher kann seine Kinetik genetisch und umweltbedingt moduliert werden, was zu einer großen Bandbreite an Lebensspannen führt wir beobachten (Aledo und Blanco, 2015).

Unter den Schadenstheorien ist die Vorstellung von oxidativen Schäden vorherrschend (Harman, 1981). Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) – teilweise reduzierte Zwischenprodukte von Sauerstoff, die radikalische oder nichtradikalische Moleküle sein können (Zelickson et al., 2013) – werden während des Metabolismus durch eine Reihe miteinander verbundener Reaktionen erzeugt, Gl. (1)-(4)(Novo und Parola,2008) und führen vermutlich zu kumulativen DNA-, Protein- und Lipidschäden(Piedrafita et al.2015:Rinnerthaler et al.,2015; Thanan et al,2014)( Abb. 2) ein Leben lang beobachtet (Freitas et al, 2013) (Abb. 3). Etwa 2-3 Prozent des aufgenommenen Sauerstoffs werden durch die Anlagerung einzelner Elektronen chemisch reduziert. Eine unvollständige Reduktion von Sauerstoff kann eine Vielzahl biologisch relevanter ROS erzeugen, wie Wasserstoffperoxid, Anionenradikalsuperoxid und Hydroxylradikal (Johnson et al. 1999). Die Elektronentransportkette in den Mitochondrien, die Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat-Oxidase (NADPH-Oxidase) und die 5--Lipoxygenase als die drei Hauptquellen von ROS in lebenden Zellen (Novo und Parola, 2008). Mehrere Studien haben die relativ willkürlichen molekularen Schäden hervorgehoben, die ROS an Lipiden (Shah et al., 2001), Proteinen (Mishra et al., 2011) und Nukleinsäuren (Dizdaroglu, 1992) verursachen, und es wurde gezeigt, dass die Exposition gegenüber ROS diese auslöst spezifische Mechanismen, die darauf abzielen, ihre Wirkungen zu neutralisieren (Silva et al., 2015).

1. Die Vier-Elektronen-Reduktionsreaktionen bilden H2O aus O2

Darüber hinaus ist bekannt, dass oxidativer Stress sowohl die Translation als auch den Proteinumsatz beeinflusst (Vogel et al., 2011) und es wurde gezeigt, dass er auf kontrollierte Weise zur Zellsignalisierung beiträgt (Cassina et al., 2000; Inoue et al., 2003; Sata et al, 1997). Die Vermutung, dass das Altern durch ROS verursacht werden könnte, wurde durch Studien mit transgenen Tieren für Gene, die für Antioxidantien kodieren, weiter untermauert. Die Lebensdauer von Drosophila melanogaster wurde durch die Überexpression von Superoxiddismutase (SOD) und Katalase verlängert, beides antioxidative Enzyme (Orr und Sohal, 1994; Tower, 2015b), und eine solche Genmodulation kann durch die Nahrungsaufnahme erreicht werden (Wang et Al., 2015). Im Gegensatz dazu zeigten Mäuse, die für GPX1 (kodiert für Glutathionperoxidase), SOD1, SOD2 oder SOD3 ausgeknockt waren, keinen Phänotyp der schnellen Alterung, was entweder zu normalen Mäusen (Ho et al., 1997) oder zu Tieren führte, die aufgrund von innerhalb kurzer Zeit starben Herzinsuffizienz (Melov et al., 1998). Dies kann daran liegen, dass, wie bei C. elegans gezeigt, die SOD-Überexpression die Lebensdauer nicht durch eine verstärkte Entfernung von O2 erhöht, sondern durch die Aktivierung langlebigkeitsfördernder Transkriptionsfaktoren (Cabreiro et al., 2011).

Dieser Artikel ist dem Manuskript des Autors von Aging Res Rev. entnommen; verfügbar in PMC 2018, 07. Juni.