Nebennierenmorphologie als Indikator für die langfristige Krankheitskontrolle bei Erwachsenen mit klassischem 21-Hydroxylase-Mangel

Hintergrund:Überwachung von Erwachsenen mitklassischer 21-Hydroxylase-Mangel(21OHD) ist aufgrund der Unterschiede in den klinischen und Laborumgebungen eine Herausforderung. Darüber hinaus liegen noch keine Leitlinien für die Nebennierenbildgebung bei 21OHD vor. Wir untersuchten den Zusammenhang zwischen Nebennierenmorphologie und Krankheitskontrollstatus bei der klassischen 21OHD.

Methoden:Diese retrospektive Querschnittsstudie umfasste 90 erwachsene 21OHD-Patienten und 270 gesunde Kontrollpersonen gleichen Alters und Geschlechts. Wir beurteilten das Volumen, die Breite und das Vorhandensein von Tumoren der Nebennieren mithilfe einer abdominalen Computertomographie und bewerteten die Korrelationen des Volumens und der Breite der Nebennieren mit dem Hormonstatus. Wir untersuchten die diagnostische Leistung des Nebennierenvolumens und der Nebennierenbreite zur Identifizierung eines gut kontrollierten Status bei 21OHD-Patienten (17 -Hydroxyprogesteron [17-OHP]<10 ng/mL). 

Ergebnisse:Die Nebennierenmorphologie von 21OHD-Patienten zeigten Hypertrophie(45,6 %), normale Größe (42,2 %) und Hypotrophie (12,2 %). Bei 12 Patienten (13,3 %) wurden Nebennierentumoren festgestellt. Das Volumen und die Breite der Nebennieren waren bei 21OHD-Patienten deutlich größer als bei den Kontrollpersonen (18,2 ± 12,2 ml vs. 7,1 ± 2,0 ml, 4,7 ± 1,9 mm vs. 3,3 ± 0,5 mm, P<0.001 for both). The 17-OHP and androstenedione levels were highest in patients with adrenal hypertrophy, followed by those with normal adrenal glands and adrenal hypotrophy (P<0.05 for both). Adrenal volume and width correlated positively with adrenocorticotropic hormone, 17-OHP, 11β-hydroxytestosterone, progesterone sulfate, and dehydroepiandrosterone sulfate in both sexes (r=0.33–0.95, P<0.05 for all). For identifying well-controlled patients, the optimal cut-off values of adrenal volume and width were 10.7 mL and 4 mm, respectively (area under the curve, 0.82–0.88; P<0.001 for both). 

Abschluss:Nebennierenvolumen und -breite können zuverlässige quantitative Parameter für die Überwachung seinPatienten mit klassischer 21OHD.

Schlüsselwörter:Nebennierenhyperplasie, angeboren;Nebennierenrinde; Nebennierenvolumen; Androgene

EINFÜHRUNG

Angeborene Nebennierenhyperplasie ist eineautosomal rezessive Erkrankungverursacht durch eine beeinträchtigte Steroidogenese, und 21-Hydroxylase-Mangel (21OHD) ist für etwa 95 % der Fälle verantwortlich [1]. Da Erwachsene mit 21OHD ein breites Spektrum an Enzymdefiziten und klinischen Symptomen aufweisen, ist es eine Herausforderung, gleichzeitig eine adrenale Androgensuppression und einen optimalen Steroidersatz zu erreichen. Eine Unterbehandlung führt zu einem Androgenüberschuss und einer Nebenniereninsuffizienz, während eine Überbehandlung das iatrogene Cushing-Syndrom und das metabolische Syndrom verursacht, zu deren Komponenten Fettleibigkeit und Bluthochdruck gehören [2,3]. Traditionell wurde 17 -Hydroxyprogesteron (17-OHP) als therapeutischer Indikator für die Hormonkontrolle gemessen. In neueren Studien wurden Androstendion, 21-Desoxycortisol und 11-sauerstoffhaltige Androgene als zuverlässige Marker für die Krankheitskontrolle empfohlen; Allerdings sind diese Hormonmessungen in der klinischen Praxis nicht verfügbar [4]. Darüber hinaus wurden die optimalen Zielwerte dieser Hormone nicht ermittelt, da der Referenzbereich und die Probenahmezeit variieren [4]. Daher wird ein weiterer Marker benötigt, der die Krankheitsbekämpfung widerspiegelt.

Die Nebennierenvolumetrie wurde verwendet, um die Abmessungen normaler Nebennieren zu bewerten und bestimmte Krankheiten zu charakterisieren, die das Nebennierenparenchym beeinträchtigen können [5-9]. Eine Nebennieren-Bildgebung wird bei Patienten mit 21OHD nicht routinemäßig empfohlen [4], kann jedoch als Faustregel bei Patienten mit einer langen Vorgeschichte schlechter Krankheitskontrolle, inkonsistenter Therapie oder schwer kontrollierbarer Krankheit in Betracht gezogen werden [10]. Frühere Studien haben den Zusammenhang zwischen Nebennierenvolumen und Hormonstatus untersucht [11,12]. Allerdings ist die klinische Bedeutung des Nebennierenvolumens bei Patienten mit 21OHD nicht ausreichend belegt.

Wir verglichen die Nebennierenmorphologie, einschließlich Breite und Volumen der Gliedmaßen, zwischen klassischen 21OHD-Patienten und gesunden Kontrollpersonen. Darüber hinaus wollten wir mehr Beweise zum Zusammenhang zwischen Nebennierenvolumen und biochemischen Parametern bei Patienten mit 21OHD sammeln und den diagnostischen Wert bewertenNebennierenvolumenAls einLangzeiterkrankungKontrollmarkierung.

METHODEN

Studienpopulation

Das Institutional Review Board des Seoul National University Hospital genehmigte diese retrospektive Studie und verzichtete auf die Anforderung einer Einwilligung nach Aufklärung (IRB-Nr.: H-2004-147-1118). Zwischen November 2016 und März 2021 haben wir 308 Patienten mit 21HD identifiziert, die die endokrine Klinik unseres Zentrums besuchten. Unter diesen erfüllten 95 Patienten FolgendesEinschlusskriterien: (1) age >18 Jahre; (2) wurde einer abdominalen Computertomographie (CT) zur Nebennierenbildgebung unterzogen; und (3) am selben Tag wie die CT-Untersuchung einer hormonellen Untersuchung unterzogen wurden. Wir haben drei Patienten mit nicht-klassischem 21OHD und zwei Patienten, die sich einer einseitigen Adrenalektomie unterzogen hatten, ausgeschlossen. Diese Studie umfasste insgesamt 90 Patienten (44 Männer und 46 Frauen; Durchschnittsalter 29,7 ± 7,9 Jahre).

Für Vergleiche vonNebennierenmorphologieUndVolumenDiese Studie umfasste 270 alters- und geschlechtsgleiche Kontrollpersonen (135 Männer und 135 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 31,7 ± 3,9 Jahren), die sich zur Gesundheitsuntersuchung einer Abdomen-CT unterzogen. Wir haben Patienten mit Nebennierentumoren oder bekannten endokrinen Erkrankungen, die ihre Nebennieren beeinträchtigen könnten, ausgeschlossen.

Klinische und biochemische Daten

Wir haben die elektronischen Krankenakten jedes Patienten überprüft und die Daten des Besuchs für die CT-Bildgebung abgerufen. Der Body-Mass-Index (BMI) wurde als Körpergewicht geteilt durch Körpergröße im Quadrat (kg/m2) definiert. Wir haben den Blutdruck mithilfe einer automatisierten Technik im Sitzen nach einer 20-minütigen Pause gemessen.

Wir bewerteten auch die aktuelle Glukokortikoid- und Fludrocortison-Therapie jedes Patienten. Die täglichen Glukokortikoid-Dosisäquivalente wurden wie folgt berechnet: Hydrocortison, 1; Prednisolon/Prednison, 4; und Dexamethason, 70 [13]. Zur Normalisierung wurden die Glukokortikoid-Dosisäquivalente und die Fludrocortison-Dosis durch die Körperoberfläche (KOF) dividiert.

Vor der Einnahme von Steroidmedikamenten wurden morgendliche Nüchternblutproben für Labortests entnommen. Zu den Labortests gehörten Plasma-Adrenocorticotropes Hormon (ACTH), 17-OHP, Androstendion, 11 -Hydroxytestosteron (11 -OHT), 11 -Hydroxyandrostendion (11 -OHA), Testosteron, Progesteronsulfat (Preg-S), Gesamttestosteron und Plasma-Renin-Aktivität. Wir haben 21OHD-Patienten anhand der 17-OHP-Werte im Serum [4] in gut kontrollierte und schlecht kontrollierte Gruppen eingeteilt, wobei wir einen 17-OHP-Wert von weniger als 10 ng/ml als Grenzwert für die Vertiefung verwendeten -kontrollierte Gruppe, die einem Wert entspricht, der doppelt so hoch ist wie der obere Normalwert [3].

Wir haben Fettleibigkeit, Hyperglykämie, Bluthochdruck und Dyslipidämie als metabolische Morbiditäten einbezogen, die anhand der harmonisierenden Kriterien des metabolischen Syndroms modifiziert wurden [14]. Die Definition jeder metabolischen Morbidität ist in den ergänzenden Materialien beschrieben.

CT-Protokoll

Alle Patienten mit 21OHD wurden entweder einer kontrastmittelfreien (n=83) oder einer kontrastmittelverstärkten Abdomen-CT (n=7) mit Multidetektor-CT-Scannern (64 bis 128 Kanäle) unterzogen. In der Kontrollgruppe wurden alle Patienten einer kontrastmittelverstärkten Abdomen-CT unterzogen (n=270). CT-Scans wurden in Rückenlage mit einem Scanbereich von der Oberseite des Zwerchfells bis zum unteren Rand der Symphysis pubis durchgeführt. Alle Scans wurden in einem einzigen Atemstillstand aufgenommen, um Bewegungs- und Fehlregistrierungsartefakte zu minimieren. Die detaillierten Einstellungen waren wie folgt: Kollimation, 64×0.625 mm oder 128×0.6 mm; Gantry-Rotationszeit, 0,5 Sekunden; Tonhöhe, 0.891 oder 0.65; Scheibendicke: 3 mm; Rekonstruktionsintervall: 3 mm; und Matrix, 512×512.

Die Bilder wurden mit 80 bis 120 kVp Röhrenenergie und automatischer Röhrenstrommodulationstechnologie aufgenommen, die für jeden Anbieter verfügbar ist (Care Dose 4D, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Deutschland; Dose Right and Tube Current Modulation, Philips Medical Systems, Best, Niederlande; oder AutomA, GE Medical Systems, Milwaukee, WI, USA). Für die kontrastverstärkte CT wurden Portalphasenbilder 70 Sekunden nach der Kontrastmittelgabe angefertigt. Jodhaltiges Kontrastmittel mit einer Konzentration von 350 mgI/ml wurde über einen automatischen Power-Injektor in einer Gesamtdosis von 1,5 ml/kg über 30 Sekunden in die periphere Vene der oberen Extremität verabreicht.

Bildanalyse

Zwei Radiologen (TMK und SYK mit 6 bzw. 16 Jahren Erfahrung in der Bildgebung des Urogenitalbereichs), die für die entsprechenden klinischen Informationen blind waren, überprüften alle CT-Bilder mithilfe eines Bildarchivierungs- und Kommunikationssystems (Infinitt, Infinitt Healthcare, Seoul, Korea).

Die Nebennierenmorphologie wurde entsprechend der Gliedmaßenbreite größer oder gleich 5 mm, größer oder gleich 2 mm in Hypertrophie, normale Größe und Hypotrophie eingeteilt<5 mm, and <2 mm, respectively [8]. We measured the widths of the adrenal limbs at the widest part of the medial or lateral limbs perpendicular to the long axis of the limb in both adrenal glands and calculated the average of those measurements (Fig. 1). The readers carefully examined whether adrenal masses were present. A diagnosis of myelolipoma was considered when the readers detected gross fat inside the mass; otherwise, it was considered an adenoma. In the case of a disagreement, a third radiologist (J.Y.C., 26 years of genitourinary imaging experience) who was also blinded to the patient's clinical information provided input.

Zur volumetrischen Beurteilung der Nebennieren segmentierte ein Radiologe (TMK) manuell das Nebennierenparenchym auf jeder Seite in axialen CT-Bildern mithilfe kommerziell erhältlicher Software (MEDIP, Medical IP, Seoul, Korea). Um volumetrische Messungen durchzuführen, haben wir den Rand der Nebennieren manuell so nah wie möglich an die Oberfläche der Drüse gezogen, um angrenzendes Fettgewebe, die Leber, die untere Hohlvene, die Milz und den Pankreasschwanz auszuschließen. Wir haben den Tumor sorgfältig gemieden, weil wir uns auf das Parenchymvolumen konzentrieren wollten. Das gesamte Nebennierenvolumen wurde durch Kombination beider Seiten des Nebennierenparenchymvolumens berechnet. Wir segmentierten auch die Nebennierentumoren unabhängig vom Parenchym und das Gesamttumorvolumen wurde als Summe aller segmentierten Tumoren berechnet. Alle Prozesse wurden in einer standardmäßigen Abdominalfenstereinstellung mit einer Breite von 300 und einem Niveau von 40 durchgeführt. Um die Interobserver-Zuverlässigkeit zu bewerten, führte ein anderer Radiologe (SYK) auf die gleiche Weise zusätzliche Messungen an 90 21 OHD-Patienten durch.

Darüber hinaus führten wir mit einem speziellen Softwareprogramm (DEEPCATCH, Medical IP) eine Analyse der Ganzkörperzusammensetzung durch. Das Softwareprogramm ermöglicht eine vollautomatische Segmentierung von Körperkomponenten mit einer durchschnittlichen Segmentierungsgenauigkeit von 97 % im Vergleich zur manuellen Segmentierung [15]. Die L3-Schnittfläche (cm2) der Skelettmuskulatur, des viszeralen Bauchfetts und des subkutanen Fetts wurde automatisch quantifiziert. Die gesamte Bauchfettfläche wurde durch Summieren der viszeralen Bauchfettfläche und der subkutanen Fettfläche berechnet. Zusätzlich wurde der Taillenumfang (cm) automatisch in Höhe der oberen Spitze des Hüftknochens gemessen. Ein Endokrinologe (HNJ) bestätigte die Ergebnisse der automatischen Segmentierung. Wir verglichen die Körperzusammensetzung der 21OHD-Patienten zwischen der gut kontrollierten und der schlecht kontrollierten Gruppe.

Biochemische Tests

Die Plasma-ACTH-Spiegel wurden mithilfe eines immunradiometrischen Assays (Cisbio Bioassays, Saclay, Frankreich) mit Intra- und Inter-Assay-Variationskoeffizienten (CVs) von 3,7 % und 3,8 % gemessen. Radioimmunoassay (RIA) CT-Kits (Asbach Medical Products GmbH, Obrigheim, Deutschland) wurden zur Messung der 17- OHP- und Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S)-Spiegel im Serum verwendet. Die Intra- und Inter-Assay-CVs für die 17-OHP-Spiegel betrugen 4,6 % bzw. 7,7 % und die entsprechenden CVs für die DHEA-S-Spiegel lagen bei 3,6 % bzw. 6,5 %. Der Gesamttestosteronspiegel im Serum wurde mit einem TESTO-CT2-Kit (Cisbio Bioassays) gemessen. Die Intra- und Inter-Assay-CVs für Gesamttestosteron betrugen 3,1 % bzw. 5,2 %. Die Plasma-Renin-Aktivität wurde mit einem PRA-RIA-Kit (TFB Inc., White Lake, MI, USA) gemessen, mit Intra- und Inter-Assay-CVs von 3,8 % bzw. 6,7 %. Nebennierensteroide, einschließlich Androstendion, 11 -OHT, 11 -OHA, Testosteron und Preg-S, wurden durch Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS) quantitativ profiliert, wie zuvor beschrieben [16]. Basierend auf den individuellen Serumkonzentrationen haben wir auch das Stoffwechselverhältnis von 11 -Hydroxy-Testosteron zu Testosteron (11 -OHT/T) berechnet, um die testikuläre 11 -Hydroxylase-Aktivität anzuzeigen.

Definition von metabolischer Morbidität

Patients with a BMI >25 kg/m2 galten als fettleibig. Hyperglykämie, zu der auch Diabetes mellitus und Prädiabetes gehörten, wurde definiert als ein Hämoglobin-A1c-Wert größer oder gleich 5,7 %, ein Nüchtern-Plasmaglukosespiegel größer oder gleich 100 mg/dl oder die Einnahme oraler Antidiabetika oder Insulintherapie. Hypertonie wurde definiert als ein systolischer Blutdruck von mehr als oder gleich 130 mm Hg und/oder ein diastolischer Blutdruck von mehr als oder gleich 85 mm Hg oder die Einnahme von blutdrucksenkenden Medikamenten. Dyslipidämie wurde als abnormale Lipidwerte definiert (Gesamtcholesterin größer oder gleich 240 mg/dl, Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin größer oder gleich 160 mg/dl, Triglyceride größer oder gleich 150 mg/dl oder hoch- Dichte des Lipoproteins Cholesterin<40 mg/dL) or the use of lipid-lowering agents.

statistische Analyse

Für Gruppenvergleiche verwendeten wir den exakten Fisher-Test für kategoriale Variablen und je nach Bedarf den unabhängigen t-Test oder den Mann-Whitney-U-Test für kontinuierliche Variablen. Der Kruskal-Wallis-Test mit Conover-Post-hoc-Analyse wurde durchgeführt, um 17-OHP und Androstendion bei den 21OHD-Patienten entsprechend der Nebennierenmorphologie zu vergleichen. Wir führten Untergruppenanalysen des gesamten Nebennierenvolumens entsprechend dem Phänotyp, der Regelmäßigkeit der Menstruation und dem Vorhandensein von Nebennierentumoren durch. Für die Korrelationsanalyse verwendeten wir Spearman-Korrelationskoeffizienten, für die nicht normalverteilte Variablen (alle biochemischen Parameter und Nebennierenvolumen) logarithmisch transformiert wurden.

Eine Analyse der Betriebseigenschaften des Empfängers wurde durchgeführt, um die diagnostische Genauigkeit des Nebennierenvolumens und der Nebennierenbreite zur Unterscheidung von 21OHD-Patienten in der Normalbevölkerung zu bewerten und um die gut kontrollierte Gruppe und Patienten mit mindestens einer metabolischen Morbidität vorherzusagen. Die Interobserver-Übereinstimmung wurde mithilfe des Intraclass-Korrelationskoeffizienten (ICC) mit ICC-Werten von bewertet<0.4, 0.4–0.6, 0.6–0.8, and >0.8 wird als Hinweis auf schlechte, mäßige, gute bzw. ausgezeichnete Übereinstimmung interpretiert. Alle statistischen Analysen wurden mit SPSS Version 25 (IBM, Armonk, NY, USA) und P-Werten von durchgeführt<0.05 were considered statistically significant.