Post-COVID-19-Multisystem-Entzündungssyndrom und thrombotische Mikroangiopathie bei Erwachsenen

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Idris Boudhabhayet al

Hintergrund:

Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19)-Pandemie hat Millionen von Menschen weltweit betroffen. Eine klinische Serie von Kawasaki-likeMultisystementzündlichry Syndrom(MIS), die nach einer SARS-CoV-2-Infektion auftreten, wurden bei Kindern (MIS-C) und Erwachsenen (MIS-A) beschrieben, aber die Pathophysiologie bleibt unbekannt.

Falldarstellung:

Wir beschreiben einen Fall von Post-COVID-19 MIS-A bei einem 46--jährigen Mann mit durch Biopsie nachgewiesener NierenerkrankungthrombotischMikroangiopathie(TMA). Die spezifische Komplementhemmung mit Eculizumab wurde umgehend eingeleitet und führte zu einer dramatischen Verbesserung der Nierenfunktion.

Fazit:

Unser Fall legt nahe, dass TMA eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie von post-COVID-19 MIS-A, was Komplementblocker zu einer interessanten therapeutischen Option macht. Cistanche hat eine gute Wirkung zur Verbesserung der Immunität gegen die BehandlungMultisystemEntzündlichSyndromundThrombotischMikroangiopathie.

Schlüsselwörter:thrombotische Mikroangiopathie, MultisystementzündlichSyndrom, COVID-19, Komplementsystem, Eculizumab, Fallbericht

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EINLEITUNG

Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19)-Pandemie verursacht durch SARS-CoV-2 hat Millionen von Menschen weltweit betroffen. Bei ErwachsenenCOVID-19 ist typischerweise durch eine schwere interstitielle Pneumonie und eine Hyperaktivierung der Entzündungskaskade gekennzeichnet (1). Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass COVID-19 das Endothelsystem beeinflusst, was zu einer endothelialen Dysfunktion führt, die durch einen entzündungsfördernden und prokoagulativen Zustand gekennzeichnet ist (2–5). Klinische Serien von Kawasaki-ähnlichem Multisystem-Entzündungssyndrom (MIS), die nach viraler Clearance auftreten, wurden bei Kindern beschrieben (MIS-C) (6–9). Kürzlich wurden ähnliche Fallserien von MIS bei Erwachsenen beschrieben (MIS-A) (10–15). Die Pathophysiologie von MIS bleibt jedoch unbekannt. Wir berichten über einen Fall von MIS-A mit nachgewiesener BiopsiethrombotischMikroangiopathie(TMA) erfolgreich mit Eculizumab behandelt.

FALLDARSTELLUNG

Ein 46--jähriger Patient westafrikanischer Abstammung wurde wegen eines hypertensiven Notfalls (189/123 mmHg) und Fieber in unser Krankenhaus eingeliefert. Er hatte eine persönliche Vorgeschichte von arterieller Hypertonie und Fettleibigkeit (BMI=36 kg/m2) und eine Familiengeschichte von arterieller Hypertonie. Keine vorherigeCOVID-19 Es wurden Symptome gemeldet, und der Patient nahm keine verschreibungspflichtigen oder rezeptfreien Medikamente ein. Die körperliche Untersuchung war normal. SARS-CoV-2 PCR des Nasopharynxabstrichs war negativ (zweimal wiederholt), aberCOVID-19 die Serologie war positiv für IgG (80 UA/mL, positiv wenn > 12 UA/mL, Immunoassay YHLO iFlash 1800) und negativ für IgM. Der thorakoabdominopelvine CT-Scan war unauffällig. Erste Untersuchungen ergaben einen entzündlichen Zustand, Anämie, Thrombozytopenie und akutes Nierenversagen (AKI). Der Serum-Kreatininspiegel (SCR) betrug 169 µmol/l und war mit 1 g pro Tag Proteinurie, aseptischer Pyurie, keiner Hämaturie und niedriger Natriurese verbunden (< 20="" mmol/l).="" c-reactive="" protein="" (crp)="" level="" was="" 312="" mg/l="" and="" neutrophil="" count="" was="" 18.7="" g/l="" (table="" 1).="" on="" day="" 4,="" the="" patient="" presented="" with="" evanescent="" facial="" erythema="" and="" developed="" acute="" myocardial="" dysfunction="" with="" reduced="" left="" ventricular="" ejection="" fraction="" (40%),="" pericardial="" effusion,="" and="" elevation="" of="" highsensitivity="" troponin="" (hstroponin).="" taking="" into="" account="" the="" frequency="" of="" vascular="" thromboses="" related="" to="">COVID-19wurde eine therapeutische Antikoagulation mit Heparin begonnen. Am Tag 5 trat eine neurologische Beeinträchtigung mit Koma auf, was zu Intubation und mechanischer Beatmung führte. Die Liquoranalyse war unauffällig. Auffällige supratentorielle periventrikuläre MRT-Signale, die für eine Einschränkung der Diffusion verantwortlich sind, zeugen von einer akuten Vaskulitis. Es wurde keine immunsuppressive Behandlung eingeleitet, da gleichzeitig eine Luftröhrenaspiration positiv auf Enterobacter aerogenes war, die mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol behandelt wurde. An Tag 7 verschlechterten sich Myokard- und Nierenfunktion (SCR 660 µmol/l), was den Beginn einer Dobutamin- und einer intermittierenden Nierenersatztherapie (RRT) erforderlich machte. Es wurde eine Nierenbiopsie durchgeführt. Die Lichtmikroskopie zeigte typische Läsionen von TMA, einschließlich Fibrinthromben in den Glomeruli und myxoide Intimaveränderungen von Arteriolen und kleinen bis mittelgroßen Nierenarterien. Die restlichen Glomeruli waren normal ohne Hyperzellularität. Signifikante interstitielle Infiltrate, die hauptsächlich aus Neutrophilen bestanden, waren für schwere Tubulitis und mittelschwere akute tubuläre Nekrose verantwortlich (Abbildung 1A). Die Immunfluoreszenzstudie zeigte isolierte mesangiale Komplement-C3c-positive Ablagerungen ohne Hinweise auf IgG-, IgA-, IgM-, C1q- oder C4d-Ablagerungen (Abbildung 1B). Die immunchemische Studie zeigte C5b-9-Ablagerungen an derselben Stelle (Abbildung 1C). Die immunologische Aufarbeitung ist in Tabelle 2 dargestellt. Die ADAMTS13-Aktivität war mäßig verringert, erreichte jedoch nicht den Grenzwert für die Diagnose einer thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura. Die Komplementaufarbeitung ergab ein erhöhtes lösliches C5b-9 (sC5b-9) mit niedrigen C4- und normalen C3-Spiegeln im Serum (Tabelle 2). Kryoglobulinämie war negativ. Alle codierenden Sequenzen der CFH-, CFI-, MCP-, C3-, CFB- und THBD-Gene wurden durch Sequenzierung der nächsten Generation analysiert. Wir definierten eine Variante als selten, wenn ihre Minor-Allel-Häufigkeit unter 1 Prozent in der Allgemeinbevölkerung lag. In den sechs Komplementgenen, die am atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom (aHUS) beteiligt sind, wurden keine seltenen Varianten nachgewiesen.

An Tag 8 wurde eine spezifische Komplementhemmung mit Eculizumab (900 mg) eingeleitet. Drei Tage später verbesserten sich die Herzfunktion und die neurologischen Beeinträchtigungen, die Urinausscheidung stieg und das Blutkreatinin nahm ab, was das Absetzen von Dobutamin, RRT und mechanischer Beatmung ermöglichte (Tabelle 1). An Tag 15 erhielt der Patient eine zweite und letzte Dosis Eculizumab (900 mg). Am Tag 30 wurde der Patient aus dem Krankenhaus entlassen, mit einem SCR von 109 µmol/L und einem Herz-MRT, das keinen Perikarderguss, keine Folgeerscheinungen einer segmentalen Hypokinesie und eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion von 50 Prozent zeigte. Sechs Monate später nahm der Patient seine normalen Aktivitäten des täglichen Lebens wieder auf. Die linksventrikuläre Funktion hat sich trotz anhaltender arterieller Hypertonie normalisiert. SCR beträgt 82 µmol/l, ohne signifikante Albuminurie (Tabellen 1 und 2).

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DISKUSSION UND SCHLUSSFOLGERUNG

Wir beschreiben den ersten Fall von post-COVID-19MIS-A im Zusammenhang mit renaler TMA erfolgreich mit Eculizumab behandelt.

In diesem Fall zeigen die IgG-positive Serologie, der negative PCR-Abstrich und das Fehlen einer Lungenbeteiligung die postinfektiöse Natur dieses Syndroms, das nach der viralen Clearance auftritt.

Eine Nierenbeteiligung ist häufig beiCOVID-19, da mehr als 40 Prozent der Fälle bei Krankenhausaufnahme eine abnormale Proteinurie aufweisen (16, 17). Es liegen nur wenige histologische Daten vor, die in den meisten Fällen ATN, kollabierende Glomerulopathie oder TMA bei Patienten mit akuter Erkrankung zeigenCOVID-19 Infektion (18–22). AKI ist auch während MIS-C häufig und reicht von 10 Prozent bis 60 Prozent der Fälle (6, 23, 24), während es bei vier Erwachsenen in einer Fallserie von 20 MIS-A mit Herzbeteiligung beschrieben wurde (12). Derzeit wird angenommen, dass die Pathogenese von AKI bei MIS hauptsächlich mit Zytokin-vermittelter Hypotonie und kardialer Dysfunktion zusammenhängt, was zu renaler Hypoperfusion führt (25).

Unser Fall beschreibt die erste Nierenbiopsie, die bei einem Patienten mit MIS-A durchgeführt wurde. Zu diesem Syndrom liegen nur wenige histologische Daten vor. Ein erster Bericht zeigte intraepitheliale Ansammlungen von Neutrophilen mit nekrotischen Keratinozyten in Hautbiopsien (10). Ebenso wurde in einem tödlichen Fall von MIS-A eine kardiale Vaskulitis beschrieben, die aus zahlreichen Neutrophilen und CD4 plus T-Zellen besteht (14). In ähnlicher Weise zeigte in unserem Fall eine Nierenbiopsie ein aggressives interstitielles Infiltrat, das hauptsächlich aus Neutrophilen zusammen mit TMA bestand.

TMA bezieht sich auf pathologische Merkmale einer mikrovaskulären Verletzung, einschließlich Thromben von Blutplättchen und Fibrin in Kapillaren und Arteriolen (26, 27). Diese Läsionen sind normalerweise mit peripherer Thrombozytopenie und mechanischer hämolytischer Anämie verbunden, obwohl einige dieser biologischen Marker fehlen können (27, 28). Bei unserem Patienten konnte das Fehlen eines erniedrigten Haptoglobinspiegels durch die Intensität des entzündlichen Syndroms und die vorherrschende intrarenale TMA erklärt werden. Diorioet al. kürzlich vorgeschlagene Kriterien für klinische TMA im Zusammenhang mit MIS-C, einschließlich Schistozyten im Blutausstrich, Anämie, erhöhtes LDH, neue Thrombozytopenie, Anämie, Proteinurie, Bluthochdruck und erhöhtes sC5b9 (29). Unsere Patientin erfüllte fünf von sieben Kriterien und erfüllte damit ihre Definition. aHUS ist eine Form der TMA mit überwiegender Nierenbeteiligung. Die Pathophysiologie von aHUS umfasst multiple Hits (30), aber die Komplementaktivierung spielt bei diesem Syndrom eine entscheidende Rolle. Bei bis zu 70 Prozent der Patienten mit aHUS wurde eine genetisch bedingte oder erworbene Dysregulation des Complement Alternative Pathway (CAP) gefunden (27). Das genetische Screening war bei unserem Patienten negativ. Obwohl wir eine unbekannte Variante nicht ausschließen können, ist es wahrscheinlich, dass sich unser Patient mit MIS-A als Komplikation mit TMA vorstellte und nicht mit aHUS, das durch eine SARS-CoV-2-Infektion demaskiert wurde.

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Das Komplementsystem (CS) scheint eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie von zu spielenCOVID-19, da nur wenige Serien über eine TMA-Verletzung in Lunge und Haut mit anhaltender Aktivierung des CAP- und Lektinwegs währenddessen berichtet habenCOVID-19 Krankheit (31–33). Darüber hinaus zeigen Mäuse, denen die Komplementkomponente C3 fehlt, weniger schweres Atemversagen und entzündliches Syndrom nach einer SARS-Cov-Infektion (34). Ebenso trägt eine Überaktivierung des Komplements wahrscheinlich zu einer Nierenschädigung während des Verlaufs beiCOVID-19 Infektion, da einige Studien Komplementablagerungen in Gefäßbetten und Tubuli gezeigt haben (35). In diesem Fall weist niedriges Serum-C4 bei normalem C3 und leicht erhöhtem sC5b-9 auf eine Aktivierung des klassischen und/oder Lektin-Komplement-Wegs hin. Da MIS-A ein postinfektiöses, immunvermitteltes Phänomen ist, könnten Anti-SARS-CoV-2-Immunkomplexe die Komplementaktivierung vorantreiben. Diorio et al. fanden keine Korrelation zwischen SARS-CoV-2-Antikörpern und sC5b-9-Erhöhungen (29). Darüber hinaus ergab die histopathologische Analyse in unserem Fall Hinweise auf TMA zusammen mit C3c-Ablagerungen, jedoch ohne C4d- oder Immunglobulin-Ablagerungen, was auf eine Aktivierung des alternativen Komplementwegs hindeutet. Das Auslösen des Lektinwegs kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, da es in einem C4--Bypassweg auftreten kann und MASP-2 eine Schlüsselrolle im Krankheitsprozess von zukommtCOVID-19 (33, 36, 37). Bei unserem Patienten waren die sC5b-9-Spiegel erhöht und die C5b-9-Färbung war in der Nierenbiopsie positiv, was auf eine C5-Spaltung durch C5-Konvertase hinweist, wie bei Patienten mit beschriebenCOVID-19 (38). Ebenso haben Diorio et al. untersuchte 50 hospitalisierte pädiatrische Patienten mit akuter SARS-CoV-2-Infektion (n=21 minimale COVID-19; n=11 schwere COVID-19 und n{{8} } MIS-C) (29); 11 von 18 Patienten mit MIS-C erfüllten die klinischen Kriterien für TMA. Der mediane sC5b-9 war höher bei den Patienten, die die TMA-Kriterien erfüllten und mit AKI assoziiert waren. Keiner der 18 Patienten benötigte eine RRT und es wurde keine Nierenbiopsie durchgeführt. Bemerkenswerterweise war sC5b-9 auch bei Patienten mit minimal erhöhtCOVID-19Erkrankung. Eculizumab ist ein monoklonaler Anti-C5-Antikörper, der die Bildung des Membranangriffskomplexes auf der Oberfläche von Endothelzellen blockiert und die Prognose von aHUS revolutioniert hat (39, 40). Kleine Fallserien haben den potenziellen Nutzen von Eculizumab nahegelegtCOVID-19 (41–43). Bisher wurde jedoch keine randomisierte klinische Studie veröffentlicht (32). Bei unserem Patienten verbesserte sich die Nierenfunktion nach Eculizumab. Fieber, Thrombozytopenie und Troponinspiegel verbesserten sich jedoch bereits vor der Anwendung einer Komplementblockade. Sechs Monate später und nach nur zwei Eculizumab-Zyklen hat sich die Nierenfunktion unserer Patientin ohne Albuminurie normalisiert. Auch in der von Diorio et al. veröffentlichten Fallserie von MIS-C mit TMA erholten sich alle Kinder (29). Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Besserung auf den natürlichen Krankheitsverlauf zurückzuführen ist und nicht auf Eculizumab, wie in HUS beschrieben, verursacht durch eine Infektion mit Shiga-Toxin-produzierenden Escherichia coli (STEC) (27). Komplementblocker wurden nie bei Patienten mit MIS getestet, außer bei einem 14--jährigen Kind mit Merkmalen sowohl einer akuten COVID-19-Infektion als auch von MIS-C, das TMA entwickelte (44). In diesem Fall konnte keine Nierenbiopsie durchgeführt werden, aber AKI löste sich auf Eculizumab, wie bei unserem Patienten. Zusammenfassend legt unser Fall nahe, dass TMA eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie von post-COVID-19 MIS, was Komplementblocker zu einer interessanten Therapieoption macht.

DATENVERFÜGBARKEITSERKLÄRUNG

Die in der Studie vorgestellten Originalbeiträge sind im Artikel/Ergänzungsmaterial enthalten. Rückfragen können an den korrespondierenden Autor gerichtet werden.

AUTORENBEITRÄGE

IB und FP haben das Manuskript geschrieben. MR ist der Pathologe, der die Diagnose gestellt und die Fotos in Abbildung 1 gemacht hat. KE-K, L-MC, LR und MM waren am Korrekturlesen und Sammeln der Daten beteiligt. AM führte die biochemische Analyse des Komplementweges durch. VP führte eine C5b-9-Färbung auf der Nierenbiopsie durch. VF-B führte eine genetische Analyse durch. FP ist der korrespondierende Autor. Alle Autoren haben zum Artikel beigetragen und die eingereichte Version genehmigt.

DANKSAGUNGEN

Wir danken dem gesamten Team der Melun-Intensivstation, das an der Betreuung der Patienten während derCOVID-19 Pandemie.

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