Fortschritte in Forschung, Diagnose und Behandlung von Komplement- und Nierenerkrankungen
Jan 13, 2023
Komplement ist ein wichtiger Bestandteil der angeborenen Immunität. Es besteht aus mehr als 30 Proteinen. Es ist an der Immunantwort beteiligt, um Krankheitserreger zusammen mit humoralen Faktoren oder Immunzellen zu inaktivieren. Es ist jedoch auch an Immunschäden beteiligt, die durch die Zerstörung von Eigengewebe oder Zellen verursacht werden. Komplement spielt bei einigen Nierenerkrankungen eine wichtige Rolle. Der gezielte Einsatz von Komplement könnte die Behandlung und Prognose verwandter Nierenerkrankungen verbessern.
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Am 7. August 2022 hielt Professor Zhao Minghui, Direktor des Ersten Krankenhauses der Universität Peking und des Instituts für Nephrologie der Universität Peking, auf der Akademischen Jahrestagung 2021 (CSN 2021) der Abteilung für Nephrologie der Chinesischen Ärztekammer eine Präsentation zum Thema „Complement and Akademischer Bericht über nierenbedingte Krankheiten, der das Komplementsystem, komplementbedingte Nierenerkrankungen und den Behandlungsfortschritt teilt.
Einführung in das Komplementsystem
Die Aktivierung des Komplements wird in den klassischen Weg, den Mannolektin-Weg (MBL), und den alternativen Weg unterteilt. Die Umwandlung von C3 zu C3b ist ein wichtiger Teil jedes Komplementweges. Nachdem C3 in C3b umgewandelt wurde, kann es auch den Prozess von C5 in C5b beeinflussen. Durch diese Reihe von Kaskadenreaktionen kann das Komplementsystem pathogenen Mikroorganismen widerstehen; Immunkomplexe, apoptotische Gewebe und Zellen entfernen; Aufrechterhaltung der Stabilität der internen Umgebung. C3a, C5a und C5b-9 im Komplement können jedoch alle Entzündungen und Schäden verursachen. Daher sollte bei der Behandlung von komplementbedingten Erkrankungen eher auf die oben genannten Komplementfaktoren als auf das gesamte Komplementsystem abgezielt werden.
Zwei Schlüsselfaktoren verursachen Komplementaktivierungsschäden, nämlich der Bereich, in dem die Aktivierung stattfindet, und der Schadensmechanismus. Hinsichtlich des Aktivierungsbereichs ist zu berücksichtigen, ob die Aktivierung des Komplements im Blutkreislauf oder auf der Oberfläche von Gewebezellen erfolgt. Tritt im Kreislauf auf und Patienten können sich mit Hypokomplementämie, Ablagerung lytischer Komponenten des Komplements und/oder Aktivierung von Rezeptoren, die zu Nierenschäden führen, wie C3G, vorstellen. Wenn eine Komplementaktivierung auf der Oberfläche von Endothelzellen auftritt, hat der Patient nicht notwendigerweise eine Hypokomplementämie, und das Endstufenprodukt der Komplementaktivierung, MAC, wie TMA, kann auf der Endotheloberfläche gebildet werden. Außerdem muss der Verletzungsmechanismus berücksichtigt werden. Die Produkte der Komplementaktivierung, C3a und C5a, sind Chemokine, die Chemoattraktoren anziehen und Neutrophile und Monozyten aktivieren können, um Entzündungsreaktionen hervorzurufen, während C5b-9 hauptsächlich Endothelzellen schädigt.
Eine Komplementaktivierungsverletzung betrifft nicht nur die Niere, sondern mehrere Organe oder Systeme. Daher werden bei Komplement-assoziierter Nephropathie einige Erkrankungen von systemischen Reaktionen oder anderen systemischen Symptomen begleitet.
Komplement-assoziierte Nierenerkrankung
Komplement-assoziierte Nephropathie kann in drei Kategorien eingeteilt werden: Die erste Kategorie, Komplement ist die Hauptursache der Erkrankung; die zweite Kategorie, das Komplement, ist die Hauptursache der Krankheit, verursacht aber indirekt die Krankheit; die dritte Kategorie, das Komplement, ist an der Pathogenese beteiligt.
1 Komplement ist die Hauptursache von Krankheiten
Zu diesen Krankheiten gehören hauptsächlich:
①C3-glomeruläre Erkrankung: Die C3-glomeruläre Erkrankung ist eine seltene Nierenerkrankung mit einer Inzidenz von etwa 1-2 pro Million Menschen. Der Hauptfaktor, der die korrekte Diagnose beeinflusst, ist die Nierenpathologie.
②Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (aHUS): Es handelt sich um eine seltene thrombotische mikrovaskuläre Erkrankung, deren Mechanismus eine Schädigung vaskulärer Endothelzellen aus verschiedenen Gründen ist. Die Inzidenzrate liegt bei 2 Millionen Menschen, etwas mehr bei Kindern, und es besteht eine Rezidivneigung. 50 Prozent der erwachsenen Patienten entwickeln ESRD und die Sterblichkeitsrate liegt bei etwa 25 Prozent. Und TMA/aHUS hängt mit der abnormalen Aktivierung des Komplements zusammen, der Schlüssel zu seiner Pathogenese ist Gen-plus-Induktion, und die Induktion schließt Infektion und Schwangerschaft ein. Zusätzlich zu Nierenschäden können das Blutsystem, das Herz und das Gehirn geschädigt werden.
③ membranproliferative Glomerulonephritis (MPGN). Es ist erwähnenswert, dass MPGN ein pathologisches Muster ist, keine Krankheit.
2 Komplement ist die Hauptursache von Krankheiten, verursacht aber indirekt Krankheiten
① Monoklonale Gammopathie von renaler Bedeutung (MGRS). Monoklonale Immunglobuline bei diesen Patienten können indirekt die Komplementaktivierung beeinflussen und dadurch indirekt C3G- oder TMA-Läsionen verursachen. Zum Beispiel kann monoklonales λ Dimere bilden, die funktionell Autoantikörpern gegen den komplementregulierenden Proteinfaktor H ähneln, was schließlich zu einer abnormalen Aktivierung des Komplements führt und eine monoklonale Gammopathie (MGRS) auslöst. Bei solchen Patienten ist die Hauptbehandlung eine Chemotherapie in der Abteilung für Hämatologie und nicht die Behandlung der Nephritis in der Abteilung für Nephrologie. Daher ist die Diagnose der Krankheit sehr wichtig und kann einen großen Unterschied in der Prognose verursachen.
②Vaskulitis, die mit neutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) assoziiert ist, steht ebenfalls im Zusammenhang mit Komplimenten. Im Gegensatz zur Immunglobulin A (IgA)-Nephropathie weisen die Nieren von Patienten mit ANCA-assoziierter Nephritis bei routinemäßiger Nierenbiopsie eine geringere Ablagerung von Immunglobulin und Komplement C3 auf. Der Nachweis von C3d und B-Faktor in Nierenbiopsieproben ist überwiegend positiv, was darauf hindeutet, dass das Komplement durch den Bypass-Weg bei Läsionen der Nierenvaskulitis aktiviert wird.
Eine 2021 im „New England Journal of Medicine“ veröffentlichte Studie ergab, dass Avacopan, ein niedermolekularer Inhibitor des Komplement-C5a-Rezeptors, ANCA-bedingte Vaskulitis und Nephropathie wirksam behandeln kann und die Wirksamkeit im Vergleich zu einer Hormontherapie deutlich verbessert ist. Dies zeigt auch, dass das Komplementsystem an der ANCA-Nephropathie beteiligt ist.
3 Komplement ist an der Pathogenese beteiligt
Komplement ist an vielen häufigen Nierenerkrankungen wie membranöser Nephritis, Lupusnephritis (LN), IgA-Nephropathie, fokaler segmentaler Glomerulosklerose (FSGS) und diabetischer Nephropathie (DN) beteiligt. Bei diesen Erkrankungen ist das Komplement unterschiedlich stark beteiligt, manche sind nicht die Hauptursache, manche sind nur am Ende am pathogenen Mechanismus beteiligt.
Am Beispiel von LN: Wenn die Nierenpathologie des Patienten thrombotische Mikroangiopathie (TMA)-ähnliche vaskuläre Läsionen aufweist, kann dies mit einer abnormalen Aktivierung des Komplements zusammenhängen. In einer Studie mit 148 Patienten mit LN hatten 36 (24,3 Prozent) Patienten eine renale TMA. Darüber hinaus hatten 47,8 Prozent der durch Nierenbiopsie diagnostizierten LN-Patienten Anti-C3b-IgG-Autoantikörper, was darauf hindeutet, dass zumindest einige Patienten eine Autoimmunität gegen Komplement hatten, was natürlich zu einer abnormalen Aktivierung des Komplements und auch zu TMA führen kann. Daher sollten solche Patienten mit Immunsuppression plus Komplementsuppression behandelt werden.
Behandlungsfortschritt
Eine internationale multizentrische klinische Phase-III-Studie mit dem neuartigen Crovalimab, das auf C5 abzielt, rekrutiert ebenfalls Patienten in China. Die Studie zielt darauf ab, komplementäre Interventionsmedikamente zur Behandlung von aHUS zu evaluieren. Seine Hauptmerkmale sind
①Vollständig humanisiert;
②Subkutane Injektion, einmal alle 2-4 Wochen;
③Es ist auch bei C5-Genmutationen wirksam.
Bei Patienten mit schwerem aHUS kann das Medikament die Indikatoren für eine Beteiligung des Blutsystems schnell stabilisieren und auch den Kreatininspiegel des Patienten schnell senken und sogar die Dialyse beseitigen.
Professor Zhao Minghui kam zu dem Schluss, dass die Komplementaktivierung an der Pathogenese verschiedener Nierenerkrankungen beteiligt ist, der Grad der Beteiligung an jeder Nierenerkrankung jedoch unterschiedlich ist. Gegenwärtig ist unklar, welche Nierenerkrankungen eine komplementhemmende Therapie rechtfertigen, und es bedarf weiterer Forschung. Darüber hinaus ist das neue Jahrhundert der Komplement-gerichteten Therapie angebrochen, und relevante Forschungs- und Interventionsmethoden entstehen in einem endlosen Strom, und weitere Untersuchungen werden in der Zukunft erwartet.
für weitere Informationen:Ali.ma@wecistanche.com