Afrikanisches Schweinepestvirus (ASFV): Immunität und Impfstoffentwicklung

Das Afrikanische Schweinepestvirus (ASFV) ist der Erreger der hochansteckenden Krankheit Afrikanische Schweinepest (ASF), die bei Schweinen, die mit virulenten Stämmen infiziert sind, zu Sterblichkeitsraten von bis zu 100 % führen kann [1]. Der alte Sylvatzyklus wurde als Quelle des ersten gemeldeten ASP-Falls in Ostafrika identifiziert, der bei infizierten Hausschweinen mit akutem hämorrhagischem Fieber zu einer fast 100-prozentigen Sterblichkeit führte. Anschließend wurden in den meisten afrikanischen Ländern Infektionen gemeldet [2]. Das bedeutendste transkontinentale Ereignis wurde 2007 in Georgien gemeldet, was nach weiteren Ereignissen in der Ukraine (2012), Weißrussland (2013), Litauen (2014), Rumänien (2017) und Ungarn (2018) zu einer neuen Übertragungsepoche führte [3]. . Im Jahr 2018 wurde in der Volksrepublik China eine neue Epidemie gemeldet, die rasch die meisten südostasiatischen Länder und Nordmazedonien erfasste; Thailand meldete im Jahr 2022 seine ersten Fälle einer ASFV-Infektion [4,5]. Trotz seines geringen zoonotischen Potenzials und seines spezifischen Wirtsspektrums hat ASP erhebliche sozioökonomische Auswirkungen gehabt und die globale Schweinefleischindustrie bedroht. Nach Angaben der Weltorganisation für Tiergesundheit wurden von Januar 2020 bis Januar 2022 ASP-Ausbrüche in 35 Ländern oder Regionen auf der ganzen Welt gemeldet, darunter 4767 Fälle (1.043.334 verlorene Tiere) bei Hausschweinen und 18.262 Fälle (29.970 verlorene Tiere) bei Wildschweinen Wildschweine [5].

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ASFV ist ein großes nukleozytoplasmatisches doppelsträngiges DNA-Virus (dsDNA), das zur Gattung Asfivirus in der Familie Asfarvirida gehört. ASFV hat ein lineares DNA-Genom von 170–190 kb mit mehr als 150 offenen Leserahmen (ORFs); Die spezifische Funktion der meisten darin enthaltenen Proteine ​​bleibt jedoch unklar [6]. Auch wenn ASFV der Schweineindustrie seit einem Jahrhundert schweren Schaden zufügt, ist ein zugelassener Impfstoff noch nicht verfügbar. Der entscheidende Faktor, der die Entwicklung wirksamer und sicherer ASPV-Impfstoffe behindert, ist der Mangel an Forschungsergebnissen zur ASPV-Pathogenese und ein tiefes mechanistisches Verständnis der Strategien zur Umgehung des angeborenen Immunsystems. Jüngste Fortschritte bei diesen ASFV-Strategien zur Umgehung des angeborenen Immunsystems haben jedoch bedeutende Erkenntnisse zutage gefördert, die eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von ASFV-Impfstoffen spielen könnten. Ziel dieser Sonderausgabe ist es, zum aktuellen Wissensstand über die Mechanismen der Immunevasion beizutragen, die ASFV zur Auslösung einer Infektion nutzt, sowie über Ansätze zur Impfstoffentwicklung, die den Wirten bei einer anschließenden natürlichen Infektion voraussichtlich zugute kommen werden.

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Aus Sicht des ASFV ist es wichtig, die angeborene Immunantwort des Wirts im Frühstadium der Infektion zu verhindern. Da die cGAS-STING-Signalkaskade eine entscheidende Rolle als wichtiger zellulärer Signalweg spielt, der Typ-I-Interferone (IFN) oder NF-κB-Promotoren bei einer DNA-Virusinfektion aktiviert, kodiert das ASFV-Genom mehrere Proteine, die mit den Molekülen des cGAS-STING-Signalwegs interferieren [7]. Beispielsweise interagieren ASFV EP364R und C129R mit 20 3 0 -cGAMP und üben ihre Nukleaseaktivität aus, um 2 0 3 0 -cGAMP zu spalten, wodurch die nachfolgende cGAS-initiierte Downstream-Signalisierung herunterreguliert wird [7]. Darüber hinaus induziert ASFV MGF-505-7R die Expression von ULK1-Autophagie-bezogenen Proteinen, um STING abzubauen [8], und MGF505-11R interagiert direkt mit STING und induziert so den STING-Abbau durch Proteasom, Lysosom und Autophagie Mechanismen [9]. Aktuelle Forschungsergebnisse zeigen, dass die direkte Interaktion von ASFV D117L (p17) mit STING die Interaktionen zwischen STING und TBK1, IKK beeinträchtigt [10]. ASFV DP96R zielt auf TBK1 und IκB-Kinase Beta (IKK) ab, um die IFN-I-Expression und die Induktion der NF-κB-Signalisierung negativ zu regulieren [11], während ASFV MGF-505-7R mit IRF7 und TBK1 interagiert und IRF7 durch Autophagie abbaut , Cystein und Proteasom-Wege sowie TBK1 über den Proteasom-Weg [12]. ASFV I215L rekrutiert RNF138, um die K63--bedingte TBK1-Ubiquitinierung zu hemmen und so die IFN-I-Produktion zu hemmen [13]. ASFV MGF360-11L interagiert mit TBK1 und IRF7 und baut TBK1 und IRF7 über die Cystein-, Ubiquitin-Proteasom- und Autophagiewege ab [14], während ASFV M1249L die Phosphorylierung von TBK1 unterdrückt und mit IRF3 interagiert, wodurch der IRF3-Abbau induziert wird über den lysosomalen Weg [15]. Oben erwähnt sind einige der gut charakterisierten immunsuppressiven Gene, die im ASFV-Genom kodiert sind. Wissenschaftler haben die Wirkungsmechanismen vieler immunsuppressiver Gene erfolgreich definiert, und es gibt noch viele weitere zu entdecken. Daher sind diese Gene potenzielle Zielkandidaten für die Entwicklung abgeschwächter Lebendimpfstoffe.

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Wie bereits erwähnt, war die komplexe Natur des ASFV-Genoms und der Viruspartikel der Hauptfaktor, der die Entwicklung des ASFV-Impfstoffs verzögert hat; Daher mangelt es trotz intensiver Forschung zu unterschiedlichen Impfstoffansätzen (Abbildung 1) immer noch an vielversprechenden Impfstoffkandidaten. Inaktivierte Präparate des ASF-Virus (ASFV) „Armenia08“, die entweder mit Polyge oder Emulsigen-D als Adjuvans versehen waren, boten keinen Schutz gegen ASFV [16]. Da sich herausstellte, dass Schweine, die zuerst mit weniger virulenten Stämmen infiziert wurden, gegen das relevante virulente Virus geschützt waren [17], besteht die Möglichkeit, dass abgeschwächte Lebendimpfstoffe in kurzer Zeit die vielversprechendste Option für die Impfstoffentwicklung sein könnten. Abgeschwächte Lebendimpfstoffe wurden entwickelt, indem ein einzelnes Gen oder mehrere Gene aus dem ASFV-Genom gelöscht wurden. Der Schutz durch LAVs (abgeschwächte Lebendimpfstoffe) korreliert jedoch direkt mit dem Replikationsniveau und der Anzahl der exprimierten immunogenen Gene. Daher können LAVs mit der Deletion einzelner Gene aufgrund der optimalen Replikation und des Vorhandenseins immunogener Gene einen besseren Schutz bieten. ASFV-G-∆I177L kann Schweine mit ähnlicher Wirksamkeit wie gegen den Georgia-Stamm vor dem virulenten ASFV-Isolat schützen, das derzeit in Vietnam zirkuliert [18]. Abgeschwächte Stämme könnten bei geimpften Schweinen chronische ASP-Infektionen verursachen, da Restvirulenz vorhanden ist und die Möglichkeit einer Reversion zur Virulenz besteht. Daher müssen vor dem Feldeinsatz umfangreiche experimentelle Beweise eingeholt werden. ASFV-G-∆I177L bleibt während einer fünfstufigen Studie zur Umkehrung der Virulenz bei Hausschweinen genetisch stabil und phänotypisch abgeschwächt; Darüber hinaus haben die Virusübertragung und die Ausscheidung dazu beigetragen, ASFV-G-∆I177L als sicheren attenuierten Lebendimpfstoff zu verifizieren [19]. Impfexperimente mit ASFV-∆L7L-L11L-attenuierten Stämmen führten zu 100 % Schutz vor homologer Belastung. Darüber hinaus zeigen aktuelle Erkenntnisse, dass ein LAV, das durch Deletion der EP402R- (CD2v) und A238L-Gene des Arm/07/CBM/c2-Genotyp-II-Stamms in COS-1-Zellen entwickelt wurde, 100 % Schutz gegen den virulenten koreanischen Paju-Genotyp bieten könnte Stamm II [20]. Dennoch sind für die kommerzielle Impfstoffproduktion von LAVs weitere Sicherheits- und Kreuzschutzfähigkeitstests erforderlich, da ASFV aus Duplikationen, Mutationen oder Deletionen bestimmter Sequenzen im Genom verschiedener Genotypen besteht, was zu Veränderungen der Virulenz führen kann [21].

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Da es notwendig ist, mögliche schützende Antigene zu entdecken, ist die Entwicklung von Subunit-Impfstoffen hinter der Entwicklung abgeschwächter Lebendimpfstoffe zurückgeblieben. Subunit-Impfstoffe bieten Sicherheitsvorteile gegenüber abgeschwächten Impfstoffen; Allerdings sind die meisten ASFV-Schutzantigene, die in den derzeit verfügbaren Subunit-Impfstoffen verwendet werden, nicht in der Lage, einen vollständigen Schutz zu bieten [22]. Durch den Einsatz des virulenten portugiesischen ASFV-Isolats OUR/T88/ haben frühere Untersuchungen gezeigt, dass CD8+-T-Zellen eine entscheidende Rolle beim Schutz spielen [23]. Als alternative ASP-Impfstoffplattformen wurden in früheren Studien sowohl DNA-Impfstoffe als auch Vektorimpfungen untersucht. Theoretisch können die Antigene intrazellulär und über MHC I produziert werden, was für die Aktivierung von CD8+-T-Zellen entscheidend ist und DNA-Impfstoffe und Vektoren immunogener macht [24,25]. Weder DNA-Impfstoffe, Vektorimpfstoffe noch Prime-Boost-Impfstrategien können einen vollständigen Schutz bieten. In einigen Untersuchungen wurde gezeigt, dass die rekombinanten Proteine ​​p30/CP204L, p54/E183L und CD2v/EP402R einen teilweisen Schutz bieten [26]. Spezifische antigene Epitope können durch Softwareanalyse und -validierung in Kombination mit relevanten Experimenten bestimmt werden, um die Antigenauswahl bei der Entwicklung von ASP-Impfstoffen zu steuern. Mehrere Forschungsteams haben kürzlich ein groß angelegtes Screening von Untereinheiten-Impfstoffen durchgeführt, um schützende Antigene zu entdecken und Antigengruppen zu identifizieren, die die Virusreplikation bei Schweinen wirksam blockieren können [27].

Abbildung 1. Trends bei den Fortschritten bei Impfstoffen gegen ASFV. Rekombinante virale Vektorimpfstoffe, Untereinheitenimpfstoffe, vollständige inaktivierte ASF-Virusimpfstoffe, gendeletierte attenuierte Impfstoffe, durch Zellpassage abgeschwächte Impfstoffe, natürlich abgeschwächte Impfstoffe und DNA- oder RNA-Impfstoffe.

Um vielversprechende abgeschwächte Lebendimpfstoffkandidaten im kommerziellen Maßstab zu entwickeln, müssen gelöschte Gene sorgfältig abgestimmt werden, um optimale Sicherheit und Wirksamkeit zu erreichen. Daher müssen Gene mit Immunkorrelationen zusätzlich zu schützenden Eigenschaften identifiziert werden. Darüber hinaus ist es notwendig, Gene zu identifizieren, die immunogene Proteine ​​kodieren, die verändert oder gelöscht werden können, um Ziele zu schaffen, die zwischen der Diagnose infizierter Tiere und geimpfter Tiere unterscheiden können (DIVA). Weitere Forschung ist erforderlich, um die Schlüsselantigene zu identifizieren, die an der Induktion schützender Zellen und Antikörperreaktionen beteiligt sind, um Impfstoffe gegen Untereinheiten zu entwickeln. Dies wird dazu beitragen, die Wirksamkeit der Impfstoffe zu verbessern und genetische Formate zu identifizieren, die zur Entwicklung eines kommerziellen Impfstoffs gegen ASFV verwendet werden können [22]. Zusammenfassend präsentiert diese Sonderausgabe einen aktuellen Überblick über den Stand der ASFV-Impfstoffentwicklung und der von ASFV verwendeten Immunevasionsmechanismen, die zur Herstellung eines vielversprechenden, wirksamen und sicheren Impfstoffs beitragen werden. Auch wenn sich die Entwicklung von ASFV-Impfstoffen als schwierig erwiesen hat, gibt es viel Anlass zur Hoffnung, da derzeit eine Reihe vielversprechender technologischer Plattformen zur Lösung dieser Herausforderung eingesetzt werden und mehrere Kandidaten bereits eingehend untersucht werden, was darauf hindeuten könnte, dass die Produktion bald aufgenommen werden kann auf kommerzieller Ebene erreicht werden.

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Verweise

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