Altersbedingte Beeinträchtigung des Lernens und des Arbeitsgedächtnisses beim Weißbüschelaffen Teil 1

Alter ist der größte Risikofaktor für die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen, dennoch verstehen wir immer noch nicht, wie der Alterungsprozess zu pathologischer Anfälligkeit führt.

Altern ist ein unvermeidlicher Prozess im menschlichen Leben. Mit zunehmendem Alter verschlechtern sich verschiedene menschliche Körpersysteme, darunter auch das Gedächtnis. Ein korrekter Lebensstil und gesunde Ernährungsgewohnheiten können jedoch den Alterungsprozess verlangsamen und ein gutes Gedächtnis bewahren.

Untersuchungen zeigen, dass die Aufrechterhaltung einer positiven Lebenseinstellung und einer optimistischen Einstellung für die Erhaltung des Gedächtnisses sehr wichtig sind. Negative Emotionen oder ein stressiger Lebensstil können zu Gedächtnisverlust und kognitivem Verfall führen. Daher sind die Aufrechterhaltung einer positiven und ausgeglichenen Mentalität, das Erlernen der Vereinbarkeit von Beruf und Privatleben sowie regelmäßige Bewegung und Ruhe auch Schlüssel zur Erhaltung der Gesundheit und des Gedächtnisses.

Darüber hinaus können auch angemessene zwischenmenschliche Interaktionen und soziale Aktivitäten zur Erhaltung des Gedächtnisses beitragen. Die Aufrechterhaltung einer guten Kommunikation mit Familie, Freunden und Kollegen kann die geistige Energie und Denkfähigkeit fördern und dazu beitragen, einem kognitiven Verfall vorzubeugen. Auch das Knüpfen neuer Freunde bei gesellschaftlichen Veranstaltungen oder ehrenamtlicher Arbeit kann den Geist anregen und eine positive Einstellung und ein positives Gedächtnis fördern.

Auch die Ernährung ist für die Erhaltung des Gedächtnisses sehr wichtig. Ausreichende Vitamine, Mineralstoffe und Proteine ​​können die Gehirnfunktion steigern: Beispielsweise sind folatreiche Lebensmittel wie dunkles Gemüse und Hühnerleber ideal für die Erhaltung des Gedächtnisses. Der Verzehr von mehr Fisch und Lebensmitteln, die reich an Omega-3-Fettsäuren sind, wie zum Beispiel Nüsse, Oliven- und Leinsamenöl, kann ebenfalls die kognitiven Fähigkeiten und das Denkvermögen verbessern.

Kurz gesagt, Altern ist unvermeidlich, aber wir können den Alterungsprozess verzögern und durch den richtigen Lebensstil und die richtigen Ernährungsgewohnheiten effektiv ein gutes Gedächtnis bewahren. Deshalb müssen wir dem Alter weiterhin aktiv begegnen, eine ausgeglichene Mentalität bewahren, das Gedächtnis in einem gesunden Lebensstil bewahren und den Geschmack des Lebens im Alter genießen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkungen hat, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Hackfleisch beruht auf den verschiedenen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Säure, Polysaccharide, Flavonoide usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

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Die Forschungsgemeinschaft hat sich stark auf Mausmodelle verlassen, aber die erheblichen anatomischen, physiologischen und kognitiven Unterschiede zwischen Mäusen und Menschen schränken ihre translationale Relevanz ein.

Letztendlich erfordern diese Hindernisse die Entwicklung neuartiger Alterungsmodelle. Als nichtmenschlicher Primat (NHP) hat der Weißbüschelaffe (Callithrix jacchus) viele Gemeinsamkeiten mit dem Menschen und hat dennoch eine deutlich kürzere Lebensdauer (10 Jahre) als andere Primaten, wodurch er sich ideal für Längsschnittstudien zum Altern eignet. Unser Ziel war es, den Weißbüschelaffen als Modell für altersbedingte kognitive Beeinträchtigungen zu bewerten.

Zu diesem Zweck verwendeten wir die Delayed Recognition Span Task (DRST), um altersbedingte Veränderungen der Arbeitsgedächtniskapazität in einer Kohorte von sechzehn Krallenaffen beiderlei Geschlechts zu charakterisieren, deren Alter vom jungen Erwachsenen bis zum geriatrischen Alter reichte.

Diese Affen führten Tausende von Versuchen über einen Zeitraum von bis zu 50 % ihrer erwachsenen Lebensspanne durch. Nach unserem Kenntnisstand stellt dies die gründlichste kognitive Profilierung aller Alterungsstudien für Weißbüschelaffen dar.

Durch die Analyse individueller Lernkurven stellten wir fest, dass ältere Tiere einen verzögerten Lernbeginn, eine langsamere Lernrate nach Beginn und eine verminderte asymptotische Arbeitsgedächtnisleistung aufwiesen.

Diese Befunde sind nicht auf altersbedingte Beeinträchtigungen der motorischen Geschwindigkeit und Motivation zurückzuführen. Diese Arbeit etabliert den Weißbüschelaffen eindeutig als Modell für altersbedingte kognitive Beeinträchtigungen.

Schlüsselwörter:

Altern; Erkenntnis; Lernen; Weißbüschelaffe; Primas; Arbeitsgedächtnis.

Bedeutungserklärung

Das Verständnis des normalen Alterungsprozesses ist von grundlegender Bedeutung für die Identifizierung von Therapeutika für neurodegenerative Erkrankungen, bei denen Alterung der größte Risikofaktor ist. Historisch gesehen stützte man sich auf dem Gebiet des Alterns auf Tiermodelle, die sich deutlich vom Menschen unterschieden, was die Übersetzbarkeit einschränkte.

Hier etablieren wir einen kurzlebigen nichtmenschlichen Primaten (NHP), den Weißbüschelaffen, als Schlüsselmodell für altersbedingte kognitive Beeinträchtigungen. Durch kontinuierliche Tests über einen beträchtlichen Teil der Lebensspanne des erwachsenen Weißbüschelaffens zeigen wir, dass das Altern sowohl mit einer Beeinträchtigung des Lernens als auch der Arbeitsgedächtniskapazität einhergeht, ohne dass dies auf altersbedingte Veränderungen der motorischen Geschwindigkeit und Motivation zurückzuführen ist.

Die Charakterisierung individueller kognitiver Alterungsverläufe zeigt inhärente Heterogenität, die zu einer früheren Erkennung des Beginns einer Beeinträchtigung und zu längeren Zeiträumen führen könnte, in denen Therapeutika wirksam sind.

Einführung

Altersbedingte kognitive Beeinträchtigungen sind bei Nagetieren, nichtmenschlichen Primaten (NHPs) und Menschen in mehreren Bereichen, einschließlich Aufmerksamkeit, exekutiver Funktion und Arbeitsgedächtnis, gut dokumentiert (Glisky, 2007).

Von diesen ist das Arbeitsgedächtnis besonders anfällig für den Alterungsprozess, wobei die Beeinträchtigung schon früh erkennbar ist (Belleville et al., 1998; Voytko und Tinkler, 2004; Gazzaley et al., 2005; Cappell et al., 2010; Klencklen et al., 2017). ).

Ein intaktes Arbeitsgedächtnis hängt vom dorsolateralen präfrontalen Kortex (dlPFC) und dem Hippocampus ab, den beiden Gehirnbereichen, die mit dem Alter und bei der Alzheimer-Krankheit die frühesten morphologischen und funktionellen Veränderungen erfahren (Rusinek et al., 2003; Morrison und Baxter, 2012; Kumar et al., 2017).

Translational relevante Modellsysteme sind entscheidend für das Verständnis dieser neurobiologischen und kognitiven Veränderungen im Alter beim Menschen. Während Mausmodelle wichtig sind, ist ihre translationale Relevanz durch erhebliche Unterschiede zur menschlichen Neuroanatomie, Physiologie und Kognition begrenzt (Preuss, 1995; IzpisuaBelmonte et al., 2015).

NHPs sind in jedem dieser Bereiche dem Menschen ähnlicher und genetisch enger mit dem Menschen verwandt.

Wichtig ist, dass NHPs im Gegensatz zu Nagetieren über einen klar definierten dlPFC verfügen, was sie zu idealen Modellen für die Untersuchung präfrontaler abhängiger kognitiver Funktionen, einschließlich des Arbeitsgedächtnisses, macht (Wise, 2008). Sie weisen auch einen altersbedingten kognitiven Rückgang auf, der dem des Menschen sehr ähnlich ist (Upright und Baxter, 2021).

Mehrere Gruppen haben die Auswirkungen des Alters auf die Arbeitsgedächtnisleistung bei Makaken untersucht, mit gemischten Schlussfolgerungen.

Einige zeigen, dass ältere Makaken mehr Erfahrung benötigen als junge, um ein Lernkriterium für die Aufgabe „Delayed Nonmatch-to-Sample“ (DNMS) zu erreichen (Rapp und Amaral, 1989; Herndon et al., 1997; Comrie et al., 2018) und die Aufgabe „Delayed Response“. (Bachevalier et al., 1991; Voytko und Tinkler, 2004). Andere zeigen jedoch, dass die altersbedingte Beeinträchtigung heterogener ist: Fast die Hälfte der Makaken im mittleren Alter (20–24 Jahre) und im Alter (25–31 Jahre) weisen Beeinträchtigungen des Arbeitsgedächtnisses auf, während die andere Hälfte keine Beeinträchtigungen des Arbeitsgedächtnisses aufwies (Moss et al. , 2007).

Eine ähnliche Heterogenität in der alternden menschlichen Bevölkerung ist ebenfalls gut beschrieben (Nyberg et al., 2020). Das Verständnis, was diese Variabilität antreibt, ist von entscheidender Bedeutung, um herauszufinden, was dazu führt, dass einige Personen altersbedingte kognitive Beeinträchtigungen erleiden, während andere davon unberührt bleiben.

Studiendesigns, die Darstellungen über die gesamte Lebensspanne umfassen, bieten eine wesentliche Plattform zur Untersuchung der Variabilität inkognitiver Alterungsverläufe.

Der Weißbüschelaffen (Callithrixjacchus) ist als NHP-Modell für die Untersuchung altersbedingter kognitiver Beeinträchtigungen von Vorteil, da er schnell heranreift, als sieben bis acht Jahre alt gilt und die kürzeste Lebenserwartung aller Menschenaffen hat, die typischerweise nur 9 bis 10 Jahre alt werden ( Abbott et al., 2003; Schultz-Darken et al., 2016; Tardif, 2019).

Der Einsatz von Krallenaffen in der neurowissenschaftlichen Forschung hat zugenommen (Abbott et al., 2003), aber nur eine Handvoll Gruppen haben altersbedingte kognitive Beeinträchtigungen untersucht (Munger et al., 2017; Phillips et al., 2019; Sadoun et al., 2019; De Castro und Girard, 2021; Rothwell et al., 2022). Eine davon sammelte Daten über einen längeren Zeitraum (Rothwell et al., 2022); Sie beurteilten jedoch nicht das Arbeitsgedächtnis.

In der vorliegenden Studie wurde die Leistung von Weißbüschelaffen beim Delayed Recognition Span Task (DRST) bewertet, um das Arbeitsgedächtnis über ihre gesamte Lebensspanne hinweg zu messen. Der DRST hängt entscheidend von den beiden Gehirnbereichen ab, die mit dem Alter die frühesten morphologischen und funktionellen Veränderungen erfahren: dlPFC und Hippocampus (Beason-Held et al., 1999; Bor et al., 2006; Jeneson et al., 2010).

Darüber hinaus führen ältere Menschen (55–87 Jahre alt) und gealterte Makakenaffen (20–27 Jahre) den DRST im Durchschnitt jeweils schlechter durch als junge Erwachsene (Menschen: 18–25 Jahre alt; Makaken: 5–10 Jahre alt; Herndon et al., 1997; Moss et al., 1997; Maylor et al., 2006; Belham et al., 2013; Mazurek et al., 2015; Satler et al., 2015).

Hier stellen wir fest, dass das zunehmende Alter mit einer verzögerten Aneignung von Aufgabenregeln, einer langsameren Lerngeschwindigkeit nach Festlegung der Regeln und einer Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses einhergeht.

Materialen und Methoden

Fächer

Sechzehn (acht männliche, acht weibliche) Weißbüschelaffen (C. jacchus) wurden darauf trainiert, in ihren Heimkäfigen installierte Touchscreen-Computer zu verwenden.

Weißbüschelaffen waren zu Beginn des Trainings zwischen 1,7 und 14,6 Jahre alt und nach der Studie zwischen 3,2 und 15,6 Jahre alt (Abb. 1). Jeder dieser 16 Krallenaffen wurde an einer Arbeitsgedächtnisaufgabe getestet, und eine Untergruppe von 12 wurde auch an Aufgaben zur Messung der motorischen Funktion und Motivation getestet. Alle Weißbüschelaffen wurden gleichzeitig 1–3 Stunden lang an 3–5 Tagen pro Woche getestet. Es wurden keine Lebensmittel- oder Wasserbeschränkungen angewendet.

Weißbüschelaffen wurden einzeln oder zu zweit in Käfigen mit visuellem und akustischem Zugang zu anderen Weißbüschelaffen in Käfigen gehalten, die eine Vielzahl von Beschäftigungsgegenständen enthielten, darunter Hängematten und Manzanita-Zweige. Gepaarte Weißbüschelaffen wurden während der kognitiven Tests getrennt und vor Beginn der Tests an die Trennung gewöhnt, um Stress zu minimieren.

Alle Experimente wurden in Übereinstimmung mit dem InstitutionalAnimal Care and Use Committee des Salk Institute for BiologicalStudies durchgeführt und entsprachen den NIH-Richtlinien.

Ausrüstung

Käfige

Heimkäfige für Weißbüschelaffen wurden so modifiziert, dass sie in einer der oberen Ecken des Käfigs eine Testkammer enthielten, die über eine kleine Tür zugänglich war (Abb. 2C, D). Während der kognitiven Tests war die Tür offen und Weißbüschelaffen konnten die Kammer ungehindert betreten und verlassen. Zu allen anderen Zeiten war die Tür geschlossen, sodass Weißbüschelaffen keinen Zutritt zur Kammer hatten.

Touchscreen-Stationen

Touchscreen-Stationen (Abb. 2A, B; Lafayette Instrument Company) wurden an der Vorderseite des Weißbüschelaffenkäfigs angebracht (Abb. 2C) und waren von der im Käfig eingebauten Testkammer aus zugänglich (Abb. 2D).

Jedes System enthielt einen 10,4-Zoll großen Infrarot-Touchscreen mit einer integrierten Peristaltikpumpe zur Abgabe flüssiger Belohnungen in ein „Waschbecken“ unter dem Bildschirm (Abb. 2D, E). Die Infrarot-Technologie ermöglichte eine äußerst zuverlässige und empfindliche Erkennung von Berührungen durch Weißbüschelaffen.

Eine Kunststoff-Siebabdeckung (als „Maske“ bezeichnet) mit neun gleich großen und beabstandeten Löchern (Durchmesser=1,5 Zoll), die in drei Dreierreihen angeordnet waren, wurde vor dem Sieb positioniert (Abb. 2E). Diese Löcher beschrieb die potenziellen Orte, an denen Reize während kognitiver Tests auftreten könnten.

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