Alterung und Diabetes treiben die COVID‑19 voran; Enthüllung der Natur und bestehender Therapien für die Behandlung

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Abstrakt

Das humane SARS-Coronavirus-2(SARS-CoV-2) hat weltweit mehr als 170 Millionen Menschen infiziert und bisher mehr als 3,5 Millionen Todesfälle verursacht. Die Infektion verursacht die Coronavirus-Krankheit (COVID-19) bei Menschen aller Altersgruppen, insbesondere bei Diabetikern und älteren Menschen, mit einem höheren Infektions- und Todesrisiko. Rund 35 Prozent der an der Krankheit verstorbenen Patienten waren Diabetiker. Die Infektion 1s ist mit einer Schwächung der Immunantwort, einer chronischen Entzündung und einer möglichen direkten Beeinträchtigung der Bauchspeicheldrüse verbunden. Es scheint eine dreifache Assoziation der SARS-CoV-2-Infektion mit Diabetes und Alterung zu geben. Die COVID-19-Infektion verursacht Stoffwechselkomplikationen, die bei gesunden Personen zu Diabetes führen und den Alterungsprozess beschleunigen können. Wie Diabetes die Wahrscheinlichkeit einer Infektion erhöht, ist nicht eindeutig geklärt. Wir fassen die Mechanismen des beschleunigten Alterns bei COVID-19 und Diabetes und die mögliche Korrelation zwischen diesen drei Krankheiten zusammen. Verschiedene Arzneimittelkandidaten in verschiedenen Stadien der vorklinischen oder klinischen Entwicklung geben uns Hoffnung auf die Entwicklung von COVID-19-Therapeutika, aber bisher gibt es kein zugelassenes Medikament zur Behandlung dieser Krankheit. Hier haben wir das Potenzial von Antidiabetika und Anti-Aging-Naturstoffen für die COVID-19-Behandlung untersucht. Wir haben auch verschiedene therapeutische Strategien mit pflanzlichen Naturprodukten überprüft, die zur Heilung von Patienten mit SARS-CoV-2- und Postinfektionssyndrom eingesetzt werden können.

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Einführung

Coronaviren stellen eine Gruppe von Viren dar, die ein einzelsträngiges Positiv-Sense-RNA-Genom aufweisen, das Krankheiten bei Säugetieren und Vögeln verursacht. Die aktuelle COVID-19-Pandemie wird durch das menschliche SARS-Coronavirus-2(SARS-CoV-2) verursacht, das bereits weltweit für seine schwere Infektion und hohe Morbiditäts- und Mortalitätsraten aufgrund des Mangels bekannt ist von wirksamen therapeutischen Arzneimitteln. Der Erreger dieser Pandemie, SARS-CoV-2, besteht aus vier Proteinen (Abb. 1), nämlich Nukleokapsidprotein, Spikeprotein, Hüllprotein und Membranprotein[]. Nucleocapsid-Proteine ​​(Fig. IA) sind mit dem RNA-Genom assoziiert. Spike-Proteine ​​(Abb. 1B) spielen eine multifunktionale Rolle im Coronavirus-Infektionszyklus und erleichtern auch den Viruseintritt in die Wirtszellen. Membranproteine ​​spielen eine strukturelle Rolle bei der Bestimmung der Form der Virushülle und sind am Zusammenbau des Virus beteiligt. Hüllprotein interagiert mit dem Membranprotein, um eine Virushülle zu bilden. Die Infektion wird initiiert, wenn das virale Spike-Protein den Wirtszellrezeptor, das Angiotensin-Converting-Enzym -2 (ACE-2), ein Schlüsselprotein, das für die Virusinfektion erforderlich ist, erkennt und daran bindet [2]. Das Virus zielt ausschließlich auf ACE-2--exprimierende Zellen ab und hat im Vergleich zu anderen SARS-Coronaviren eine sehr hohe Bindungsaffinität [3]. Dieser Bindung folgt die Spaltung des Spike-Proteins durch bestimmte Proteasen (TMPRSS2 und Furin), was zur Membranfusion mit der Wirtszelle führt. Es erleichtert den Eintritt des viralen Genoms in die Wirtszelle[4,5]. Das Virus übernimmt die Wirtsmaschinerie, um sein Genom zu replizieren, und erleichtert die Bildung eines Replikase-Transkriptase-Komplexes (RTC) mit mehreren Untereinheiten, der transkribiert, um neue virale RNA zu erzeugen. Verschachtelte Gruppen von subgenomischen RNAs (sgRNA) werden mittels fragmentierter Transkription erzeugt, die übersetzt wird, um die viralen Struktur- und akzessorischen Proteine ​​zu bilden. Die Proteinsynthese findet an den Ribosomen statt, die am endoplasmatischen Retikulum befestigt sind. Die viralen Strukturproteine ​​nämlich. Spike-Protein, Membranprotein und Hüllprotein werden in das endoplasmatische Retikulum eingeführt. Das Nucleocapsid-Protein verbindet sich mit dem viralen Genom, um einen Nucleoprotein-Komplex zu bilden. Ein weiterer Komplex namens endoplasmatisches Retikulum-Golgi-Zwischenfach (ERGIC) erleichtert die Freisetzung neuer Virionpartikel [2].Cistanche-Extrakt gegen StrahlungDas reife Virion wird im Golgi-Apparat erzeugt, der durch Exozytose in den extrazellulären Raum bewegt wird [2,6].

The COVID-19 pandemic is caused due to the infection with the newly recognized Human SARS-CoV-2 strain. The disease was first reported in Wuhan, China, in December 2019, and now, has been extended globally to more than 195 countries affecting more than 170 million people and has caused>3,5 Millionen Tote. Das verursachende Virus kann von Mensch zu Mensch über Tröpfcheninfektion oder Aerosol übertragen werden. Wie die meisten anderen Coronaviren verbreitet es sich über die Atemwege. Die Symptome können von asymptomatisch bis zu hohem Fieber, trockenem Husten, Halsschmerzen, Atemnot, Müdigkeit und Geschmacks- oder Geruchsverlust reichen. Zu den gängigen Methoden zur Diagnose einer SARS-CoV-2-Infektion gehören die RT-PCR der oropharyngealen oder nasopharyngealen Probe oder der Antikörpertest. Der Antikörpertest kann zwar auch Aufschluss über die vorangegangene Infektion geben [7, 8], erkennt die Infektion aber nicht in einem sehr frühen Stadium. Der RNA-basierte Test RT-PCR gilt als Goldstandard für die COVID-19-Diagnose, da er auch Infektionen im Frühstadium erfasst. Die RT-PCR bietet einen hochstandardisierten Nachweis der SARS-CoV-2-RNA; Dennoch ist es aufgrund des Fehlens infizierter Zellen in der Probe oder einer ungenauen RNA-Extraktion anfällig für falsch-negative Diagnosen. Daher wurden kürzlich auch alternative Protokolle vorgeschlagen, um die falsch-negative Erkennung zu minimieren [8].

Cistanche kann Anti-Aging

Antivirale Wirkstoffe, die in Zukunft für SARS-CoV-2 entwickelt werden, können auf spezifische virale Komponenten abzielen, aber aufgrund mehrerer Mutationen in der viralen RNA und neuer viraler Varianten ist es wahrscheinlich, dass Resistenzen gegen diese antiviralen Medikamente auftreten. Daher können Therapeutika, die auf die Wirtszellkomponente abzielen, die die virale Replikation, den Virionaufbau und seine Freisetzung reguliert, einen Mehrwert für die zukünftige Arzneimittelentwicklung darstellen.

Immunantwort während der COVID-19

Das Verständnis der Immunantwort auf das Coronavirus ist derzeit sehr begrenzt; Es wird jedoch erwartet, dass das Ergebnis ähnlich wie bei anderen Coronavirus-Infektionen ist, basierend auf der Sequenzhomologie von Human SARS-CoV-2 zu anderen Coronaviren und der Erhaltung der Immunsignalisierung. Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) identifizieren Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMP) als Reaktion auf die Virusinfektion. Toll-like-Rezeptoren (TLR) und NOD-like-Rezeptoren (NLR) sind einige Beispiele für PRRs, die als Reaktion auf die Virusinfektion aktiviert werden. Der Auslösung dieser Rezeptoren folgt die Produktion der Zytokine. Die Interferontypen I und I sind die wichtigsten Zytokine, die die COVID-19-Infektion begrenzen können. Andere Zytokine sind entzündungsfördernder Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-) und Interleukin-1 (IL-1), IL-6 und IL-18 [9,10 ]. Ein „Zytokinsturm“ aufgrund der entzündungsfördernden Reaktion wurde auch bei Coronavirus-infizierten Patienten beobachtet, und die Pathogenität der Krankheit korreliert mit dem Ungleichgewicht der Interferon-Reaktion. Weitere Daten und Studien sind erforderlich, um die Korrelation zwischen antiviralen und entzündlichen Reaktionen des Wirts zu verstehen. Es gibt verschiedene Komorbiditäten im Zusammenhang mit einer COVID-19-Infektion, darunter Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Bluthochdruck [10, 11].cistanche herbaMehrere Berichte und klinische Studien deuten darauf hin, dass COVID-19-Patienten mit Diabetes intensiver behandelt werden müssen und geringere Heilungschancen haben [12-14]. Ein weiterer Faktor, der mit einer höheren Virusinfektion und der Schwere der Krankheit in Verbindung gebracht wurde, ist das Altern. Ältere Menschen haben ein schwaches Immunsystem und sind im Allgemeinen anfällig für die Schwere einer Virusinfektion, und im Fall einer COVID-19-Infektion sind der Schweregrad und die Sterblichkeit bei solchen Patienten hoch.Wachstum des Cistanche-PenisInteressanterweise gibt es Studien, die eine beschleunigte Alterung bei Diabetikern festgestellt haben. Da die Entwicklung von Arzneimitteln ein zeitaufwändiger Prozess ist, der Jahre erfordert, um die verschiedenen Stadien der vorklinischen und klinischen Entwicklung zu durchlaufen, können die vorhandenen Naturstoffe für eine Behandlung auf der Grundlage wissenschaftlicher Begründungen erforscht werden. Daher haben wir auch pflanzliche Naturstoffe untersucht, die nachweislich potenzielle antivirale, antidiabetische und Anti-Aging-Wirkungen haben. Am wichtigsten ist, dass diese Verbindungen ohne lebensbedrohliche Nebenprodukte oder chemische Reaktionen im Allgemeinen sicher zu konsumieren sind.

Diabetes mellitus, Alterung und COVID-19

Insbesondere ältere Patienten mit Diabetes haben ein sehr hohes Risiko, den Schweregrad der Infektion mit SARS-CoV zu entwickeln-2. Es wurde auch berichtet, dass COVID-19 bei Personen ohne Vorgeschichte von Diabetes Diabetes auslösen kann [8]. Es besteht ein bidirektionaler Zusammenhang zwischen Diabetes und COVID-19, da COVID-19 nicht nur die Hyperglykämie-Pathophysiologie bei Diabetikern stark beeinträchtigt, sondern Diabetiker auch um 50 % anfälliger für die Entwicklung des Risikos schwerwiegender Komplikationen und Todesfälle macht im Vergleich zu Nicht-Diabetikern.Cistanche-Salsa-Vorteile,Darüber hinaus steigt die Wahrscheinlichkeit, an Diabetes zu erkranken, beim Post-COVID-19-Syndrom um ein Vielfaches (bei dem die Krankheitssymptome lange anhalten, selbst nachdem der Patient negativ auf das Virus getestet wurde)[15].

Patienten mit Diabetes haben ein hohes Risiko für andere Infektionen und Krankheiten, darunter Herz-Kreislauf-Erkrankungen, verzögerte Wundheilung, Fußinfektionen und Augenerkrankungen [16,17]. Bei Diabetikern wird das Immunsystem geschwächt und die unorganisierte Freisetzung von Zytokinen durch T-Zellen und Makrophagen geschieht, was zu einer Multisystem-Dysregulation führt. Die Synthese und Sekretion von Interferon (IFN-alpha und IFN-gamma) aus CD8-plus-T-Zellen werden verringert, und es gibt eine Abnahme der Population neuer dendritischer Zellen und natürlicher Killerzellen (NK), was die Immunantwort weiter beeinträchtigt. Darüber hinaus kann das Virus bei höheren Glukosespiegeln überleben, was es schwieriger macht, die Krankheit zu eliminieren[18]. Außerdem ist ein niedriger IFN-I-Spiegel (ein wichtiger Faktor für die antivirale Immunantwort) bei Diabetikern wahrscheinlich der Grund für die höhere Sterblichkeit von COVID-19-Patienten mit vorbestehendem Diabetes. Interferone können möglicherweise zur Behandlung von Virusinfektionen verwendet werden, und es wurden ermutigende Ergebnisse beobachtet, wenn IFN-alpha-Nasentropfen verwendet wurden, um die Infektion zu verhindern [10,19]. Es wäre interessant zu sehen, ob die Behandlung von COVID-Patienten mit Interferon zu unterschiedlichen Reaktionen in den Diabetiker- und Nicht-Diabetiker-Gruppen führt.

Diabetes beschleunigt auch den biologischen Alterungsprozess und die Häufigkeit von Diabetes steigt auch mit dem Alter, wobei etwa 30 Prozent der älteren Menschen an Diabetes leiden [20]. Es werden verschiedene Mechanismen vorgeschlagen, die erklären, wie Diabetes bei älteren Menschen auftritt und mit dem Altern zusammenhängt. Der Prozess der nicht-enzymatischen Glykation spielt eine bedeutende Rolle beim Fortschreiten des Alterns. Die Produktion von fortgeschrittenen Glykationsendprodukten (AGEs), die aufgrund der chemischen Wechselwirkung von Glukose und Proteinen gebildet werden, beschleunigt Diabetes [21,22]. Sie reichern sich im Körper an und bilden Querverbindungen mit anderen Molekülen in den Zellen. Die anderen Faktoren wie eine Zunahme der oxidativen Schädigung, die Erhöhung der Na/K-ATPase-Aktivität, das Wachstum der Verdickung der kapillaren Basalmembran und eine Abnahme der DNA-Entwindungsrate bei Diabetikern katalysieren die biologische Alterung weiter. Darüber hinaus trägt die Assoziation von Diabetes mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Bluthochdruck zum beschleunigten Alterungsprozess bei. Es gibt mehrere Berichte, die erhöhten oxidativen Stress bei COVID-19-Patienten erwähnen [23-25]. Nachdem das Virus in die Wirtszelle eingedrungen ist, erzeugt das Immunsystem Makrophagen und dendritische Zellen, die ROS (reaktive Sauerstoffspezies) erzeugen Aktivierung von Erythrozyten und Neutrophilen, was wiederum zu Atemausbrüchen führt, die Superoxidradikale und Wasserstoffperoxid bilden. Diese Superoxide und Peroxide verursachen oxidativen Stress, der einen „Zytokinsturm“ und damit den Schweregrad von COVID -19 auslöst [23]. Oxidativer Stress spielt auch eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Diabetes. Insulinresistenz in Zellen tritt aufgrund der Bildung freier Radikale durch nicht-enzymatische Glykation von Proteinen, Glukoseoxidation und einem Anstieg der Lipidperoxidation auf [22]. Das durch oxidativen Stress erzeugte ROS reguliert die Insulinsignalisierung herunter und führt zu einer Insulinresistenz. Dieses ROS kann zu Schäden an der Zellmaschinerie führen, indem es die Zerstörung von DNA, Lipiden, Proteinen und anderen Zellkomponenten verursacht. Die Anhäufung dieser beschädigten Komponenten führt zu einer schnelleren Alterung [26].

Das Altern kann die Behandlung von Diabetes erschweren. Die Glukosetoleranz nimmt mit zunehmendem Alter drastisch ab, zusätzlich zum Rückgang der Anzahl naiver T-Zellen und der Fähigkeit, das neue Antigen zu erkennen. Zytokine wie IL-2-Expression und Signaltransduktion sind ebenfalls betroffen. Die Expression von Interferon-1 (IFN-1) ist bei älteren Personen ebenfalls reduziert. Die Verringerung der zellvermittelten Immunantwort erhöht die Komplikationen bei älteren Menschen weiter. Es ist inzwischen gut dokumentiert, dass ältere Patienten mit COVID-19 einem hohen Risiko für schwere Infektionen und Todesfälle mit beschleunigten Alterungssymptomen ausgesetzt sind. Es muss weiter evaluiert werden, ob die Biomarker für biologisches Altern und Diabetes zur Beurteilung der Intensität von COVID verwendet werden können-19.

Das Altern kann auch zu mehreren anderen Krankheiten wie der Alzheimer-Krankheit führen, die in einer reziproken pathophysiologischen Beziehung zu Diabetes mellitus steht [27]. Ein weiterer sich überschneidender Aspekt in Bezug auf Diabetes, Alterung und COVID-19 liegt in den Geschlechterstatistiken. Männer sind anfälliger für Diabetes [28, 29] sowie für Alterung [30], und ein ähnlicher Trend einer hohen Sterblichkeit bei Männern wird bei COVID beobachtet-19. Da es einen direkten Zusammenhang zwischen Alterung, Diabetes und COVID gibt-19; Es besteht die Möglichkeit, mit einer Therapie alle drei Krankheiten gleichzeitig zu kontrollieren. Hier haben wir mehrere Therapeutika und Naturstoffe besprochen, die möglicherweise für die Behandlung dieser Krankheiten erforscht werden können.

Mögliche therapeutische Ansätze zur Behandlung von COVID-19

Einer der wichtigsten Aspekte, der noch nicht umfassend untersucht wurde, ist die Auswirkung einer Post-SARS-CoV-2-Infektion bei Diabetikern und älteren Patienten. Beschleunigt das Post-Coronavirus-Syndrom die biologische Alterung bei asymptomatischen Patienten (etwa 70 Prozent der Infizierten) und verkürzt sie folglich die Lebensdauer? Es ist eine wichtige Frage, die es zu klären gilt. Es gibt Berichte, die einen beschleunigten Tod von Muskelzellen zeigen und zu Kachexie während und sogar nach der Genesung von COVID führen -19 [31]. Kachexie, die mit mehreren Krankheiten, einschließlich Krebs, assoziiert ist [32], wird ebenfalls beobachtet und ist eines der Kennzeichen von Alterung und Diabetes [32,33]. Da bekannt ist, dass Diabetes das Altern und die Anfälligkeit für Virusinfektionen fördert, kann ein wirksames Medikament, das bei der Behandlung von COVID-19 hilft, ein Antidiabetikum und ein Anti-Aging-Mittel sein, das als prophylaktische oder langfristige Lösung dienen kann Vermeiden Sie die Schwere der SARS-CoV-2-Infektion. Verschiedene therapeutische Strategien unter Verwendung natürlicher Verbindungen mit hohem Sicherheitsprofil wurden unten für mögliche Behandlungsoptionen für COVID-19 diskutiert.

Polyphenole

Dies ist die Gruppe chemischer Verbindungen, die nicht nur große Vielfache von Phenolen als Struktureinheiten aufweisen und in natürlichen Ressourcen wie Pflanzen reichlich vorhanden sind, sondern auch chemisch synthetisiert werden können. Pflanzliche Polyphenole (Flavonoide, Phenolsäure und Stilbene) besitzen eine hohe antioxidative Aktivität [34] und können helfen, den Blutzuckerspiegel zu senken [35]. Mehrere Polyphenole wie Resveratrol, Curcumin, Catechine und Procyanidine haben antidiabetische Eigenschaften. Es gibt Hinweise darauf, dass bestimmte Polyphenole das Potenzial haben, nicht nur Virusinfektionen zu behandeln [36], sondern auch den Alterungsprozess zu verlangsamen [37-39]. Weitere Studien müssen durchgeführt werden

Bewertung des Potenzials von Polyphenolen zur Behandlung von COVID-19, aber Polyphenole bieten möglicherweise mehrere potenzielle Wirkstoffe, die zur Vorbeugung und Behandlung von Virusinfektionen untersucht werden können.

Resveratrol

Resveratrol (3,5,4'-Trihydroxy-trans-stilben) (Abb. 2A) ist ein Polyphenol, das auf natürliche Weise aus Pflanzen wie Heidelbeeren, Trauben und Preiselbeeren gewonnen werden kann und auch in Rotwein vorkommt. Die In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Resveratrol potenziell die Replikation neu auftretender Atemwegsviren, insbesondere des MERS-Virus, hemmen kann [40,41]. Resveratrol ist auch dafür bekannt, dass es gegen Entzündungen wirksam ist, indem es die TNF- --induzierte Wirkung und die IL-6-mRNA-Expression hemmt [42]. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Resveratrol das TNF-prä-mRNA-Spleißen in Fischen herunterreguliert, um Entzündungen zu reduzieren. Darüber hinaus stoppt es die Aktivität von Phosphodiesterasen (PDEs) (hauptsächlich PDE3B, PDE8A und PDE10A), die zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) abbauen. Moleküle.cistanche tubulosa dosierung redditEs ist bekannt, dass cAMP eine entscheidende Rolle bei der Glukose- und Insulinsekretion spielt. Der Anstieg des intrazellulären cAMP fördert Zellsignalwege, die Insulin erhöhen und -Zellfunktionen verbessern. Es wurde gezeigt, dass Resveratrol eine antivirale Aktivität hat, indem es auf das Nucleocapsid-Protein des Virus abzielt.

Resveratrol moduliert die Sirtuin(SIRT1)-Aktivität, die alterungsbedingte Signalwege kontrolliert. Eine Signalkaskade führt zu einer Erhöhung der mitochondrialen Aktivität und verringert die Wirkung von oxidativem Stress im Körper. Es hemmt auch Zelladhäsionsmoleküle und Entzündungsmarker wie NF-KB. Es ist auch mit einer Erhöhung der Produktion von NO (Stickstoffmonoxid) verbunden, was die Vasorelaxation fördert. Es verbessert auch die Mobilisierung von Fett, die Oxidation von Fettsäuren, die Lipolyse, den Gewichtsverlust und die allgemeinen Anti-Aging-Effekte [43].

Kurkumin

Curcumin (Diferuloylmethan) (Abb. 2B) ist eine natürliche polyphenolische Verbindung, die in Kurkuma vorkommt. Es zeigt eine antioxidative Aktivität, unterdrückt die NF-KB-Aktivität, erhöht die p53-Aktivität und ist daher von Natur aus antikarzinogen [44, 45]. Es wurde gezeigt, dass es die Insulinresistenz erhöht und Hyperglykämie lindert. Es reguliert Adiponektin hoch, das die Glukose- und Fettsäureoxidation reguliert. Seine entzündungshemmenden und antioxidativen Eigenschaften machen es zu einem potenziellen Anti-Aging-Wirkstoff.

Curcumin hat das Potenzial, SARS-CoV-2-Infektionen zu hemmen, wie in einigen In-silico-Studien gezeigt wurde [46-48]. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um das Potenzial von Curcumin als antivirales Medikament zu bewerten. Es wird vermutet, dass es auf molekularer Ebene durch zwei verschiedene Mechanismen wirkt. Im ersten Mechanismus hemmt es die Wechselwirkungen zwischen viralem Spike-Protein und Wirtsprotein. Es hat Bindungsaffinitäten sowohl zum viralen S-Protein (Rezeptorbindungsdomäne) als auch zum Wirtsprotein ACE-2, einem Protein, das für die Bindung des Virus an die Wirtszellen erforderlich ist. Eine Behinderung der Wechselwirkung zwischen Wirt und Virus kann die Vermehrung und Ausbreitung des Virus im Körper verhindern. Curcumin kann Diabetes weiter modulieren, indem es die ACE-2-Proteinexpression erhöht, was eine erhöhte Insulinsekretion in der Bauchspeicheldrüse fördert.

Curcumin hat auch das Potenzial, die entzündungsfördernden Wirkungen des Angiotensin-II-AT1-Rezeptor-Signalwegs zu regulieren, die die Atemnot verringern und daher zur Heilung einer Virusinfektion eingesetzt werden können. Es moduliert außerdem die Aktivität von entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Zytokinen wie IL-6, IL-8 und IL-10 und mildert den Zytokinsturm, der während COVID auftritt-19 [49]. Eine der Funktionen des Zytokins umfasst die Bildung der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) durch Hochregulierung der NADPH-Oxidase in Leukozyten. Zytokinmodulation und Diabetes sind ebenfalls miteinander verbunden, da eine ungewöhnliche Produktion von Zytokinen wie IL-6 mit Insulinresistenz zusammenhängt [50]. Daher haben wir dargestellt, wie Curcumin durch den überlappenden Signalweg und gemeinsame Vermittler gegen Virusinfektionen, Diabetes und Alterung wirken kann.

Catechine (Flavanol)

Sie sind Antioxidantien wie Flavonoide in Tee, Kakao und Beeren. Chemisch haben diese zwei Benzolringe, heterocyclisches Dihydropyran und einen Ring mit der Hydroxylgruppe am Kohlenstoff -3-Anteil (Fig. 2C). Verschiedene Arten von Catechinen sind in Tee vorhanden, aber Epigallocatechin-3--Gallat (EGCG) in grünem Tee ist eines der vielversprechendsten Catechine, die zur Behandlung der COVID-19-Krankheit in Betracht gezogen werden [51]. Es hat sich zuvor als erfolgreich gegen Infektionen mit dem porcinen reproduktiven und respiratorischen Syndromvirus (PRRSV) erwiesen [52]. Studien haben gezeigt, dass Catechine bei der Glukosehomöostase helfen können. Außerdem helfen sie bei der Translokation insulinabhängiger GLUT4-Transporter. Molekulare Simulationsstudien haben gezeigt, dass Catechine eine duale Bindungsaffinität zu viralen S-Protein- und ACE-2-Rezeptoren haben. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Teekatechine bei der Reduzierung von oxidativem Stress in Erythrozyten helfen, indem sie den Malondialdehyd (MDA)-Spiegel abschwächen und die Membran-SH-Gruppe vor Oxidation schützen.

Procyanidine

Procyanidine werden durch Oligomerisierung oder Polymerisation von Flavonoiden (Catechine, Epigallocatechin, Epicatechin und Gallocatechin) gebildet (Abb. 2D). Sie verringern die Aktivität von IL-6 und MCP-1 und regulieren die Konzentration von Adipokin und Adiponektin hoch, was eine entzündungshemmende Aktivität aufweist. Es ist auch bekannt, dass sie die GLUT4-Translokation induzieren, indem sie die Signalwege der AMP-Kinase (AMPK) und des Insulins hochregulieren [53].

Procyanidine haben nachweislich antivirale Eigenschaften gegen eine SARS-CoV-2-Infektion. Computerstudien haben gezeigt, dass Procyanidin B2 eine Affinität zur SARS-CoV-2-Protease hat [54]. Da die Proteasen an der proteolytischen Prozessierung von Polyprotein beteiligt sind und eine bedeutende Rolle bei der Replikation des Virus innerhalb der Wirtszellen spielen, kann die Bindungsaffinität mit Procyanidinen bei der Kontrolle der SARS-CoV-2-Infektion helfen. Procyanidine zeigen zusammen mit Resveratrol Anti-Aging-Eigenschaften, indem sie die Aktivität von AMPK und Sirtuin -1 regulieren, die an Signalwegen im Zusammenhang mit der Stoffwechselmodulation beteiligt sind.

Theaflavin

Theaflavine sind Polyphenole (Abb. 2E), die eine hohe antioxidative und antihyperglykämische Aktivität aufweisen. Es verstärkt die Enzymaktivitäten von Hexokinase, Pyruvatkinase und Glukose-6-phosphatdehydrogenase, die am Glukosestoffwechsel beteiligt sind. Es reguliert die Glykogensynthase hoch, was den Glykogengehalt der Leber und der Muskeln verbessert [55]. Es reguliert die Aktivitäten der Glukoneogenese und der glykogenolytischen Enzyme weiter herunter.

Diese Polyphenole haben das Potenzial, an das virale Spike-Protein (Rezeptor-RBD-Protein) zu binden und die Wirt-Virus-Assoziation zu hemmen, wie Computerstudien gezeigt haben [56], aber es müssen In-vitro- und klinische Studien durchgeführt werden, um die Wirksamkeit dieser Verbindungen gegen zu bewerten der Virus. Die antioxidativen und Radikalfänger-Eigenschaften dieser Verbindungen [57] qualifizieren sie zu potenziellen Anti-Aging-Verbindungen. Sie modulieren Erythrozyten-Malondialdehyd (MDA), intrazellulär reduziertes Glutathion (GSH) und Plasmamembran-Redoxsystem (PMRS)-Enzyme.

Metformin

Metformin ist ein antihyperglykämisches Medikament, das beim Menschen pleiotrope Funktionen ohne größere Nebenwirkungen zeigt (Abb. 2F). Metformin wird hauptsächlich zur Behandlung von Diabetes eingesetzt und wurde zur Behandlung von Lebererkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Fettleibigkeit und Krebs getestet [58]. Das Medikament aktiviert AMPK in Leberzellen, was zur Aufnahme von Glukose in die Muskeln führt. Metformin hemmt auch TNF-, was zu der entzündungshemmenden Reaktion führt und somit den „Zytokinsturm“ kontrolliert, der eines der Schlüsselereignisse während der Schwere von COVID-19 ist. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, wie Metformin die Coronavirus-Aktivität hemmen kann [59].

Metformin kann die Interaktion zwischen Virus und Wirtszelle hemmen, indem es den Metformin-AMPK-ACE-2-Komplex bildet. Die Bindung des Virus-Spike-Proteins an ACE-2 ist der erste Schritt der Infektion. Die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des Spike-Proteins und ACE-2 interagieren während einer normalen Virusinfektion miteinander. Metformin hemmt diese Virus-Wirtszellen-Assoziation und erhöht die ACE-2-Proteinaktivierung. Metformin phosphoryliert das ACE-2-Protein durch Aktivierung von AMPK. Diese Phosphorylierung behindert sterisch die virale Proteinbindung mit dem ACE-2-Rezeptor und unterbricht somit ihre Assoziation [59, 60].

Darüber hinaus weist Metformin eine Anti-Aging-Aktivität auf, die ebenfalls auf eine erhöhte Expression des ACE-2-Proteins zurückgeführt wird [59]. Das ACE-2-Protein katalysiert die Umwandlung von Angiotensin II zu Angiotensin, das bekanntermaßen die ROS-Erzeugung und Apoptose verringert. Insgesamt ist Metformin daher ein potenzieller Kandidat, der für antidiabetische, antivirale und Anti-Aging-Wirkungen mit einem guten Sicherheitsprofil eingesetzt werden kann[60].

Metformin kann auch den mTOR-Signalweg hemmen, der ein Schlüsselweg ist, der an der Pathogenese mehrerer anderer Viren beteiligt ist [61]. Metformin hemmt diesen Weg, indem es die Leberkinase B1 (LKB1) moduliert, die die mTOR-Signalkaskade negativ steuert [62]. Metformin hemmt auch die AKT-Expression (Proteinkinase B), die ein Aktivator des mTOR-Signalwegs ist. Metformin weist ein Anti-Aging-Potenzial auf, reguliert die Gebrechlichkeit weiter herunter und erhöht die Langlebigkeit älterer Menschen.

Rapamycin

Da der mTOR-Signalweg mit mehreren Virusinfektionen assoziiert ist, wurde kürzlich der mTOR-Inhibitor Rapamycin zur Behandlung der COVID-19-Krankheit vorgeschlagen [63]. Rapamycin kann bei der Behandlung von COVID-19 durch seine Anti-Aging- und Anti-Adipositas-Wirkung zusammen mit seiner hemmenden Wirkung auf die Synthese von Proteinen und Lipiden wirksam sein [63]. Obwohl Rapamycin ursprünglich als Antimykotikum beschrieben wurde, wurde später entdeckt, dass es auch als Immunsuppressivum wirkt. Es wurde zur Behandlung von Nierenkrebs und anderen soliden Tumoren eingesetzt. In verschiedenen Studien wurde gezeigt, dass Rapamycin die Lebensfähigkeit und Proliferation von Tumor- und Endothelzellen unterdrückt. In den letzten zehn Jahren wurde deutlich, dass die Verringerung der pharmakologischen Hemmung von mTORC1 durch Rapamycin die Alterung verzögert. Rapamycin hat sich als wirksam gegen Mausmodelle altersbedingter Krankheiten, einschließlich der Alzheimer-Krankheit, erwiesen. Eine Rapamycin-vermittelte Verlängerung der Lebensdauer von Mäusen wurde bei Dosen ohne merkliche Nebenwirkungen beobachtet. Als Immunsuppressivum verringert es auch die Sekretion von Zytokinen wie IL-6, IL-2 und IL-10 und kann möglicherweise die Intensität des Zytokinsturms bei COVID verringern-19 Patienten. Außerdem gibt es mehrere In-silico-Studien, die mTOR als eines der zentralen Moleküle in COVID-19 identifizieren, basierend auf Daten von anderen menschlichen Coronavirus-Infektionen, die das netzwerkbasierte Modell zur Wiederverwendung von Arzneimitteln verwenden. Daher kann die Verwendung einer niedrigen Dosierung von Rapamycin als Therapie zur Behandlung von COVID-19 in Betracht gezogen werden, muss jedoch zunächst in präklinischen Studien an virusinfizierten Zellen getestet werden, gefolgt von klinischen Studien COVID-19-Patienten.

Dipeptidylpeptidase-4 (DPP4)-Inhibitoren

Dipeptidyl-Peptidase -4 (CD26 oder Adenosin-Desaminase-komplexierendes Protein 2) ist ein Typ-II-Transmembran-Glykoprotein, das normalerweise auf Zelloberflächen exprimiert wird und bekanntermaßen an der Immunregulation, Signaltransduktion und Apoptose beteiligt ist. Es hat eine starke Bindungsaffinität zum Virus und kann zusammen mit dem ACE-2-Protein als Co-Rezeptor fungieren, um die Infektion auszulösen. Es ist gut untersucht, dass die Beta-Propeller-Domäne von DPP4 an das Spike-Protein des MERS-CoV-Virus bindet, das erhebliche Ähnlichkeiten mit anderen Coronaviren aufweist. Das DPP4 reguliert GLP-I (aus dem Darm stammende Inkretine) und GIP (glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid), das die Insulinsekretion moduliert, herunter. Somit führt die Hemmung von DPP4 zu einer Erhöhung der Insulinsekretion. Es löst außerdem die T-Zell-Aktivierung aus, was zu einer Erhöhung der CD86-Expression, des NF-kB-Signalwegs, der Zelladhäsion, der Chemotaxis-Modulation und der Apoptose führt. Ein DPP4-Inhibitor, Linagliptin (Abb. 2G), wurde auf seine Anti-Aging-Eigenschaften untersucht. Obwohl erste Studien seinen Wert als weniger vielversprechend gegen die COVID-19-Behandlung unterstrichen haben, müssen weitere Daten und Analysen durchgeführt werden, um zu einer Schlussfolgerung zu gelangen.

Cyanobakterielle und phytochemische Produkte

Bestimmte Metaboliten (Lektine, sulfatierte Polysaccharide, Alkaloide), die in Cyanobakterien gefunden werden, haben bekanntermaßen antivirale Aktivitäten und können als vielversprechende Therapeutika gegen Coronavirus-Infektionen eingesetzt werden. Darüber hinaus gibt es sekundäre Pflanzenstoffe wie Spermidin und Spermin, die auf mTOR und autophagosomale Signalwege abzielen können und für die Behandlung von Coronavirus-Infektionen erforscht werden können [64]. Einige der Phytoverbindungen wie Quercetin-Derivate und Flavonoide zielen auf die Virusproteasen ab, die für die Virusausbreitung erforderlich sind [65]. Sie können auch als potenzielles Antidiabetikum wirken. Alles in allem müssen diese Naturprodukte als Alternative zu den synthetischen Arzneimitteln für die COVID-19-Behandlung erforscht werden, die auch Diabetes und Alterung heilen können.

Targeting von Virus-Wirt-Membran-Wechselwirkungen mit natürlichen Verbindungen

Die Zusammensetzung der Membranlipide [66,67] oder Mikrodomänen wie Lipidflöße spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Diabetes, Alterung und Coronavirus-Infektionen [68,69]. Bemerkenswerterweise ist das menschliche ACE-2-Protein ein Transmembranprotein mit Resten 741-761, die eine Transmembrandomäne bilden. Die Rolle der Transmembrandomäne im viralen Infektionszyklus wurde nicht im Detail untersucht [70]. Rückblickend auf die zum SARS-Coronavirus und verwandten Viren veröffentlichten Studien gibt es Hinweise, die die Wechselwirkung viraler Proteine ​​mit Transmembranregionen einer Vielzahl von Wirtsproteinen zeigten. Es ist bekannt, dass das Orf3a-Protein des SARS-Coronavirus mit Caveolin interagiert [71]. Im Falle einer HIV-1-Infektion ist bekannt, dass die Transmembrandomäne des VpU-Proteins von HIV-1 ein Oligomer bildet, und die Oligomerisierung scheint entweder die Golgi-Region oder intrazelluläre Vesikel zu sein [72]. Es gibt Studien, die den Verlust der Zelloberflächenmoleküle CD80 und CD86 in antigenpräsentierenden Zellen während einer HIV-Infektion zeigten und auf eine Beteiligung der Membran hindeuten [73]. Außerdem interagiert das HIV1-Vpu-Protein mit CD74 und moduliert die Präsentation des Haupthistokompatibilitätskomplexes Klasse II, die die Beteiligung der Membran und des ER-Golgi-Komplexes erfordert [74].

Mithilfe von In-Silico-Methoden haben wir die mögliche Rolle der ACE{{0}}-Transmembrandomäne bei der COVID-19-Virusinfektion untersucht. Wir stellten die Hypothese auf, dass die Mutation in SARS-CoV-2 (D614G) die Bindung an die ACE-2-Transmembrandomäne beeinflussen könnte und die mutierte Form ansteckender werden könnte. Um unsere Hypothese zu testen, haben wir mit swissdock- bzw. I-TASER-Servern ein vorhergesagtes Modell für ACE-2 (Transmembrandomäne) und virales Spike-Protein erhalten. Darüber hinaus wurden unter Verwendung des HawkDock-Servers Protein-Protein-Wechselwirkungsmodellierung und bindungsfreie Energie des Komplexes (für Wechselwirkungen von ACE-2 mit nativem und D614G-mutiertem Spike-Protein) erhalten. Die bindungsfreie Energieänderung für humanes ACE-2 und virale Spike-Protein-Assoziation für Wildtyp und D614G-Mutante wurde mit -40,6 kcal/mol und -48,0 kcal/ bestimmt. mol (Abb.3). Der große Unterschied in der Bindungsaffinität zwischen dem Wildtyp und der mutierten Form erklärt, warum letztere ansteckender werden können. Unsere Computerstudie zeigt auch, dass Membranlipide eine wichtige Rolle bei der Infektiosität von Coronaviren spielen können. Natürliche Verbindungen wie Flavonoide können die Regulation der Bildung von Lipidflossen und der Virusreplikation beeinflussen. Somit können diese Verbindungen verwendet werden, um möglicherweise auf Membranlipide abzuzielen und somit die Virusausbreitung zu kontrollieren.

Fazit

Die COVID-19-Krankheit, eine durch das menschliche SARS-CoV-2 verursachte Pandemie, hat Menschen in mehr als 196 Ländern mit mehr als 170 Millionen Fällen und mehr als 3,5 Millionen Todesfällen betroffen. Der Ausbruch von COVID-19 hat die Weltbevölkerung Virusinfektionen ausgesetzt, und Diabetiker und ältere Menschen sind im Vergleich zur jüngeren Bevölkerung mit hohen Sterblichkeitsraten konfrontiert. Darüber hinaus ist nicht bekannt, wie sich die Gesundheit des Einzelnen nach der Genesung langfristig auswirkte. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass asymptomatische Patienten und gesunde Personen, die dem Virus einmal ausgesetzt waren, langfristige Auswirkungen haben können [15]. Wie sich die Infektion auf die beschleunigte Alterung oder den Beginn von Diabetes auswirkt, muss weiter untersucht werden.

Auf molekularer Ebene gibt es sich überschneidende Wege, die Diabetes, Alterung und COVID regulieren-19. Oxidativer Stress und eine Abschwächung der Immunantwort sind häufig mit allen drei Krankheiten verbunden. Die Komplikationen der Krankheiten führen zum Ausbruch zahlreicher anderer Krankheiten; Beispielsweise ist Diabetes neben anderen Langzeitkomplikationen auch mit Herz-Kreislauf-Problemen, Augenerkrankungen, Neuropathie und Nephropathie verbunden [17]. In ähnlicher Weise erhöht das Altern die Wahrscheinlichkeit von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs und Arthritis. Die Coronavirus-Infektion kann auch zu septischem Schock, akutem Atemnotsyndrom (ARDS), psychischer Belastung und Gelenkschmerzen führen. Daher ist es entscheidend, die Schnittmenge dieser Krankheiten zu untersuchen und Wege zu finden, diese Krankheiten zum richtigen Zeitpunkt zu behandeln und zu heilen. Ein idealer therapeutischer Kandidat sollte in der Lage sein, auf die gemeinsamen Signalwege abzuzielen und diese Krankheiten gemeinsam zu kontrollieren, während er die Replikation des SARS-CoV-2, seinen Zusammenbau und seine Freisetzung aus den infizierten Zellen hemmt. Es ist auch bekannt, dass verschiedene Schlüsselwege, einschließlich AKT und der mTOR-Weg, Diabetes und Alterung regulieren, und es wurde auch gezeigt, dass sie durch Viren wie Influenza A für die Virusfreisetzung aus der Zelle moduliert werden. Viele Viren, einschließlich des humanen Herpesvirus (HHV), erfordern die Aktivierung von AKT, einer überlebensfördernden Proteinkinase, um virusinfizierte Zellen zu vermehren. Auch die Vermehrung virusinfizierter Zellen erfordert die Aktivierung des mTOR-Signalwegs. In mehreren Studien wurde auch gezeigt, dass der mTOR-Inhibitor Rapamycin die virale Proteinsynthese hemmt und möglicherweise einen wesentlichen Schritt hemmt, der für die Synthese des neuen Viruspartikels erforderlich ist.

Darüber hinaus gibt es natürlich vorkommende Verbindungen, die die Bindung des Virus an Wirtsrezeptoren und die für die Virusreplikation und -freisetzung erforderlichen molekularen Wechselwirkungen beeinflussen. Diese natürlichen Verbindungen binden gut an ACE-2 und andere erforderliche Proteine, die für die Infektion essentiell sind. Wir haben auch vorgeschlagen, dass die Catechin-Derivate als potenzielle Hemmer einer SARS-CoV-2-Infektion wirken und dabei helfen können, den Schweregrad von COVID-19 zu kontrollieren. Insgesamt muss dies verstanden und berücksichtigt werden, um die wirksamen Therapeutika aus dem bestehenden Pool potenzieller Verbindungen in die engere Wahl zu ziehen. Verschiedene pflanzliche Naturstoffe wie Resveratrol, Curcumin, Catechin, Procyanidine, Theaflavin und bestehende Medikamente wie Metformin und Inhibitoren von DPP4 (Abb. 4) sind die potenziellen Kandidaten, die für die Behandlung von COVID getestet werden können{{7} } wie verschiedene In-silico-, In-vitro- und In-vivo-Studien zeigen. Mit diesen bestehenden Molekülen müssen umfangreiche Experimente durchgeführt werden, um ihr Potenzial bei der Behandlung von COVID-19 und dem Post-Coronavirus-Syndrom zu testen.

Dieser Artikel ist ein Auszug aus Molecular and Cellular Biochemistry https://doi.org/10.1007/s11010-021-04200-7