Eine veränderte Noradrenalinübertragung nach räumlichem Lernen beeinträchtigt die schlafvermittelte Gedächtniskonsolidierung bei Ratten

Beim therapeutischen Einsatz noradrenerger Medikamente hat die Bewertung ihrer Wirkung auf die Kognition hohe Priorität. Noradrenalin (NE) ist ein wichtiger Neuromodulator für eine Vielzahl kognitiver Prozesse und kann einen wichtigen Beitrag zur schlafvermittelten Gedächtniskonsolidierung leisten. Die NE-Übertragung schwankt mit dem Verhalten und/oder dem Gehirnzustand und beeinflusst die damit verbundene neuronale Aktivität. Hier untersuchten wir die Auswirkungen einer veränderten NE-Übertragung nach dem Erlernen einer hippocampusabhängigen Aufgabe auf die neuronale Aktivität und das räumliche Gedächtnis bei erwachsenen männlichen Ratten.

Immer mehr Studien zeigen, dass Noradrenalin eng mit dem Gedächtnis zusammenhängt. Noradrenalin ist ein Neurotransmitter, der im Körper eine wichtige Rolle spielt, unter anderem bei der Förderung der Gedächtnisbildung und -speicherung.

Die Hauptfunktion von Adrenalin besteht darin, das Nervensystem zu stimulieren und die Konzentration und Wachsamkeit zu steigern. Dies sind Eigenschaften, die eng mit dem Gedächtnis verbunden sind. Wenn wir uns in einer Stresssituation befinden, steigt der Adrenalinspiegel, was das Gehirn in einen äußerst aufmerksamen Zustand versetzt und es einfacher macht, sich an wichtige Informationen zu erinnern.

Darüber hinaus kann Adrenalin langfristige Auswirkungen auf die Gedächtnisbildung haben. Jüngste Untersuchungen haben ergeben, dass bei wiederholter Aktivierung von Erinnerungen der Adrenalinspiegel ansteigt, was zur Verbesserung der Gedächtniserhaltung und -persistenz beiträgt.

Zusätzlich zu den oben genannten Wirkungen kann Adrenalin auch die Bildung und Speicherung von Erinnerungen beeinflussen, indem es die Interaktion zwischen Neuronen im Gehirn beeinflusst. Dieser Effekt kann die Bildung und Bewahrung von Erinnerungen fördern, indem er die Konnektivität neuronaler Netze reguliert.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Adrenalin eine wichtige Beziehung zum Gedächtnis hat. Wir sollten eine positive Einstellung bewahren und uns darauf konzentrieren, unseren Körper und unser Gehirn zu trainieren, um den Adrenalinspiegel zu steigern und dadurch unser Gedächtnis und unsere kognitiven Fähigkeiten zu verbessern. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkungen hat, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Hackfleisch beruht auf den verschiedenen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Säure, Polysaccharide, Flavonoide usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

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Wir verabreichten Clonidin (0,05 mg/kg, ip; n= 12 Ratten) oder Propranolol (10 mg/kg, ip; n= 11) nach jeder der sieben täglichen Lernsitzungen an einem 8-arm radiales Labyrinth. Im Vergleich zur Kochsalzgruppe (n= 9) zeigten die mit Medikamenten behandelten Ratten geringere Lernraten. Um die Auswirkungen von Medikamenten auf die kortikale und hippocampale Aktivität zu beurteilen, haben wir nach jeder Lernsitzung oder Medikamentenverabreichung zwei Stunden lang ein präfrontales EEG und lokale Feldpotentiale aus dem CA1-Unterfeld des dorsalen Hippocampus aufgezeichnet. Beide Medikamente reduzierten die Anzahl der Hippocampuswellen für mindestens 2 Stunden deutlich. Eine EEG-basierte Schlafbewertung ergab, dass Clonidin das Einschlafen beschleunigte und gleichzeitig die ruhige Wachheit verlängerte.

Propranolol steigerte die aktive Wachheit auf Kosten des NREM-Schlafs (Non-Rapid-Eye-Movement-Schlaf). Clonidin reduzierte das Auftreten langsamer Oszillationen (SO) und Schlafspindeln während des NREM-Schlafs und veränderte die zeitliche Kopplung zwischen SO und Schlafspindeln. Somit führte die pharmakologische Veränderung der NE-Übertragung zu einem suboptimalen Gehirnzustand für die Gedächtniskonsolidierung. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die NE nach dem Lernen zur Effizienz der Hippocampus-kortikalen Kommunikation beiträgt, die der Gedächtniskonsolidierung zugrunde liegt.

Bei der klinischen Anwendung noradrenerger Arzneimittel sind ihre Auswirkungen auf die kognitiven Funktionen von großer Bedeutung1,2. Clonidin und Propranolol gehören zu den am häufigsten verschriebenen Arzneimitteln. Clonidin wird als blutdrucksenkendes und schmerzstillendes Mittel eingesetzt, wird aber auch zur Behandlung von Schlafstörungen und seit Kurzem zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und Parkinson-Krankheit verschrieben1,3,4. Propranolol wird zur Behandlung verschiedener Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Angstzuständen eingesetzt5.

Trotz der offensichtlichen gesundheitlichen Vorteile kann die pharmakologische Veränderung des Noradrenalinspiegels (NE) als Nebenwirkung die kognitiven Fähigkeiten der Patienten beeinträchtigen. Die wesentliche Rolle der NE-Übertragung für die bewusste (oder „online“) Informationsverarbeitung ist gut belegt2,6, 7. Frühere Studien haben die Bedeutung von NE auch während unbewusster (oder „guter“) Zustände wie dem Schlaf betont8–10, wenn die lerninduzierten molekularen, synaptischen und Schaltkreismodifikationen stattfinden11. Während des Schlafs nach dem Lernen stabilisieren sich labile Gedächtnisspuren zunächst durch Reaktivierung von gedächtniskodierenden neuronalen Repräsentationen im Hippocampus (HPC) und werden anschließend zur Langzeitspeicherung in den Neokortex integriert12.

Es wurde gezeigt, dass der pharmakologische Wechsel des NE-Spiegels nach dem Lernen die Gedächtniskonsolidierung bei Tieren13–18 und Menschen9,10,19,20 beeinflusste. Darüber hinaus stimmen die verhaltenspharmakologischen Studien mit einer unterstützenden Rolle von NE für die synaptische Plastizität überein21–25. Trotz umfassender Belege der Psychopharmakologie zur Rolle von NE bei der Gedächtniskodierung und -konsolidierung wurde die Dynamik der NE-Übertragung nach dem Lernen nicht systematisch charakterisiert. Aktuelle Studien zur Überwachung der NE-Freisetzung mit hoher zeitlicher Auflösung bei sich spontan verhaltenden Mäusen haben frühere Arbeiten weiter verfeinert und eine Rolle der NE-Freisetzung für die Kontinuität des Non-Rapideye-Movement-Schlafs (NREM) und der NREM-Schlaf-vermittelten Gedächtniskonsolidierung vorgeschlagen26,27

Die neokortikalen langsamen (~1 Hz) Oszillationen (SO), die thalamokortikalen Schlafspindeln (10–16 Hz) und die Hippocampuswellen (~150 Hz) sind die Kennzeichen des NREM-Schlafs und wurden als die Schlüsseloszillationen identifiziert, die schlafabhängige Systemebenen ermöglichen Gedächtniskonsolidierung28. Der Einfluss von NE auf zeitlich koordinierte Aktivitäten innerhalb eines gedächtnisunterstützenden kortiko-hippocampalen Netzwerks ist nach wie vor unzureichend verstanden11. Mikrodialysemessungen der präfrontalen NE-Freisetzung bei der Ratte ergaben einen vorübergehenden Anstieg etwa 2 Stunden nach der Geruchsunterscheidung, während die Blockierung der präfrontalen Adrenorezeptoren nach dem Lernen zu Gedächtnisdefiziten führte29. Im dorsalen HPC ist die Aktivierung von -Adrenorezeptoren für die effiziente Konsolidierung des emotionalen und räumlichen Gedächtnisses erforderlich30,31. Sowohl 1-- als auch -adrenerge Rezeptoren sind an der Erzeugung von Schlafspindeln und Hippocampuswellen26,32,33 beteiligt. Zuvor haben wir eine erhöhte Aktivität der noradrenergen Neuronen des Locus Coeruleus (LC) während des NREM-Schlafs nach dem Lernen34 und deren Koordination dokumentiert Brennen mit SO35. In unserer aktuellen Studie haben wir gezeigt, dass die LC-Phasenaktivierung bei anästhesierten Ratten die kortikale Populationsdynamik auf der zeitlichen Skala eines einzelnen SO-Zyklus modulierte. Schließlich führte die Veränderung naturalistischer LC-Aktivitätsmuster während des NREM-Schlafs zu Gedächtnisdefiziten37,38.

In der vorliegenden Studie haben wir einen Mangel an räumlichem Lernen mit einer veränderten neuronalen Aktivität innerhalb des gedächtnisunterstützenden Netzwerks in Verbindung gebracht. Um die NE-Übertragung zu verändern, verwendeten wir Clonidin und Propranolol, zwei klinisch relevante Medikamente. Clonidin unterdrückt das Feuern der LC-NE-Neuronen durch Aktivierung von 2--Adrenorezeptoren und reduziert die NE-Freisetzung aus den LC-Terminals39. Propranolol blockiert die NE-Übertragung durch Bindung an -Adrenorezeptoren und nach wiederholter Behandlung in mäßiger Dosis (< 40 mg/kg) inhibits the LC activity40,41. We report that the alteration of NE transmission during the post-acquisition period impaired spatial learning. The reduction of SO, sleep spindles, and hippocampal ripples together with the appearance of high voltage spike-and-wave patterns (HVS) was indicative of a pharmacologically induced switch to a brain state that was likely suboptimal for memory consolidation. Our results further support the view that NE transmission during NREM sleep importantly contributes to information processing within the thalamocortical and hippocampal-cortical networks, which are thought to mediate systems-level memory consolidation.

Ergebnisse

Die Ergebnisse wurden von erwachsenen (300–400 g) männlichen Sprague-Dawley-Ratten (n=38) erhalten, die zufällig in drei Medikamentenzustände (Clonidin, Propranolol und Kochsalzlösung) aufgeteilt wurden. Die Bedingungen für jede Ratte und der Dateneinschluss/-ausschluss sind in der Ergänzungstabelle S1 aufgeführt.

Nach dem Lernen verursachen Clonidin und Propranolol ein räumliches Gedächtnisdefizit.

Wir trainierten insgesamt 32 Ratten in sieben täglichen Sitzungen mit einer räumlichen Gedächtnisaufgabe (Abb. 1a; Einzelheiten siehe ergänzende Methoden). 26 Ratten wurden chronische Elektroden zur Überwachung des frontalen EEG und der lokalen Feldpotentiale (LFP) implantiert Hippocampus (Einzelheiten siehe Methoden). Weitere 6 Ratten waren intakt (nicht implantiert), folgten jedoch dem gleichen Trainings-/Medikamentenprotokoll. Wichtig ist, dass es keinen Unterschied in der Lernrate zwischen den implantierten und nicht implantierten Ratten gab (ergänzende Abbildung S1). Unmittelbar nach jeder Lernsitzung erhielten die Ratten Clonidin (0.05 mg/kg, ip; n=12), Propranolol (10 mg/kg, ip; n=11 ) oder Kochsalzlösung (1 ml/kg, ip; n=9). In der ersten (drogenfreien) Lernsitzung gab es hinsichtlich keiner Verhaltensvariablen einen Unterschied zwischen den Gruppen (Ergänzungstabelle S1). Im Laufe des Lernens betraten alle Ratten aktiv verschiedene Labyrintharme (Abb. 1b) und sammelten fast bei jedem Versuch alle Belohnungen (Abb. 1c); Dieses Verhaltensmuster zeigte keinen Unterschied zwischen den Gruppen in der allgemeinen Bewegungsaktivität oder der Nahrungsmotivation. Die meisten Verhaltensvariablen spiegelten die Lerndynamik wider. Die Genauigkeit der Aufgabenleistung nahm allmählich zu (wiederholte Messungen ANOVA, F (3,7,106,6)=12.0, S<0.0001; Fig. 1d) with the between-group difference approaching a significance level (F (2,29)=3.33, p=0.05). The overall number of errors was significantly higher in the drug-treated rats (Fig. 1e). There was a significant effect of repetition (F (5,145)=11.0, p<0.001) and between-group difference by the number of errors (F(2,29)=7.34, p=0.003). The post-hoc comparisons confirmed a higher number of errors in the drug-treated groups (clonidine: p=0.031, propranolol: p=0.002; Bonferroni post-hoc comparisons vs. saline). Notably, propranolol-treated rats made the most errors during the first trial (Fig. 1f); the latter was indicative of a memory retrieval defect. To further explore the nature of spatial memory deficit, we split the errors into working memory (WM, re-entering the maze arm within a trial) and reference memory (RM, entering unbaited maze arm) errors. There was a significant between-group difference by both WM (F (2, 29)=8.0, p=0.002) and RM (F (2, 29)=5.0, p=0.014). The posthoc comparisons showed that drug-treated rats committed significantly more RM errors (Fig. 1g). Besides, the propranolol-treated rats also made more WM errors (Fig. 1g). Despite obvious spatial memory deficit at the early stages of learning, all rats reached a similar performance level by the end of the learning period (Fig. 1d,e). The trial time was decreasing (F (3.5, 102.4)=16.1, p<0.0001), yet equally in all groups (time: F (2,29)=0.43, p=656). Finally, we used the K-means cluster analysis to split rats according to their learning speed (see Methods for details). Indeed, individual rats learned the task at different rates (Fig. 1h). Remarkably, the proportion of 'slow' learners was much higher among the drug-treated rats (Fig. 1i).

Clonidin und Propranolol unterdrücken die Wellen des Hippocampus.

Wir untersuchten die Auswirkungen von Clonidin und Propranolol auf die Wellen des Hippocampus als Schlüsselelemente der Gedächtniskonsolidierung12. Eine retrospektive Analyse ergab, dass bei 14 von 26 Ratten, die ursprünglich im Labyrinth implantiert und trainiert wurden, die Wellenerkennung aufgrund verschiedener technischer Fehler nicht zuverlässig war. Um die Stichprobengröße zu erhöhen, wurden daher die EEG- und Hippocampus-LFPs von weiteren 6 Ratten aufgezeichnet, die mit Medikamenten behandelt, aber nicht im Labyrinth getestet wurden (ergänzende Abbildung S1). Daher wurden die Auswirkungen von Medikamenten auf die Hippocampuswellen an 24 Ratten getestet (Clonidin, n=8; Propranolol, n=9 und Kochsalzlösung, n=7; Ergänzungstabelle S1). Beide Medikamente reduzierten die Welligkeitsrate für mindestens 2 Stunden nach der Injektion signifikant (F(2, 23)=13.27, p=0.0002; Abb. 2a–d). Die Einteilung des Rattenverhaltens in aktive Wachheit (AW), ruhige Wachheit (QW) und NREM-Schlaf (Einzelheiten siehe Methoden) ergab, dass die stärkste Wirkung beider Medikamente im NREM-Schlaf im Vergleich zu AW- und QW-Episoden auftrat (Tabelle 1). Im Vergleich zur Kochsalzgruppe (n=7) variierte nämlich der Grad der Wellenunterdrückung während des NREM-Schlafs zwischen 40,1 % und 91,3 % nach Clonidin (n=8) und zwischen 2,3 % und 86. ,6 % nach Propranolol (n=9)-Injektion. Abgesehen von einem auffälligen Rückgang der Welligkeitsrate wurden keine Arzneimitteleffekte auf die intrinsischen Eigenschaften der Welligkeit festgestellt (Amplitude: F(2, 23)=1). 12, p=0.34; Leistung: F(2, 23)=3.3, p=0.056; Intra-Ripple-Frequenz: (F(2, 23){{ 45}}.40,p=0.11), mit Ausnahme einer längeren Welligkeitsdauer nach Clonidin (F(2, 23)=11.47, p=0.0004; Abb. 2d–f).

Auswirkungen von Clonidin und Propranolol auf den Verhaltenszustand und schlafassoziierte EEG-Oszillationen. Nach dem Ausschluss ungültiger EEG-Daten (n{{0}} Ratten) wurden die EEG-basierten Analysen mit insgesamt 21 Datensätzen durchgeführt (Clonidin, n=6; Propranolol, n{{4}). } und Kochsalzlösung, n=6; Ergänzungstabelle S1). Zusätzlich zu den Auswirkungen auf die Aktivität der Hippocampuspopulation beeinflussten beide Medikamente das Muster des spontanen Verhaltens. Es gab einen Unterschied zwischen den Gruppen in der Gesamtzeit, die in jedem Verhaltenszustand verbracht wurde (AW: F(2, 20)=4.09, p=0.034; QW:F(2, 20){{ 16}}.84, p=0.021; NREM: F(2, 20)=4.66, p=0.023). Insbesondere während des Beobachtungszeitraums von 2 Stunden nach der Injektion verlängerte Clonidin die QW, während Propranolol die AW verlängerte und den NREM-Schlaf verkürzte (ergänzende Abbildung S2). Keines der Medikamente beeinflusste die durchschnittliche Epochendauer in beiden Verhaltenszuständen (F(2, 20) ⩽ 2,57, p ⩾ 0,10 für alle). Eine milde beruhigende Wirkung von Clonidin spiegelte sich in einem schnelleren Einschlafen wider (Ergänzende Abbildung S2).

Darüber hinaus wurde das präfrontale EEG medikamentenspezifisch beeinflusst (Abb. 3a–c). Insbesondere erhöhte Clonidin die Sigma-Leistung (10–16 Hz) während AW und QW und verringerte sie während des NREM-Schlafs (Abb. 3d–f). Außerdem war während des NREM-Schlafs bei medikamentenbehandelten Ratten das Delta (< 2 Hz) power was decreased and the power within the 5–7 Hz frequency range was increased due to the appearance of HVS (Fig. 3f). Te observed changes in the EEG power spectrum reflected drug-induced modulation of the oscillatory events like SO and sleep spindles (Figs. 3a–c and 4). In clonidine-treated rats, the SO was less frequent (Table 1) and of smaller amplitude (Supplementary Figure S3). There was no effect on the SO (half-wave) duration (F(2, 20)=2.55, p=0.11). The effect of clonidine on SO was almost immediate and lasted at least for 2 h (Fig. 4d). In clonidine-treated rats, the spindles were more frequent during AW and QW, while their occurrence was decreased during NREM sleep (Table 1). Notably, the effect of clonidine was delayed (Fig. 4h). Te spindle power was significantly decreased by clonidine (Supplementary Figure S3). No change was detected in the spindle length (F(2, 20)=0.08, p=0.92) or the intra-spindle frequency (F(2, 20)=1.09, p=0.36). Te clonidine-induced effects persisted across repeated drug treatments (Supplementary Figure S3). The SO and sleep spindles were unaffected by propranolol (Fig. 4d,h, and Supplementary Figure S3).

Als nächstes untersuchten wir die Arzneimittelwirkung auf die zeitliche Kopplung zwischen SO und Schlafspindeln, ein gut etabliertes Phänomen, das als Mechanismus der Netzwerkkoordination vorgeschlagen wurde, die der Feinkonsolidierung zugrunde liegt 42–44. Zu diesem Zweck haben wir NREM-Schlafepisoden ausgewählt und Spindeln extrahiert, die innerhalb von ±1,5 Sekunden um den SO-negativen Peak auftreten. Insgesamt waren etwa ein Drittel der Spindeln SO-gekoppelt (F(2, 20)=1.03, p=0.38); Die Spindelgruppierung um den SO-negativen Peak wurde jedoch in Gruppen aufgeteilt (Abb. 4i – l). Bei mit Kochsalzlösung und Propranolol behandelten Ratten traten die Spindeln vorzugsweise entlang der aufsteigenden Phase von SO auf und erreichten das Maximum ms nach dem SO-negativen Peak, während sich bei mit Clonidin behandelten Ratten die Spindeln um den SO-negativen Peak gruppierten (Abb. 4l).

Schließlich förderte die Verabreichung von Clonidin HVS, transiente Oszillationen mit hoher Amplitude, die unter drogenfreien Bedingungen selten auftreten (Tabelle 1 und ergänzende Abbildung S4). Das erste HVS trat bereits nach 8,4 ± 1,0 Minuten (Bereich: 5,4 – 11,3 Minuten) nach der Clonidin-Injektion auf, was viel früher war als nach Kochsalzlösung (24,6 ± 2,3 Minuten) (Bereich: 16,6 – 30,7 Minuten). oder Propranolol (27,6 ± 6,2 Min.) (Bereich: 7,7 – 62,2 Min.).

Bemerkenswerterweise wurde bei 5 von 6 (83,3 %) mit Clonidin behandelten Ratten und 5 von 9 (55,5 %) mit Propranolol behandelten Ratten das HVS im AW-Zustand nachgewiesen, während das HVS während des AW in 5 von 6 Kochsalzlösungen fehlte -behandelte Ratten. Bei mit Clonidin behandelten Ratten war die HVS-Rate in der ersten Stunde nach der Injektion höher und dieser Effekt blieb über Tage hinweg bestehen (Ergänzende Abbildung S4). Darüber hinaus verlängerte Clonidin die HVS-Dauer (Ergänzende Abbildung S4) und verringerte die Inter-HVS-Häufigkeit (F(2, 20)=7.94, p=0.003). Die HVS-Leistung wurde durch Clonidin nicht beeinflusst (F(2, 20)=2.28, p=0.13). Es gab keine erkennbaren Auswirkungen von Propranolol auf das HVS (Ergänzende Abbildung S4).

Diskussion

In der vorliegenden Studie haben wir gezeigt, dass die wiederholte Verabreichung von Clonidin (0,05 mg/kg, ip) und Propranolol (10 mg/kg, ip) nach täglicher Exposition gegenüber einer 8-armigen radialen Labyrinthaufgabe beeinträchtigte räumliche Gedächtniskonsolidierung bei erwachsenen männlichen Ratten. Der Mangel an räumlichem Gedächtnis bei mit Medikamenten behandelten Ratten zeigte sich in einer höheren Anzahl von WM- und RM-Fehlern. Frühere Studien wiesen auf eine positive Wirkung des NREM-Schlafs auf WM hin, möglicherweise aufgrund einer erhöhten SO-Aktivität und einer Potenzierung präfrontal-autonomer Netzwerke45,46. Tatsächlich ist die parasympathische Aktivität während des NREM-Schlafs erhöht und fördert wahrscheinlich die NE-Freisetzung aus dem LC über vagale Eingaben45. Daher könnte die Couleur-SO-Kopplung während des NREM-Schlafs35 die präfrontalabhängige WM-Leistung am nächsten Tag unterstützen45. Unsere Ergebnisse stützen diese Hypothese indirekt, da die pharmakologische Unterdrückung der LC-NE-Aktivität während der Zeit nach dem Lernen möglicherweise tatsächlich die präfrontale Funktion beeinflusst hat, die für die WM-Kapazität wesentlich ist. Die geringere Genauigkeit des räumlichen Gedächtnisses, die sich in RM-Fehlern widerspiegelte, deutete auf die Wirkung von Medikamenten auf die durch Wellen vermittelte kortikale Kommunikation im Hippocampus hin, eine Schlüsselkomponente der Konsolidierung auf Systemebene28. Schließlich zeigte das stärkste Gedächtnisdefizit zu Beginn des Lernens die Bedeutung der NE-Übertragung für die Feinverarbeitung neu empfangener Informationen8–10.

Eine geringere Lernrate bei der Mehrzahl der mit Medikamenten behandelten Ratten hing wahrscheinlich mit einer veränderten schlafassoziierten Gehirnaktivität zusammen. Tatsächlich beeinflusste die pharmakologische Veränderung der NE-Übertragung die schlafassoziierte neuronale Dynamik innerhalb der thalamokortikalen und hippocampalen Netzwerke, die an der Gedächtniskonsolidierung auf Systemebene beteiligt sind28. Insbesondere reduzierten beide Medikamente das Auftreten von Hippocampus-Ripples drastisch, von denen angenommen wird, dass sie die Stabilisierung von Gedächtnis-kodierenden Zellanordnungen vermitteln12,47. Unsere Ergebnisse zeigten, dass der Mechanismus zur Erzeugung von Wellen ein optimales NE-Niveau erfordert, während sowohl eine erhöhte als auch eine verringerte LC-NE-Aktivität für Wellen ungünstig ist. Somit könnte die medikamenteninduzierte Welligkeitsunterdrückung während der Zeit nach dem Lernen das räumliche Gedächtnisdefizit erklären. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit einem Lernfehler, der durch die Unterdrückung elektrischer Wellen entsteht48,49. Nach unserem besten Wissen wurden die noradrenergen Wirkungen auf die Wellen des Hippocampus bei sich verhaltenden Tieren noch nicht charakterisiert. Neben seiner Wirkung auf die Hippocampuswellen unterdrückte Clonidin, nicht jedoch Propranolol, SO und Schlafspindeln, was mit der vorhandenen Literatur übereinstimmt50,51; Es veränderte auch die SO-Spindel-Kopplung.

Obwohl ein relativ kurzer Beobachtungszeitraum (~2 Stunden) keine Charakterisierung des Schlaf-Wach-Zyklus ermöglichte, stimmten die Arzneimittelwirkungen auf das präfrontale EEG im Allgemeinen mit der vorhandenen Literatur überein50,51. Wir beobachteten medikamentenspezifische Auswirkungen auf das Schlaf-Wach-Muster und das EEG-Leistungsspektrum. Clonidin verursachte nämlich eine leichte Sedierung, indem es das Einschlafen beschleunigte und den QW verlängerte, während Propranolol den AW auf Kosten des NREM-Schlafs erhöhte. Beide Medikamente verringerten die EEG-Leistung innerhalb eines geringen Zeitraums (<2 Hz) frequency range and increased 5–7 Hz power during NREM sleep due to the appearance of the HVSs; clonidine also reduced the sigma (10–16 Hz) power. The effects of clonidine were overall more pronounced, lasted for at least 2 h, and were consistent across daily injections. Of note, the aforementioned effects were observed during the dark (active) phase of the rat circadian cycle, while the drug-induced effects may differ during the light (inactive) phase as well as during the extended post-administration period.

Frühere pharmakologische Studien haben wiederholt gezeigt, dass die Modulation der NE-Übertragung nach dem Lernen die Gedächtnisstärke beeinflusst13–15,18,29,52,53. Die höhere LC-NE-Aktivität während Wachsamkeitszuständen hat die Erforschung ihrer Rolle bei der Online-Informationsverarbeitung angeregt6,7, während die Rolle der noradrenergen Modulation der Gehirnnetzwerke in Zuständen geringer Wachsamkeit, wie z. B. Schlaf, lange Zeit außer Acht gelassen wurde. Mehrere Studien unterstrichen die Bedeutung der NE-Wirkung über -Adrenorezeptoren30,31 für die Hippocampus-abhängige Gedächtniskonsolidierung10,37,38,54,55. Es ist gut belegt, dass NE die langfristige synaptische Plastizität21–25 fördert, die häufig auftritt. In unserer früheren Studie haben wir berichtet, dass eine relative Ruhe der LC-NE-Neuronen während des NREM-Schlafs durch vorübergehende Aktivitätsanfälle unterbrochen wurde, die eher nach dem Lernen auftraten. Eine optogenetische Veränderung der LC-Aktivität während des NREM-Schlafs beeinträchtigte die Leistung der Ratte bei einer Hippocampus-abhängigen Gedächtnisaufgabe. Zwei kürzlich durchgeführte Studien zur Messung der kortikalen NE-Freisetzung zeigten die LC-Spindel-Kopplung auf der infralangsamzeitlichen Skala.

Neben den Anstiegen der noradrenergen Aktivität nach dem Lernen29,34 kann eine zeitlich koordinierte Interaktion der LC-NE-Neuronen die Netzwerke beeinflussen. Obwohl der genaue Mechanismus, der die LC-Aktivitätsdynamik während des Schlafs steuert, unbekannt ist, bestehen zeitliche Beziehungen zwischen dem NE-Level und schlafassoziierten Oszillationen. Die Fütterungsrate von LC-NE-Neuronen steigt während der Schlafspindeln und nimmt vor dem Einsetzen der Spindel ab57. Wir haben bereits zuvor eine zeitliche Kopplung zwischen dem Feuern von LC-NE-Neuronen und einer Phase von SO35 nachgewiesen.

In unserer jüngsten Studie an Ratten unter Urethananästhesie haben wir gezeigt, dass die phasische LC-Aktivierung den kortikalen Zustand erhöhter Erregbarkeit verlängert und die Feuerrate präfrontaler Neuronen erhöht36. Wir haben zuvor berichtet, dass die durch Wellen ausgelöste elektrische LC-Stimulation einen räumlichen Gedächtnisdefekt hervorrief, der wahrscheinlich auf eine Störung des endogenen LC-Aktivitätsmusters zurückzuführen war. In unserer vorliegenden Studie wirkte sich die Clonidin-induzierte Unterdrückung der NE-Freisetzung auf das Spindelerzeugungsnetzwerk aus und störte wahrscheinlich die LC-Spindel-Kopplung. Trotz des kortikalen Ursprungs von SO beeinflussen die subkortikalen Eingaben vom Thalamus58 und den neuromodulatorischen Kernen59, einschließlich des LC36,60, die räumlich-zeitliche Dynamik des SO. Die NE-vermittelte Modulation der SO-Dynamik wird durch die vorliegenden Ergebnisse weiter bestätigt. Insbesondere haben wir gezeigt, dass Clonidin die SO-Erzeugung unterdrückt, die SO-Amplitude reduziert und die SO-Spindel-Kopplung beeinflusst. Es wird angenommen, dass die SO-Spindel-Kopplungsepisoden die Aktivierung von Lerninhalten anzeigen, wobei die Kopplungsgenauigkeit die Reaktivierungsstärke vorhersagt, die sich positiv auf das Gedächtnis auswirkt61–63. Daher kann eine überregionale zeitliche Kopplung, die ein Schlüsselelement der Konsolidierung auf Systemebene ist, eine optimale NE-Ebene erfordern. Die Stärke der SO-Spindel- und Spindel-Welligkeit-Kopplung kann vom Feuermuster der LC-NE-Neuronen und dem Zeitpunkt der NE-Freisetzung abhängen. Zeitliche und räumliche Veränderungen der NE-Übertragung können zu einer weniger effizienten Verarbeitung und Gedächtnisdefiziten führen. Es besteht ein dringender Bedarf, die funktionellen Auswirkungen dieser fein abgestimmten zeitlichen Beziehung zwischen LC-NE-Neuronenfeuerung und schlafassoziierten Oszillationen weiter zu untersuchen. Am wichtigsten ist, dass die Auslöser für einen koordinierten Ausbruch neuromodulatorischer Aktivität während des Schlafs noch ermittelt werden müssen.

Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass für eine effiziente Informationsverarbeitung ein optimales NE-Niveau erforderlich ist. Die gesammelten experimentellen Beweise und unsere aktuellen Ergebnisse stützen die Ansicht, dass die NE-Freisetzung während der Feinstadien sowohl die Konsolidierung auf synaptischer als auch auf Systemebene fördert8,11. Die Veränderung der NE-Übertragung wirkte sich im Wesentlichen auf alle thalamokortikalen und hippocampalen Oszillationen aus, die an der Gedächtniskonsolidierung auf Systemebene beteiligt sind. Die ausgedehnten Projektionen der LC-NE-Neuronen im gesamten Gehirn64 bieten NE mehrere Möglichkeiten, die koordinierte Aktivität innerhalb gedächtnisunterstützender Netzwerke zu beeinflussen, einschließlich der thalamokortikalen, präfrontal und limbisch, wo SO, Schlafspindeln und Wellen entstehen12,65,66. Zukünftige Studien sollen die noradrenergen Mechanismen, die der Entstehung, Aufrechterhaltung und Reaktivierung eines gedächtnisunterstützenden Netzwerks im großen Maßstab zugrunde liegen, detaillierter untersuchen.

Trotz der unterschiedlichen Wirkmechanismen wurde gezeigt, dass beide Medikamente die LC-Aktivität reduzieren. Bemerkenswerterweise war die hemmende Wirkung von Clonidin in vitro auf die Hippocampus-projizierenden LC-NE-Neuronen stärker als auf die präfrontal projizierenden LC-NE-Neuronen68. Clonidin unterdrückt hauptsächlich die präsynaptische NE-Freisetzung über 2--Adrenorezeptoren und Propranolol blockiert die NE-Übertragung über -adrenerge Rezeptoren. Darüber hinaus kann Propranolol die NE-Wiederaufnahme hemmen, die NE-Übertragung an 1--Adrenorezeptoren verstärken und die dopaminerge Übertragung aufgrund der Hemmung der Katecholaminsynthese verringern69; Aufgrund seiner Affinität zu zentralen 5-HT-Rezeptoren70 kann es auch die serotonerge Übertragung beeinflussen. Die konvergenten Wirkungen zweier klinisch relevanter noradrenerger Arzneimittel lassen trotz ihrer Wirkung auf unterschiedliche Adrenorezeptoren darauf schließen, dass eine pharmakologisch veränderte NE-Übertragung während der Zeit nach dem Lernen das gedächtnisunterstützende Netzwerk beeinträchtigen und eine kognitive Nebenwirkung des therapeutischen Einsatzes dieser Arzneimittel verursachen kann.

Methoden

Wir verwendeten 38 männliche Sprague-Dawley-Ratten (300 – 400 g, Charles Rivers Laboratories, Sulzfeld, Deutschland). In der Tierhaltung herrschten kontrollierte Umgebungsbedingungen: 12-stündiger Hell-Dunkel-Zyklus (Licht aus um 8:00 Uhr), 20–23 Grad Temperatur und 40–60 % Luftfeuchtigkeit. Die Ratten wurden paarweise oder einzeln gehalten und hatten während des Lernexperiments ad libitum Zugang zu Futter und Wasser, mit Ausnahme einer Futterbeschränkung (~15 g Futterpellets pro Ratte und Tag). Das Gewicht der Ratte wurde täglich kontrolliert, um sicherzustellen, dass es nicht unter 85 % des Gewichts der Ratte im Ruhezustand lag. Alle Versuche wurden in voller Übereinstimmung mit der Richtlinie 2010/63/EU des Europäischen Parlaments, dem Tierschutzgesetz (TierSchG) und der Tierschutz-Versuchstierverordnung (TierSchVersV) durchgeführt. Die Studie wurde von der Landestierschutzkommission nach §15 des Tierschutzgesetzes, der Ethikkommission (§15 TierSchG) begutachtet und von der Landesbehörde (Regierungspräsidium, Tübingen, Baden-Württemberg) genehmigt , Deutschland, Referat 35, Veterinärwesen). Die vorliegende Studie wird gemäß den ARRIVE-Richtlinien durchgeführt (https://arriveguidelines.org).

Chirurgische und elektrophysiologische Aufzeichnungen. Die Operations- und Aufnahmeverfahren wurden an anderer Stelle ausführlich beschrieben 38,71. Kurz gesagt, eine mit Isofluran betäubte Ratte (5 % zur Einleitung, ~2 % zur Erhaltung) wurde in einem stereotaktischen Rahmen (David Kopf Instruments, Tujunga, CA) mit einem auf null Grad eingestellten Kopfwinkel fixiert. Zur Elektrodeninsertion wurde vor Kraniotomien ein Lokalanästhetikum (Lidocard 2 %, B. Braun, Melsungen, Deutschland) subkutan injiziert. Für das Elektroenzephalogramm (EEG) wurden zwei Edelstahlschrauben (0,86 mm Durchmesser) über dem präfrontalen Kortex und dem Kleinhirn befestigt. Zwei einzelne Platin-Iridium-Elektroden (FHC Inc., Bowdoin, ME), zusammengeklebt mit einem Abstand von 100 bis 200 µm zwischen den Spitzen, wurden auf einem selbstgebauten beweglichen Antrieb montiert und in den dorsalen HPC implantiert ( AP=-3,5 mm, L=2,0 mm, DV=2,0 mm). Die Onlineüberwachung der neuronalen Aktivität stellte während der Elektroimplantation eine genaue Ausrichtung auf den CA1-Bereich des dorsalen HPC sicher. Der bewegliche Antrieb ermöglichte eine zusätzliche Anpassung der Elektrodentiefe für eine optimale Wellenaufzeichnung beim Labyrinthtraining. Für die Elektromyographie (EMG) wurde eine Silberdrahtelektrode in den Nackenmuskel eingeführt. Ein 3D-gedruckter Kunststoffrahmen, der zum Schutz der Elektrodendrähte und zur Isolierung vor elektrischem Rauschen mit einem Kupfergeflecht verbunden war, wurde auf den Schädel geklebt. Körpertemperatur (~37 Grad), Herzfrequenz und Blutsauerstoffgehalt (über 90 %) wurden überwacht. Während der 5–7-tägigen postoperativen Genesungszeit wurden die Ratten mit einem Antibiotikum (10 mg/kg, ip, Baytril, Bayer) und einem Schmerzmittel (5 mg/kg, ip, Rymadil, Zoetis) behandelt.

Nach der Genesung nach der Operation wurden die Ratten an die Schlafbox (schwarzes Plexiglas, 20×20×80 cm) und eine Kabelverbindung gewöhnt. Das Implantat wurde über eine 32-Kanal-Kopfstufe (Neuralynx, Bozeman, MT) und einen maßgeschneiderten Adapter (SSD10-SS-) mit dem Neuralynx Digital Lynx-Erfassungssystem (Neuralynx, Bozeman, MT) verbunden. GS, Omnetic, Minneapolis, MN). Breitbandige (0,1 Hz – 8 kHz) extrazelluläre Signale von EEG- und HPC-Elektroden wurden mit 32 kHz digitalisiert. Die Elektrodenplatzierung im HPC wurde für die Ripple-Erkennung mindestens 24 Stunden vor Beginn der Aufzeichnung optimiert. Jede Aufzeichnungssitzung begann für jedes Tier zur gleichen Zeit und dauerte 2 Stunden. Dieser Beobachtungszeitraum wurde auf der Grundlage früherer Beweise ausgewählt, dass die frühe Phase der Feinkonsolidierung NE-abhängig ist8. Die Aufnahme erfolgte bei schwachem Licht und während der aktiven (dunklen) Phase des zirkadianen Rhythmus, was für das Training von Ratten am optimalsten ist.

Räumliche Gedächtnisaufgabe.

Die gleiche Labyrinthaufgabe und das gleiche Trainingsprotokoll wurden verwendet, wie an anderer Stelle ausführlich beschrieben38. Die Ratten wurden auf einem erhöhten, achtarmigen Radiallabyrinth trainiert (Abb. 1a). Labyrintharme (66 cm lang x 10 cm breit) mit einer kleinen Grube (1 cm Durchmesser) am Ende für die Futterbelohnung (Schokoladenmilch), die von einer zentralen Plattform (30 cm Durchmesser) ausgeht. An den schwarzen Vorhängen, die das Labyrinth umgeben, wurden zwei große visuelle Hinweise angebracht. Während des Intervalls zwischen den Versuchen wurde eine Ratte auf einen erhöhten Ständer gestellt. Das Verhalten der Ratten wurde per Video überwacht. Nach der Gewöhnung und dem Vortraining (ergänzende Methoden) wurden 3 von 8 Labyrintharmen mit Ködern versehen; Die Belohnungsorte wurden jeder Ratte nach dem Zufallsprinzip zugewiesen und für alle Trainingseinheiten gleich gehalten (3 Versuche pro Tag über 7 Tage). Ein Versuch begann mit dem Platzieren einer Ratte auf der zentralen Plattform und dauerte, bis alle drei Belohnungen eingesammelt waren oder 5 Minuten verstrichen waren. Die Labyrinthoberfläche wurde nach jedem Versuch abgewischt, um olfaktorische Hinweise zu minimieren. Die folgenden Verhaltensvariablen wurden registriert und analysiert: Anzahl der besuchten Labyrintharme, Versuchszeit, Auswahlgenauigkeit (berechnet als Verhältnis zwischen der mit Ködern versehenen und der Gesamtzahl der besuchten Arme), Arbeitsgedächtnisfehler (WM) (Anzahl der Wiedereintritte in die besuchten Arme) , Referenzspeicherfehler (RM) (Eintritte in nicht beköderte Arme).

Drogeninjektionen

Das Clonidin- und Propranolol-Pulver (Sigma Aldrich, Burlington, MA) wurde in Kochsalzlösung gelöst und unmittelbar nach jeder Labyrinth-Sitzung intraperitoneal (ip) in einem Volumen von 1 ml/kg injiziert (Clonidin:0.05 mg/kg, ip; Propranolol: 10 mg/kg, ip). Kontrollratten erhielten Kochsalzlösung (1 ml/kg, ip). Clonidin unterdrückt die NE-Übertragung72 und reduziert nachweislich in einer Dosis von 0,05 mg/kg (ip) bei Ratten die LC-Aktivität auf 60 % des Ausgangsniveaus67. Propranolol, ein -Adrenorezeptor-Antagonist, nach wiederholter Behandlung in mäßiger Dosis (<40 mg/ kg) inhibits the LC activity40,41. Besides, propranolol in a dose of 10 mg/kg (i.p.) was shown to modulate NEmediated excitability of the hippocampal neurons73 while it did not affect rat spontaneous behavior74–76. The half-life of clonidine may greatly vary between 6 and 23 h depending on the dosage, chronic use, and metabolism level75,77. Typically, the plasma peak levels are reached 60–90 min after clonidine administration. The plasma half-life of propranolol is 3 to 6 h with a peak of 1–3 h after ingestion76. The elimination half-life of propranolol is approximately 8 h (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Propranolol). This, according to the pharmacokinetics of both drugs, the drug concentration was close to the highest during the observation period of up to 2 h post-injection. Importantly, both drugs are effectively washed out within less than 24 hours.

Perfusion und Histologie.

Die Ratten wurden eingeschläfert (100 mg/kg ip, Narcoren, Merial) und transkardial mit 0,9 % Kochsalzlösung, gefolgt von 4 % Paraformaldehyd, perfundiert. Die Gehirne wurden mit einem horizontalen Gefriermikrotom (Microm HM 440E, Thermo Fischer Scientific, Waltham, MA) in Scheiben geschnitten (50 µm). Um die Elektrodenplatzierung zu überprüfen, wurden Nissl-gefärbte Gehirnschnitte unter dem Mikroskop untersucht (Axiovision, Zeiss, Oberkochen, Deutschland).

Ereigniserkennung.

Das SO, die Schlafspindeln und die Hippocampuswellen wurden wie zuvor an anderer Stelle beschrieben71,78 erkannt. Das EEG-Signal wurde auf 1 kHz heruntergesampelt und bandpassgefiltert (0,3 – 4 Hz). Für die SO-Erkennung wurden Nulldurchgänge des gefilterten EEG extrahiert, die innerhalb eines Zeitfensters von 0,4 bis 1-s auftraten. Es wurden zwei aufeinanderfolgende Negativ-Positiv-Nulldurchgänge mit einer negativen Spitzenamplitude unter 1 00 μV und einer Negativ-Positiv-Spitze-zu-Spitze-Amplitude von mehr als 12 0 μV zugewiesen als SO. Für die Spindelerkennung wurde das bandpassgefilterte (10–16 Hz) EEG gleichgerichtet und geglättet. Die Spindeln wurden durch eine Signalamplitude erkannt, die einen Schwellenwert von 1,5 Standardabweichungen (SD) des mittleren Signals während NREM-Schlafepochen für 0,4–2,0 s überschritt. Spindeln, die innerhalb von weniger als 50 ms auftraten, wurden verschmolzen. Die HVS wurden mit demselben Algorithmus mit angepassten Parametern erkannt (Bandpass: 5–7 Hz, Schwelle: 2,5 SD, Min./Max.: 0,7 s/3 s). Zwei HVSs, die in weniger als 200 ms auftraten, wurden fusioniert. Um eine Doppelerkennung zu verhindern, wurden Schlafspindeln in HVS-freien Epochen identifiziert. Zur Welligkeitserkennung wurde HPC LFP bandpassgefiltert (120–250 Hz), gleichgerichtet und geglättet. Die Wellen wurden durch eine Signalamplitude erkannt, die 0,025 bis 0,5 s lang einen Schwellenwert von 3 bis 5 SDs überschritt. Für alle Ereignisse wurden On- und Offsets als aufsteigende bzw. absteigende Nulldurchgänge definiert, wobei ein Schwellenwert von 1 SD verwendet wurde. Die Oszillationsleistung wurde als Integral der Einhüllenden des Hilbert-transformierten Signals zwischen dem Ereignis-Ein- und -Offset berechnet. Die zeitliche Kopplung zwischen SO und Spindel wurde wie an anderer Stelle beschrieben bewertet43. Der SO-negative Peak wurde als Referenzereignis (t=0) verwendet, die Peaks und Täler der Spindeln, die innerhalb von ±1,5 s auftraten, wurden extrahiert und das Ereignis-Korrelations-Histogramm erstellt. Die Bin-Anzahl wurde in die Ereignisrate umgewandelt, z-transformiert und der Gruppenmittelwert ermittelt.

Schlafbewertung und EEG-Leistungsspektralanalyse. Die Schlafbewertung basierte auf einer visuell unterstützten Klassifizierung für aufeinanderfolgende 10-s-Epochen der EEG- und EMG-Signale79. Das artefaktfreie EEG wurde in aktiven Wachzustand (AW, schnelles EEG mit niedriger Amplitude und EMG mit hoher Amplitude), ruhigen Wachzustand (QW, schnelles EEG mit niedriger Amplitude und EMG mit niedriger Amplitude) und NREM (langsames EEG mit hoher Amplitude und EMG mit niedriger Amplitude) klassifiziert ). Die REM-Schlaf-Epochen während der 2-Stunden-Aufzeichnung waren selten und wurden nicht analysiert. Die EEG-Leistungsspektren wurden für jeden Verhaltenszustand mit Matlab (Mathworks, USA) und der FieldTrip Toolbox 80 berechnet. Das EEG-Signal wurde in {{10}}s Epochen mit einer 0.5-s Überlappung segmentiert. Die schnelle Fourier-Transformation wurde auf Hanning-Taper-Datensegmente angewendet, um das einseitige Amplitudenspektrum zu berechnen. Um die fraktalen und oszillierenden Komponenten im EEG-Leistungsspektrum zu trennen, verwendeten wir das Verfahren der automatischen Spektralanalyse mit unregelmäßiger Neuabtastung. Die Zeit-Frequenz-Diagramme wurden unter Verwendung eines gleitenden Hanning-Kegelfensters und einer frequenzabhängigen Länge von drei Zyklen erstellt. Der Frequenzbereich von 0,05 bis 20 Hz (0,1-Hz-Schritt) wurde für SO, Schlafspindeln und HVS und 50 bis 300 Hz (0,05-Hz-Schritt und 9 Zyklen) für die Hippocampuswellen verwendet.

Experimentelles Design und statistische Analyse.

Zweiunddreißig Ratten wurden auf das Labyrinth trainiert, von denen 19 Ratten mit Elektroden implantiert und entweder mit Clonidin (n=16), Propranolol (n=11) oder Kochsalzlösung (n{{4}) behandelt wurden. }) nach jeder Lernsitzung. Weiteren 9 Ratten wurden Elektroden implantiert und sie dienten ausschließlich der Elektrophysiologie. Die Verhaltensvariablen wurden sitzungsgemittelt und der Varianzanalyse mit wiederholten Messungen (ANOVA) unterzogen, wobei die Lernsitzung ein wiederholter Faktor und die medikamentöse Behandlung ein Gruppenfaktor war. Die Greenhouse-Geisser-Korrektur wurde angewendet, wenn die Sphärizitätsannahme verletzt wurde. Die K-Means-Clusteranalyse wurde verwendet, um die Variabilität der Lernrate zwischen den Probanden aufzudecken. Insbesondere haben wir die Auswahlgenauigkeit (wie im Abschnitt „Methode der räumlichen Gedächtnisaufgabe“ definiert) für alle Lernsitzungen übermittelt und die Zeitreihen in zwei Cluster aufgeteilt, die sich durch die Lerndynamik unterscheiden. Anschließend berechneten wir den Anteil der Ratten in jedem Cluster für jede Versuchsgruppe. Die aus elektrophysiologischen Signalen abgeleiteten Variablen wie Schlafbeginn, Epochendauer, Ereignisrate usw. wurden einer einfaktoriellen ANOVA mit der Arzneimittelbehandlung als Gruppenfaktor und gegebenenfalls gefolgt von den Bonferroni-Post-hoc-Tests unterzogen. Die Ereignisrate nach der Injektion wurde mithilfe der ANOVA mit wiederholten Messungen mit einem Zeitfenster von 1 Stunde und über wiederholte Arzneimittelbehandlungen hinweg verglichen. Der Paired-Samplet-Test wurde verwendet, um den Unterschied zwischen den Gruppen in den Peri-Event-Histogrammen aufzudecken. Die statistische Signifikanz (-Wert) wurde auf p=0.05 festgelegt. Für die statistische Analyse wurde IBM SPSS Statistics (v.22) verwendet. Zur Visualisierung der Ergebnisse wurden die Softwarepakete Matlab (R2014a) und Adobe Illustrator® verwendet.

Datenverfügbarkeit

Die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim jeweiligen Autor erhältlich.

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