Veränderte Harnsäurespiegel im Serum bei Nierenerkrankungen

Abstrakt:Der Harnsäurespiegel im Serum wird durch verändertNierenerkrankungenweil die Nieren eine dominierende Rolle bei der Harnausscheidung spielenSäureausscheidung. Hier werden schwerwiegende Nierenerkrankungen, die mit einer Hyperurikämie oder Hypourikämie einhergehen, einschließlich ihrer Pathophysiologie besprochen. Chronische Nierenerkrankung (CKD) und Hyperurikämie gehen häufig einher, aber neuere klinische Studien haben die pathogene Rolle der Hyperurikämie bei der Inzidenz und Progression von CKD nicht bestätigt.Diabetes Mellitus(DM) geht häufig mit Hyperurikämie einher, und Hyperurikämie kann bei Patienten mit Typ-2-DM mit einem erhöhten Risiko für eine diabetische Nierenerkrankung verbunden sein. Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Inhibitoren haben eine urikosurische Wirkung und können Hyperurikämie bei DM lindern. Die autosomal-dominante tubulointerstitielle Nierenerkrankung (ADTKD) ist eine wichtige erbliche Nierenerkrankung, die hauptsächlich durch Mutationen von Uromodulin (UMOD) oder Mucin-1 (MUC-1) verursacht wird. Hyperurikämie und Gicht sind die wichtigsten klinischen Manifestationen von ADTKD-UMOD und ADTKD-MUC1. Eine renale Hypourikämie wird durch URAT1- oder GLUT9-Funktionsverlustmutationen verursacht und macht Patienten anfällig für belastungsbedingte akute Nierenschäden, wahrscheinlich aufgrund einer übermäßigen Harnsäureausscheidung im Urin. Hypourikämie aufgrund renaler Harnsäureverschwendung ist eine Komponente des Fanconi-Syndroms, das erblich oder erworben sein kann. Während der Behandlung des humanen Immundefizienzvirus, des Hepatitis B-Virus oder des Cytomegalievirus können Tenofovir, Adefovir und Cidofovir ein medikamenteninduziertes renales Fanconi-Syndrom verursachen. Bei der Coronavirus-Erkrankung 2019 hängt die Hypourikämie aufgrund einer Verletzung des proximalen Tubulus mit der Schwere der Erkrankung, einschließlich Atemversagen, zusammen. Schließlich sind Serumharnsäure und die fraktionierte Harnsäureausscheidung ein Hinweis auf den Plasmavolumenstatus; Hyperurikämie, die durch die verstärkte Harnsäurereabsorption verursacht wird, kann durch Volumenmangel induziert werden, und Hypourikämie, die durch erhöhte fraktionierte Ausscheidung von Harnsäure verursacht wird, ist der charakteristische Befund bei Syndromen unangemessener Antidiurese, zerebraler/renaler Salzverschwendung und Thiazid-induzierter Hyponatriämie. Es müssen molekulare Mechanismen untersucht werden, durch die der Harnsäuretransport im Volumen fehlreguliert wird oder Wasserhaushaltsstörungen auftreten.

Schlüsselwörter:autosomal-dominante tubulointerstitielle Nierenerkrankung;chronisches Nierenleiden; COVID-19; Fanconi-Syndrom; Hyperurikämie; Hyponatriämie; Hypourikämie

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1. Einleitung

Harnsäure ist das Endprodukt des Purinstoffwechsels bei Menschen und Affen, im Gegensatz zu anderen Säugetieren, die über Urikase verfügen. Diese genetische Evolution hat dazu geführt, dass der Plasma-Harnsäurespiegel beim Menschen drei- bis 1-mal höher ist als bei anderen Säugetieren [1]. Wir haben kürzlich Daten aus der Korean Genome and Epidemiology Study (an der 58.981 Männer und 113.989 Frauen teilnahmen) analysiert und festgestellt, dass der mittlere Serumharnsäurespiegel bei Männern (5,7 mg/dl) höher war als bei Frauen (4,2 mg/dl). Wenn Hyperurikämie und Hypourikämie als Serumharnsäurespiegel > 7 mg/dl bzw. kleiner oder gleich 2,0 mg/dl definiert wurden, unterschieden sich ihre Prävalenzraten je nach Alter und Geschlecht. Bemerkenswerterweise nahm die Prävalenz der Hyperurikämie mit zunehmendem Alter bei Frauen zu, nicht jedoch bei Männern. Insgesamt betrug die Prävalenzrate der Hyperurikämie bei Männern und Frauen 133 bzw. 8 pro 1000 Personen, während die Prävalenzrate der Hypourikämie bei Männern und Frauen 1 bzw. 6 pro 1000 Personen betrug [2]. Östrogen kann bei Hyperurikämie eine schützende Rolle spielen, indem es die Aktivität von Harnsäure reguliert

Transporter in der Niere (3). Dies erhöht die renale Clearance von Harnsäure und kann mit einem verringerten kardiovaskulären Risiko verbunden sein. Diese veränderten Serumharnsäurespiegel können klinische Auswirkungen haben. In einer großen Kohortenstudie mit koreanischen Männern und Frauen wurden sowohl niedrige als auch niedrige Harnsäurespiegel festgestellt Hohe Harnsäurespiegel waren mit einer erhöhten Sterblichkeitsrate verbunden, was einen J-förmigen Zusammenhang zwischen Serumharnsäure und ungünstigen klinischen Ergebnissen unterstützt (4).

Der Harnsäurespiegel im Serum wird normalerweise durch das Gleichgewicht zwischen Leberproduktion und renaler und intestinaler Ausscheidung aufrechterhalten. Purine, die aus der Nahrung (100-200 mg/Tag und dem zellulären Metabolismus von Nukleinsäuren (500-600 mg/Tag) stammen, werden in der Leber zu Harnsäure metabolisiert. Der letzte Schritt der Harnsäuresynthese (700 mg) /Tag) wird durch das Enzym Xanthinoxidase katalysiert, und Xanthinoxidasehemmer wie Allopurinol und Febuxostat sind klinisch nützlich bei der Senkung der Harnsäure. Die Nieren spielen eine dominierende Rolle bei der Harnsäureausscheidung, da sie etwa 70 % der Harnsäure ausscheiden produziert täglich (500 mg/Tag), während die restlichen 30 % (200 mg/Tag) über den Darm ausgeschieden werden [5]. Normalerweise werden 90 % der glomerulär gefilterten Harnsäure vom proximalen Tubulus resorbiert. Der Harnsäuretransport erfolgt jedoch im proximalen Tubulus ist bidirektional (Abbildung 1); die Reabsorption wird hauptsächlich durch den apikal lokalisierten Urattransporter 1 (URAT1) und den basolateral lokalisierten Glukosetransporter 9 (GLUT9) vermittelt, und die Sekretion wird durch die basolateral lokalisierten organischen Anionentransporter 1 und 3 (OAT1, OAT3) und apikal lokalisiertes ATP-bindendes Kassetten-Superfamilie-G-Mitglied 2 (ABCG2) und natriumabhängiges, anorganisches Phosphat trans. Träger 1 und 4 (NPT1, NPT4). Unter Berücksichtigung der üblichen Bereiche der fraktionierten Harnsäureausscheidung könnten die Transporter, die die Harnsäurereabsorption vermitteln, einen größeren Einfluss haben als diejenigen, die die Harnsäuresekretion vermitteln (6). Die meisten urikosurischen Wirkstoffe wie Benzbromaronprobenecid und Lesinurad hemmen URAT1 7].

Abbildung 1. Haupttransporter für die Reabsorption und Sekretion von Harnsäure in den proximalen Tubuli: Der Na'-abhängige Anionentransport erhöht die intrazellulären Konzentrationen von Anionen, die über URAT1 mit luminalem Urat ausgetauscht werden. GLUT9 fungiert als basolateraler Ausgang für die Urat-Reabsorption. (B): OAT1 und OAT3 transportieren Urat durch die basolaterale Membran im Austausch mit a-KC. An der apikalen Membran wird Urat über ABCG2, NPT1 und/oder NPT4 sezerniert. Abkürzungen: ABCG2, ATP-Bindungskassetten-Unterfamilie G-Mitglied 2: GLUT9, Glukosetransporter 9: a-KG, a-Ketoglutarat; NPT1, Natriumphosphat-Cotransporter 1 NPT4, Natriumphosphat-Cotransporter 4; OAT1, organischer Anionentransporter 1; OAT3, organischer Anionentransporter 3; SGLT2, Natrium-Glucose-Cotransporter 2; URAT1, Urattransporter 1

Unter den Angiotensin-II-Rezeptorblockern hat Losartan eine urikosurische Wirkung. Bei Bluthochdruckpatienten senkt Losartan die Harnsäure im Serum, was mit einer gleichzeitigen Erhöhung der Harnsäureausscheidung im Urin einhergeht. Allerdings hat Losartan bei hypertensiven Patienten mit einer Funktionsverlustmutation von URAT1 (8) keinen Einfluss auf den Harnsäurespiegel im Serum und Urin, was darauf hindeutet, dass Losartan URAT1 im proximalen Tubulus hemmt. Die urikosurische Wirkung von Losartan kann durch Polymorphismen des URAT1-Gens beeinträchtigt werden [9 ,10].

Rückgänge in derglomeruläre Filtrationsrate(GFR) und/oder die Dysregulation des proximalen tubulären Transports können zu veränderten Serumharnsäurespiegeln führen. In diesem Artikel werden die Zusammenhänge zwischen Nierenerkrankungen und veränderten Serumharnsäurespiegeln diskutiert. Sowohl Hyperurikämie als auch Hypourikämie kommen häufig bei primären oder sekundären Nierenerkrankungen vor (Tabelle 1). Eine chronische Nierenerkrankung (CKD) geht häufig mit einer primären oder sekundären Hyperurikämie einher. Diabetes mellitus (DM) geht unabhängig von einer Nierenfunktionsstörung häufig mit einer Hyperurikämie einher. Hyperurikämie ist ein wichtiges klinisches Erscheinungsbild der autosomal-dominanten tubulointerstitiellen Nierenerkrankung (ADTKD), einer seltenen genetischen Ursache von CKD. Andere erbliche oder erworbene proximale tubuläre Defekte können mit einer Hypourikämie einhergehen. Während Hyperurikämie mit Volumenmangel einhergehen kann, ist Hypourikämie ein charakteristischer Befund bei Syndromen der inadäquaten Antidiurese (SIAD), zerebraler/renaler Salzverschwendung (CSW/RSW) und Thiazid-induzierter Hyponatriämie. Diese Übersicht konzentriert sich auf die Rolle der Nieren bei der Pathogenese von Hyperurikämie und Hypourikämie, primäre Gicht und Harnsäurenephropathie werden jedoch nicht behandelt. Bei Gicht ist die chronische Gichtnephropathie eine wichtige Ursache der chronischen tubulointerstitiellen Nephritis, die eine chronische Nierenerkrankung verursacht. Beim Tumor-Lysis-Syndrom kann eine akute Harnsäurenephropathie kompliziert sein und zu einer akuten Nierenschädigung (AKI) führen.

Tabelle 1. Schwerwiegende Nierenerkrankungen, die mit veränderten Serumharnsäurespiegeln einhergehen.

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