Alzheimer- und Parkinson-Erkrankungen sagen unterschiedliche COVID--19-Ergebnisse voraus: Eine britische Biobank-Studie, Teil 1

Abstrakt:

Im Dezember 2019 begann ein Coronavirus, das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARSCoV-2), Menschen zu infizieren und verursachte eine neuartige Krankheit, die Coronavirus-Krankheit 19 (COVID-19). Diese wurde erstmals in Wuhan beschrieben Provinz der Volksrepublik China.

Das akute respiratorische Syndrom (SARS) ist eine schwere Atemwegserkrankung mit den Hauptsymptomen Fieber, Husten, Atemnot und Müdigkeit, die leicht zu Lungenschäden und zum Tod führen kann. Einige Studien haben gezeigt, dass SARS langfristig negative Auswirkungen auf das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten der Patienten haben kann.

Allerdings können wir die schwerwiegenden Auswirkungen von SARS auf das Gedächtnis nicht öffentlich machen, da diese Waffe sehr schädlich ist. Viele Menschen mit SARS können durch geeignete Interventionsmaßnahmen und Rehabilitationstraining die normalen kognitiven und Gedächtnisfähigkeiten wiederherstellen.

Moderne Medizin und Rehabilitationstechnik haben die Behandlung und Rehabilitation von SARS-Patienten gezielter und personalisierter gemacht. Der Schwerpunkt liegt auf der Erstellung eines umfassenden Behandlungsplans, der medikamentöse Therapie, körperliche Rehabilitationsübungen, psychologische Beratung und Diätmanagement umfasst.

Was die medikamentöse Therapie betrifft, können Patienten Medikamente wie antivirale Medikamente, Antibiotika, Hormone und Glukokortikoide ausprobieren, um die körpereigene Reparatur und Heilung von Läsionen zu fördern. Im Hinblick auf Rehabilitationsübungen sind körperliche Rehabilitationsübungen sehr wirksame Mittel. Patienten können Aerobic, Krafttraining und Physiotherapie ausprobieren.

Auch eine psychologische Beratung ist sehr wichtig, da SARS negative Auswirkungen auf den psychischen Zustand des Patienten haben kann. Patienten können versuchen, ihren inneren Stress und ihre Ängste durch Entspannungstechniken, kognitive Verhaltenstherapie und andere Formen der Psychotherapie abzubauen.

Im Hinblick auf das Diätmanagement sind auch die Ernährung und eine gesunde Ernährung von entscheidender Bedeutung für die Genesung des Patienten. Patienten können versuchen, die Zufuhr von Nährstoffen wie Eiweiß, Vitaminen und Mineralstoffen zu erhöhen, um den Körper mit dem zu versorgen, was er benötigt.

Kurz gesagt: Obwohl SARS langfristig negative Auswirkungen auf das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten der Patienten haben kann, können Patienten durch wissenschaftliche Behandlungs- und Rehabilitationspläne eine vollständige Genesung erreichen. Wir sollten weiterhin eingehende Forschung und Erforschung von SARS-Behandlungs- und Rehabilitationstechniken betreiben, um die Genesung von mehr Patienten in Zukunft zu erleichtern. Dies zeigt, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche ein traditionelles chinesisches Arzneimittel mit vielen einzigartigen Wirkungen ist, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche beruht auf den verschiedenen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw., die die Gesundheit des Gehirns auf vielfältige Weise fördern können.

Klicken Sie auf 10 Möglichkeiten zur Verbesserung des Gedächtnisses

SARS-CoV-2 hat sich auf der ganzen Welt verbreitet und eine globale Pandemie verursacht. Bisher wurden im Vereinigten Königreich Tausende von COVID-Fällen-19 gemeldet und über 45000 Patienten sind gestorben.

Bei der Behandlung dieser Krankheit wurden einige Fortschritte erzielt, aber die biologischen Determinanten der Gesundheit, die neben dem Alter auch die Infektiosität und Mortalität von SARS-CoV-2 beeinflussen, stehen auf dem Prüfstand. Aktuelle Studien zeigen, dass verschiedene Erkrankungen, darunter Diabetes und Bluthochdruck, das Risiko für COVID-19 und den Tod erhöhen.

Die erhöhte Anfälligkeit älterer Menschen und Menschen mit Komorbiditäten sowie die Prävalenz neurodegenerativer Erkrankungen mit zunehmendem Alter veranlassten uns, die Zusammenhänge zwischen Neurodegeneration und COVID zu untersuchen-19. Wir haben die primären Gesundheitsakten von 13.338 britischen Personen analysiert, die zwischen März und Juli 2020 auf COVID-19 getestet wurden.

Wir zeigen, dass eine bereits bestehende Diagnose der Alzheimer-Krankheit das höchste COVID-Risiko-19 und die höchste Sterblichkeit bei älteren Menschen vorhersagt. Im Gegensatz dazu wurde bei Patienten mit Parkinson-Krankheit ein höheres Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion, aber keine Mortalität durch COVID-19 festgestellt. Wir kommen zu dem Schluss, dass es krankheitsspezifische Unterschiede in der Anfälligkeit für COVID-19 bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen gibt.

Schlüsselwörter: COVID-19; Parkinson-Krankheit; Alzheimer-Krankheit; SARS-CoV-2}}.

1. Einführung

Das rasche Auftreten der Coronavirus-Krankheit 19 (COVID-19) hat weltweit über eine Million Todesfälle verursacht [1]. Die klinischen Merkmale von Patienten, die von COVID-19 betroffen sind, wurden ausführlich untersucht, aber die prädisponierenden Faktoren, die zu einer erhöhten Übertragung und einem klinischen Schweregrad beitragen, bleiben unklar.

Es wurde vermutet, dass soziale und ökologische Gesundheitsfaktoren wie Luftverschmutzung [2–5] das Infektionsrisiko erhöhen und COVID-bedingte Erkrankungen verschlimmern. Darüber hinaus wurden mehrere Komorbiditäten vorgeschlagen, die die COVID-19-Sterblichkeitsrate erhöhen, darunter Herz-Kreislauf- und Atemwegserkrankungen [6,7].

Das Vorherrschen dieser Komorbiditäten im fortgeschrittenen Alter in Verbindung mit der erhöhten Mortalitätsinzidenz bei älteren Patienten lässt darauf schließen, dass das Alter ein wesentlicher Risikofaktor für die COVID{0}}-Mortalität ist [8].

Angesichts der zunehmenden Inzidenz neurodegenerativer Erkrankungen mit zunehmendem Alter haben diese Beobachtungen Bedenken hinsichtlich der Gefährdung von Patienten mit chronischen neurologischen Erkrankungen geweckt. Neurodegenerative Erkrankungen sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch den fortschreitenden Verlust von Neuronen im zentralen und peripheren Nervensystem gekennzeichnet sind.

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist weltweit die häufigste neurodegenerative Erkrankung und Demenzform und zeichnet sich durch einen Neuronalverlust im Hippocampus und in kortikalen Bereichen aus, der zu kognitivem Verfall und Gedächtnisverlust führt [9,10]. Die Parkinson-Krankheit (PD) ist die zweithäufigste Eine häufige neurodegenerative Erkrankung, die durch einen neuronalen Verlust in der Substantia nigra gekennzeichnet ist [11].

Im Gegensatz zu AD entwickelt nur eine Untergruppe der PD-Patienten eine Demenz [11]. Allerdings erleben die Patienten bei beiden Erkrankungen mit fortschreitendem neuronalen Verlust eine allmähliche Verschlechterung ihres klinischen Zustands, was letztendlich ihre Lebensqualität beeinträchtigt. Wichtig ist, dass Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen häufig mehrere altersbedingte Komorbiditäten aufweisen [12].

Diese Beobachtungen haben dazu geführt, dass in mehreren Studien die Hypothese untersucht wurde, dass Personen mit neurodegenerativen Erkrankungen eine erhöhte Anfälligkeit für COVID aufweisen-19.

In einer der größten Kohortenstudien zu COVID-19 in Europa zeigten Daten aus 166 Krankenhäusern in England, Schottland und Wales, dass Demenz nach Anpassung zu den häufigsten Komorbiditäten bei den 20.133 Patienten gehörte, die wegen COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden Futter und andere Störfaktoren [13]. In ähnlicher Weise zeigte eine monozentrische, retrospektive Beobachtungsstudie mit 627 Patienten mit COVID-19 in Norditalien, dass Demenz und ihre fortschreitenden Stadien mit einer erhöhten Mortalität verbunden waren [14], was mit früheren Erkenntnissen übereinstimmt [15].

Während noch immer daran gearbeitet wird, die genauen biologischen Grundlagen zu ermitteln, die diesem Zusammenhang zugrunde liegen, ergab eine aktuelle gemeinschaftsbasierte Studie, dass der APOE ε4-Genotyp, ein genetischer Risikofaktor sowohl für Demenz als auch AD, mit einem erhöhten Risiko für schweres COVID verbunden ist-19 [9,10,16]. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Diagnose Demenz einen wichtigen Risikofaktor für die Mortalität bei COVID{6}-Patienten darstellen könnte.

Es bleibt jedoch unklar, ob die Anfälligkeit für COVID{0} zwischen verschiedenen Subtypen der Demenz, nämlich frontotemporaler Demenz, vaskulärer Demenz und AD, variiert. Darüber hinaus gibt es nur wenige Berichte über den Zusammenhang zwischen anderen neurodegenerativen Erkrankungen und COVID-19, was sowohl die Interpretation als auch die Umsetzung verwandter Erkenntnisse in die klinische Praxis erschwert.

Es bleibt beispielsweise unklar, ob bei Personen mit Parkinsonismus und insbesondere Parkinson im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein erhöhtes Risiko besteht, an COVID{0} zu sterben. Parkinsonismus ist ein Überbegriff, der mehrere verschiedene neurologische Störungen umfasst, die auf der Grundlage mehrerer motorischer Symptome gruppiert werden. Bei der Mehrheit der Parkinson-Patienten wird eine Parkinson-Krankheit positiv diagnostiziert [17].

Da eine PD-bedingte Pathologie in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung häufig zu einer Steifheit der Atemmuskulatur und einer Beeinträchtigung des Hustenreflexes führt [18], besteht bei Personen, die an dieser Erkrankung leiden, möglicherweise ein erhöhtes Risiko für COVID-Mortalität [19].

Obwohl die Daten bisher begrenzt sind, ist es denkbar, dass PD-Patienten nach einer schweren Infektion mit dem akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) einem erhöhten Risiko für schwere Atemwegskomplikationen oder sogar ungünstige Folgen haben. Darüber hinaus wurde vermutet, dass andere indirekte Faktoren der Pandemie, darunter erhöhter Stress, Selbstisolation und Angstzustände sowie längere Immobilität, das Ergebnis von Parkinson-Patienten, die von COVID betroffen sind, weiter verschlechtern könnten-19 [20,21 ].

Derzeit gibt es keine ausreichenden Belege dafür, dass eine bereits bestehende Parkinson-Diagnose das Risiko für COVID-19 oder die Mortalität erhöht, und es wurden widersprüchliche Ergebnisse aus kleinen Stichproben von COVID-19-Patienten berichtet. Eine fallkontrollierte Telefonumfrage an einem einzigen Zentrum ergab, dass sich Morbidität und Mortalität bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Parkinson-Krankheit nicht von denen in der Allgemeinbevölkerung unterschieden [22].

Umgekehrt zeigte eine spätere Telefonumfrage, dass die COVID{0}}-Prävalenz unter Parkinson-Patienten in Italien höher ist als der nationale Durchschnitt [23]. Diese Studien liefern nützliche Einblicke in die Anfälligkeit von PD-Patienten, ihre Interpretation wird jedoch durch mehrere methodische Inkonsistenzen behindert. Beispielsweise umfassen die meisten Studien bisher nur Daten von hospitalisierten oder klinisch verdächtigen COVID-19-Patienten.

Da ein großer Teil der SARS-CoV-2-Infektionen asymptomatisch verläuft [24], unterstreichen diese Einschlusskriterien wahrscheinlich ein gewisses Maß an Fehlklassifizierung, da die Krankenhauseinweisungsraten für COVID-19 von der Prävalenz von Gemeinschaftstests und Zulassungskriterien abhängen. die von Land zu Land unterschiedlich sind.

Anhand umfassender klinischer Daten der britischen Biobank stellten wir die Hypothese auf, dass eine bereits bestehende Diagnose von Demenz, AD oder IPS mit einem erhöhten Risiko für COVID-19 und den damit verbundenen Tod verbunden sein könnte. Um diese Hypothese zu beurteilen, analysierten wir die demografischen Ausgangsmerkmale (2006–2010) und bereits bestehende Diagnosen von 13.338 COVID-getesteten Freiwilligen in der britischen Biobank.

Dieser Datensatz enthält die primären Gesundheitsdaten von Teilnehmern, die seit Beginn dieser Pandemie auf COVID-19 getestet wurden. Wir berichten, dass eine bereits bestehende Demenz- oder AD-Diagnose das größte Risiko für COVID-19 und Mortalität vorhersagt.

Umgekehrt war die PD-Diagnose mit einem erhöhten Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion, jedoch nicht mit einer Mortalität durch COVID-19 verbunden.

2. Methoden

2.1. Datenquellen britischer Biobanken

Die UK Biobank umfasst Gesundheitsdaten von über 500000 Freiwilligen aus der Gemeinde in England, Schottland und Wales. Informationen über die geografischen Regionen, die Rekrutierung und andere Merkmale wurden bereits beschrieben [25].

Kurz gesagt, zwischen 2006 und 2010 wurden Erwachsene im Alter zwischen 40 und 69 Jahren in der Nähe eines der 22 Rekrutierungszentren der UKBiobank zur Teilnahme eingeladen. Von den Einzelpersonen wurden umfangreiche demografische, Lebensstil-, klinische und radiologische Informationen gesammelt.

Zu den Basisbewertungen gehörten auch eine umfassende Reihe von Fragebögen, persönliche Interviews, körperliche Untersuchungen und Blutentnahmen mit Verknüpfungen zu elektronischen Krankenakten.

Klinische Daten zu neurodegenerativen Erkrankungen und anderen Komorbiditäten wurden durch einen Analgorithmus der UK Biobank kreuzvalidiert, der die Baseline-Bewertungsdaten der UK Biobank (mündliches Interview), verknüpfte Krankenhauseinweisungsdaten und Sterberegisterdaten berücksichtigte [26].

Insbesondere beruhten die Diagnosen neurodegenerativer Erkrankungen und Demenz auf einem Konsens zwischen Primärversorgung und Krankenhauseinweisungen und/oder Mortalitätsdaten [27].

Diese Methode wurde zuvor anhand einer Untergruppe der britischen Biobank-Teilnehmer validiert und zeigte eine hohe Genauigkeit bei der Erkennung von echten Positiven [28]. Die Verknüpfungsmethode der COVID-19-Ergebnisse mit Teilnehmern der britischen Biobank wurde bereits veröffentlicht [25,29]. Das vollständige Protokoll ist öffentlich verfügbar und zusammenfassende Daten können auf der Website der britischen Biobank eingesehen werden: www.ukbiobank.ac.uk. Die ethische Genehmigung der britischen Biobank wurde vom NorthWest Multi-Centre Research Ethics Committee erteilt.

Die aktuelle Analyse wurde im Rahmen des britischen Biobank-Antrags Nr. 60124 genehmigt. Eine detaillierte Liste der Variablen in der vorliegenden Studie ist in der Ergänzungstabelle S1 dargestellt. Wir haben Bluthochdruck anhand der Kriterien diastolischer Blutdruck größer oder gleich 90 mmHg oder systolischer Blutdruck größer oder gleich 140 mmHg definiert. Daten auf Einzelebene wurden am 17. August 2020 von der britischen Biobank erhoben.

2.2. Studiendesign und Ausschlusskriterien

Wir haben eine Kohortenstudie durchgeführt, bei der die Daten der nationalen elektronischen Gesundheitsakten der Primärversorgung mit Daten zu COVID-{1}-Todesfällen im Krankenhaus verknüpft wurden (siehe Datenquellen der britischen Biobank). Von den 13.338 Teilnehmern mit verfügbaren COVID-19-Daten wurden 1626 zwischen dem 16. März und dem 26. Juli 2020 positiv auf COVID-19 getestet und 11.712 waren negativ.

Der Großteil der auf COVID-19 getesteten Proben stammte aus kombinierten Nasen-/Rachenabstrichen und wurde mittels Echtzeit-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) analysiert. Auf der Intensivstation wurden positive Fälle durch ein positives Testergebnis für SARS-CoV-2 in einem Krankenhaus (d. h. Teilnehmer, deren Tests während eines stationären Aufenthaltes oder während des Besuchs einer Notaufnahme durchgeführt wurden) oder durch den Tod mit einer primären oder mitverursachenden Ursache identifiziert als COVID-19 gemeldet.

Weitere Informationen zum Testverfahren finden Sie auf der Website der UK Biobank [30]. Im gleichen Zeitraum waren COVID-Tests in England auf Krankenhauspatienten mit klinischen Anzeichen der Krankheit und medizinisches Personal beschränkt.

Im Gegensatz dazu wurden alle an dieser Studie beteiligten Teilnehmer der britischen Biobank seit Beginn der Pandemie COVID{0}-Tests unterzogen. Für unsere Modelle definierten wir ein positives Ergebnis entweder als eine positive COVID-19-Diagnose oder als Krankenhaustod bei COVID-19-positiven Fällen. Die für die vorliegende Analyse verwendeten Risikofaktoren und Kovariaten wurden basierend auf klinischem Interesse und früheren Erkenntnissen ausgewählt.

Diese Risikofaktoren und Kovariaten sind in der Ergänzungstabelle S1 aufgeführt und umfassen Demenz, AD, PD, frontotemporale, vaskuläre Demenz, Krebs, Diabetes, Bluthochdruck, Blutgruppe, Alter, Geschlecht, Fettleibigkeit, Atembeschwerden (chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)). und Keuchen), forciertes Exspirationsvolumen (FEV), Volumen der grauen und weißen Substanz, Gehirnvolumen, Hyperintensität der weißen Substanz und Spiegel des C-reaktiven Proteins (CRP).

Fettleibigkeit wurde anhand der Messungen des Verhältnisses von Taille zu Hüfte definiert. Das Verhältnis von Taille zu Hüfte wird durch Division des Taillenumfangs durch den Hüftumfang bestimmt, was bedeutet, dass übergewichtige Personen ein höheres Verhältnis aufweisen [31]. Wir haben den Raucherstatus in aktuelle, ehemalige und nie Raucher eingeteilt.

Die CRP-Gesamtspiegel wurden entsprechend den Gesamtproteinspiegeln normalisiert und logarithmisch in eine Fita-Normalverteilung transformiert. Weitere Kovariaten, die als potenzielle vorgelagerte Risikofaktoren betrachtet wurden, waren Bevölkerungsdichte, soziale Benachteiligung, durchschnittliches Haushaltseinkommen, Bildungsniveau, Wohntyp, ethnische Zugehörigkeit, Umweltrisiken am Arbeitsplatz (Chemikalien, Diesel, Staub, Rauch), Fahrten zur Arbeit und die Anzahl der Personen pro Person Haushalt.

Die Benachteiligung wurde mithilfe des Townsend Social Deprivation Index (TSDI [32], wobei höhere Werte auf eine höhere Benachteiligung hinweisen) gemessen, der für ein höheres Maß an Präzision aus der Postleitzahl des Patienten abgeleitet wurde. Die ethnische Zugehörigkeit wurde in Weiße oder ethnische Minderheiten eingeteilt. Die vollständige Liste der für unsere Analyse verwendeten Minderheitengruppen finden Sie in der Ergänzungstabelle S2.

Für die Analyse des Zusammenhangs zwischen Parkinson und COVID-19 haben wir sowohl Vorfälle (die Personen, bei denen die Diagnose nach ihrem ersten Beurteilungsbesuch in der britischen Biobank erfasst wurde) als auch häufige Fälle von Parkinson (Personen, bei denen vor ihrem ersten Beurteilungsbesuch eine Parkinson-Krankheit diagnostiziert wurde) einbezogen. Unter allen Umständen wurden Parkinson-Diagnosen aus Selbstberichten oder verknüpften ICD-Codes (Hospital Episode Statistics International Classification of Diseases) abgeleitet, wie an anderer Stelle beschrieben [33]. Unsere Kohorte umfasste 157 Teilnehmer mit Parkinsonismus, von denen bei 142 Parkinson diagnostiziert wurde.

Um potenzielle Unterschiede zwischen Parkinsonismus und Parkinsonismus im Kontext der COVID{0}}bedingten Anfälligkeit zu berücksichtigen [19], haben wir zwei separate Modelle erstellt – eines mit Personen, bei denen Parkinsonismus diagnostiziert wurde, und eines nur mit Parkinsonismuspatienten. Informationen zu allen Kovariaten wurden den von der UK Biobank bereitgestellten Aufzeichnungen zur Grundversorgung entnommen. Die geografische Verteilung der einzelnen in die Analyse einbezogenen Themen ist in Abbildung 1 dargestellt.

2.3. Statistische Analyse

Für unsere Analysen von COVID-19 und Mortalität haben wir binomiale Regressionen angepasst, wobei die Antwortvariablen COVID-19-Positivität oder COVID{2}}bedingter Tod waren (Abbildung 1A). Wir haben COVID-19- definiert. Damit verbundener Tod als eine Person, die positiv auf COVID getestet wurde-19und starb. Wir wählten zunächst einen explorativen Ansatz und schlossen mehrere mutmaßliche Komorbiditäten ein, die im Abschnitt „Studie und Ausschlusskriterien“ vorgestellt wurden.

Genauer gesagt haben wir mehrere Variablen weggelassen, darunter FEV, COPD, Umweltrisiko am Arbeitsplatz, alle aus der Bildgebung des Gehirns abgeleiteten Variablen und den Weg zur Arbeit, da für eine große Anzahl von Personen fehlende Daten vorliegen.

Anschließend haben wir ein iteratives Variablenauswahlverfahren angewendet, das unbeaufsichtigte schrittweise Vorwärts- und schrittweise Rückwärtsregressionsanalysen kombiniert, um den am besten geeigneten Prädiktor oder die am besten geeignete Kombination von Prädiktoren in unseren Modellen basierend auf dem Akaike-Informationskriterium auszuwählen. Wir haben die Chancen oder Risikoverhältnisse und ihre 95 %-Konfidenzintervalle berechnet, um die Auswirkungen der unabhängigen Variablen auf die Antwortvariablen zu quantifizieren.

Diese explorativen Modelle zeigten einen Zusammenhang zwischen einer bereits bestehenden Demenzdiagnose und COVID-19 und der Mortalität. Daher haben wir den Zusammenhang zwischen neurodegenerativen Erkrankungen und COVID-19-Ergebnissen mit demselben Analyse-Workflow weiter verfolgt.

Um weiter zu bestätigen, ob die Diagnose AD oder PD mit dem Tod durch COVID-19 zusammenhängt, haben wir eine Teilmenge der Daten erstellt, um nur Teilnehmer mit der ausgewählten neurodegenerativen Erkrankung einzubeziehen. Wir haben die Wahrscheinlichkeit, an COVID-19 zu sterben, berechnet und dabei die im vorherigen Modell identifizierten Komorbiditäten berücksichtigt, das den Zusammenhang zwischen COVID-19-Mortalität und neurodegenerativen Erkrankungen bewertete.

Alle Modelle wurden mit dem MASS-Paket [34] in R erstellt. Die Vergleichstabellen wurden mit dem Stargazer-Paket [35] erstellt. Der Quellcode der Analyse, detaillierte Qualitätsprüfungen und sämtliches ergänzendes Material sind auf GitHub verfügbar (https://m1gus.github.io/AD_PD_COVID19/). Die statistische Signifikanz wurde als p kleiner oder gleich 0,05 definiert.

For more information:1950477648nn@gmail.com