Eine immunologische Übersicht über SARS-CoV-2-Infektionen und Impfstoffserologie: Angeborene und adaptive Reaktionen auf MRNA-, Adenovirus-, inaktivierte und Proteinuntereinheiten-Impfstoffe Teil 1

Abstrakt:

Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19)-Pandemie wird durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-Virus verursacht, das durch seine einzelsträngige RNA mit positivem Sinn (ssRNA) definiert ist. Struktur. Es gehört zur Ordnung Nidovirales, Unterordnung Coronaviridae, Gattung Betacoronavirus und Untergattung Sarbecovirus (Linie B), zusammen mit zwei aus Fledermäusen stammenden Stämmen mit einer genomischen Homologie von 96 Prozent mit anderen Fledermaus-Coronaviren (BatCoV und RaTG13).

Bisher waren zwei Alphacoronavirus-Stämme, HCoV-229E und HCoV-NL63, sowie fünf Betacoronaviren, HCoVHKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV und SARS-CoV-2, betroffen als menschliche Coronaviren (HCoVs) erkannt. SARS-CoV-2 hat seit Ende 2019 weltweit zu mehr als sechs Millionen Todesfällen geführt. Das Auftreten dieses neuartigen Virus wird durch seine hohe und variable Übertragungsrate (RT) und die gleichzeitige asymptomatische und symptomatische Ausbreitung innerhalb und zwischen Tierpopulationen definiert , was eine länger anhaltende Wirkung hat.

Der Zusammenhang zwischen Acoronavirus-Stämmen und der Immunität ist komplex und hängt von vielen Faktoren ab, darunter dem Status des individuellen Immunsystems, der Virusvariation und der Wirksamkeit des Impfstoffs. Im Allgemeinen haben Personen mit stärkerer Immunität nach einer Infektion weniger schwere Symptome und erholen sich schneller. Da Alphacoronavirus-Stämme jedoch ständig mutieren, können sich auch Personen mit starker Immunität mit neuen Virusstämmen infizieren. Darüber hinaus variiert die Wirksamkeit des Impfstoffs mit der Mutation des Virusstamms, was ständige Aktualisierungen und Anpassungen erfordert. Wir müssen also unsere Immunität verbessern. Cistanche kann die Immunität deutlich verbessern. Fleischasche enthält eine Vielzahl biologisch aktiver Inhaltsstoffe, wie Polysaccharide, zwei Pilze, Huang Li usw. Diese Inhaltsstoffe können das Immunsystem verschiedener Fleischsorten stimulieren. Zellen, wodurch ihre Immunaktivität erhöht wird.

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Die meisten aktuellen Therapiemethoden zielen darauf ab, die Schwere von COVID{0}}-Krankenhausaufenthalten und Virussymptomen zu verringern und so zu verhindern, dass die Infektion in gefährdeten Bevölkerungsgruppen von akut zu chronisch fortschreitet. Mittlerweile gibt es pharmakologische Interventionen, darunter Impfstoffe und andere, und die Forschung ist noch im Gange. Der einzige ethische Ansatz zur Entwicklung einer Herdenimmunität besteht in der Entwicklung und Bereitstellung von Impfstoffen und Therapeutika, die möglicherweise gleichzeitig die angeborenen und adaptiven Systemreaktionen verbessern können. Daher wurden mehrere Impfstoffe entwickelt, um eine erworbene Immunität gegen die durch SARS-CoV-2-induzierte COVID-19-Erkrankung zu erreichen.

Die ersten Bewertungen der COVID{0}}-Impfstoffe begannen etwa im Jahr 2020, gefolgt von klinischen Studien, die während der Pandemie durchgeführt wurden, mit fortlaufender Überwachung unerwünschter Auswirkungen auf die Bevölkerung durch die jeweiligen Aufsichtsbehörden. Daher erfordert die Haltbarkeit und Immunität aktueller Impfstoffe eine weitere Charakterisierung anhand umfangreicherer verfügbarer Daten, wie in diesem Artikel dargestellt. Bei globaler Anwendung können diese Impfstoffe ein nicht identifiziertes Muster von Antikörperreaktionen oder Gedächtnis-B- und T-Zell-Reaktionen hervorrufen, die weiter erforscht werden müssen. Einige davon können nun hier im Rahmen von Labor- und Bevölkerungsstudien verglichen werden.

Mehrere COVID{0}}-Impfimmunogene wurden in klinischen Studien vorgestellt, um ihre Sicherheit und Wirksamkeit zu bewerten. Sie induzieren die zelluläre Antikörperproduktion durch zelluläre B- und T-Zell-Interaktionen, die vor Infektionen schützen. Diese Reaktion wird durch virusspezifische Antikörper (Anti-N- oder Anti-S-Antikörper) definiert, wobei die Charakterisierung von B- und T-Zellen Gegenstand umfangreicher Forschung ist. In diesem Artikel untersuchen wir vier Arten moderner COVID-19-Impfstoffe und vergleichen ihre Antikörperprofile und zellulären Aspekte, die an der Coronavirus-Immunologie beteiligt sind, in mehreren Bevölkerungsstudien.

Schlüsselwörter:

COVID-19-Impfstoffe; Pfizer; BioNTech; Oxford–AstraZeneca; Sinopharm; Novavax; Antikörperantwort; T-Zelle; B-Zelle; neutralisierende Antikörper; adaptive Immunantwort; Immunologie.

1. Einleitung

Die aktuelle COVID{0}}-Pandemie, die im Jahr 2019 begann, wird durch ein pathogenes neuartiges SARS-CoV-2-Virus verursacht, das Infektionen hauptsächlich durch Übertragung über die Atemwege verursacht, wobei das klinische Erscheinungsbild durch Komorbiditäten und andere unbekannte Faktoren unterschiedlich ist ( z. B. bakterielle Mutation oder Koinfektionen). Immunologische Reaktionen sind variabel und werden von zellulären und molekularen sowie variablen genetischen Merkmalen beeinflusst, die in unserem nächsten Artikel mit dem vorläufigen Titel „Angeborene und adaptive immunologische biomolekulare Mechanismen anhand einer Fallstudie innerhalb der SARS-CoV-2-Pathogenese“ ausführlich erörtert werden.

Das SARS-CoV-2-Virion besteht aus vier vorherrschenden Proteinstrukturen: Spike (S-Protein), Nukleokapsid (N-Protein), Hülle (E-Protein) und Membran (M-Protein) [1–3]. Die Genomgröße von SARS-CoV-2 beträgt etwa 30 Kilobasen und wird durch offene Leserahmen (ORFs) definiert, die 16 nichtstrukturelle Proteine ​​(NSP) kodieren, die für die Aminosäuresynthese über virale Anheftung, Penetration, Enthüllen und Replikation notwendig sind , Assemblierung und Virionfreisetzung [4]. SARS-CoV-2 infiziert zahlreiche Zellen über die Atemwege und nutzt dabei zunächst ACE2 als vorherrschenden Rezeptor für den rezeptorvermittelten Eintritt [5].

Allerdings sind auch andere Rezeptoren an der unabhängig vermittelten Zellsignalisierung und dem Zelleintritt beteiligt, darunter eine Typ-II-Transmembranprotease (TMPRSS2), ein Asialoglycoprotein-Rezeptor-1 (ASGR1), ein Kringle-haltiges Transmembranprotein 1 (KREMEN1) und eine Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4). ), Neuropilin (NRP1) und CD147 unter anderem. Diese Rezeptoren warten auf weitere Forschungsaufklärung, während andere derzeit untersucht werden [6–9]. Mit COVID-19 infizierte Menschen weisen sowohl asymptomatische als auch symptomatische akute bis chronische Pathologien auf, ähnlich wie andere Coronaviren (SARS-CoV-1 und MERS) und andere saisonale respiratorische Viruspathogene, zu denen auch Influenza und das Respiratory Syncytial Virus gehören ( RSV), die während der viralen Pathogenese eine Reihe von Symptomen verursachen [10–12]. Die Infektions- und Mortalitätsrate wird durch R0 (Wachstumsrate) und die Infektionssterblichkeitsrate (IFR) definiert. Aktuelle R0-Schätzungen variieren zwischen 1,47 und 1,86, wobei die IFR-Schätzungen zwischen 0,49 und 2,53 liegen.
Diese Werte werden jedoch durch Mutationsvariationen des Spike-Proteins beeinflusst, weshalb neben anderen modernen Therapeutika eine Reihe von Impfstoffen neu entwickelt werden [13,14]. Im März 2020 erklärte die Weltgesundheitsorganisation COVID-19 offiziell zur Pandemie [1–3,15–17]. Daher stellen Impfstoffe den prophylaktischen Ansatz zur primären Infektionsbewältigung dar. Sie schützen durch die Entwicklung einer erworbenen Immunität gegen SARS-CoV-2 und verringern die Krankheitslast für die Gesundheitssysteme [18,19]. SARS-CoV-2 verursacht eine COVID-19-Infektion hauptsächlich über das S-Protein, mit dem das Virus über den Angiotensin-Converting-Enzym-2-Rezeptor (ACE2) in die Zellen gelangt [20]. Während einer SARS-CoV-2-Infektion werden neutralisierende Antikörper (nAbs) gegen spezifische Epitope der S-, N-, M- und E-Proteinantigene erzeugt [21–23]. Die Vorbereitung und Forschung von Impfstoffen hat sich auf das S-Protein als Hauptziel für die Blockierung des rezeptorvermittelten Eintritts konzentriert, obwohl N-Protein-Therapeutika entwickelt werden [24]. S-Proteine ​​sind in eine S1-Untereinheit und eine S2-Untereinheit gegliedert, die in der Virushülle als Homotrimere vorliegen.

Die S1-Untereinheit bestimmt die Rezeptorerkennung über eine Rezeptorbindungsdomäne (RBD), während die S2-Untereinheit für die Membranfusion und den Membraneintritt verantwortlich ist, indem sie an das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) bindet, das menschliche Atemwegsepithelzellen bedeckt, was zur Aktivierung führt der Virus-RNA-Anheftung und intrazellulären Replikation, die während einer SARS-CoV-2-Infektion auftritt [25,26]. Die S1-Domäne umfasst ein Signalpeptid (SP), RBD und ein S2-Fusionsprotein. Die S2-Domäne umfasst verschiedene andere Proteine, einschließlich der N-terminalen Domäne (NTD), RBD und C-terminalen Domänen (CTD1 und CTD2).

Die S2-Domäne verfügt neben zwei Heptad-Repeat-Domänen (HR1 und HR2), einer Transmembrandomäne und einer C-terminalen Domäne mit einer Furin-Spaltungsstelle über zusätzliche Fusionspeptide (FP) [27,28]. Die S-Protein-Fusion kann auch TMPRSS2 und endosomale Cysteinproteasen nutzen, von denen angenommen wird, dass sie den Eintritt von SARS-CoV-2 abhängig von einem Spike und einer ACE2-Konformation vermitteln [29,30]. Mittlerweile wurden viele COVID-19-Impfstoffe hergestellt, die durch B-Zellen hervorgerufene IgG-Anti-S-Protein-Antikörper hervorrufen, die eine Prävention chronischer Krankheiten belegen [31].

Nach aktuellen Daten des Milken Institute (milkeninstitute.org) sind mit Stand vom 30. Oktober 2022 276 potenzielle Therapeutika und 332 Therapeutika zur COVID-19-Prävention in der Entwicklung. Unter diesen begannen 10 Impfstoffe in unterschiedlichen Phasen mit klinischen Studien an Erwachsenen [26]. Die Erforschung und Entwicklung zellulärer Mechanismen und Proteine, die an der Impfstoffentwicklung beteiligt sind, sind zu Prioritäten geworden, um das Verständnis der COVID-19-Pathogenese zu verbessern, was zu einer Erweiterung des Verständnisses anderer Pathologien führen wird. Nach klinischen Versuchen wurde festgestellt, dass nAbs und Nicht-nAbs tatsächlich eine humorale und zelluläre Immunität hervorrufen, die je nach zuvor diagnostizierten klinischen Zuständen in den meisten Fällen nach mindestens einer Impfdosis die wesentlichen Funktionen erfüllen, die zum Schutz vor schweren Erkrankungen erforderlich sind [1, 32,33].

Die Impfstoffentwicklung nutzt verschiedene Proteinmodifikationsplattformen, darunter inaktivierte Impfstoffe in Kombination mit Adjuvans (z. B. Polio), abgeschwächte Lebendimpfstoffe (z. B. MMR), Proteinuntereinheiten (Influenza) und virusähnliche Partikel (z. B. HPV) [34 ]. In jüngerer Zeit wurden bei Fortschritten bei anderen Plattformen neuere Technologien genutzt, darunter virale Vektoren (z. B. VZV und Ebola), DNA-(Nukleinsäure-)Impfstoffe und RNA-Impfstoffe [18,34,35]. Laut der SARS-CoV-2-Forschung und anderen Vergleichsstudien zu HCoV wird ein hohes Maß an B-Zell-IgG gegen die S- und N-Proteine ​​produziert, was darauf hindeutet, dass eine frühere chronische COVID-19-Infektion oder Impfung vorliegen könnte bieten einen hervorragenden Schutz vor einer erneuten SARS-CoV-2-Infektion [36–38].

2. Methodik

Zwischen September 2020 und Oktober 2022 wurde eine Überprüfung von Peer-Review-Artikeln und Berichten durchgeführt, die in elektronischen Datenbanken wie PubMed, bioxRiv und Google Scholar veröffentlicht wurden; Die Artikel wurden anhand der folgenden Schlüsselwörter ausgewählt: „COVID-19-Impfstoff“, „Immunreaktionen nach COVID-19“, „SARS-CoV-2“, „Coronavirus“, „Pfizer-Impfstoff“, „Impfimmunität“, „Wirksamkeit des Impfstoffs“, „Antikörperreaktionen“, „Gedächtnis-B-Zellen“, „Sinopharm-Impfstoff“, „AstraZeneca-Impfstoff“, „Immunogenität des Impfstoffs“, „Immunantwort des Pfizer-Impfstoffs“, „Oxford-AstraZeneca“, „ BioNTech/Pfizer“, „Sinopharm/BBIBP-CorRV“, „Effectiveness“, „ChAdOx1“, „Vaxzevria“, „Covishield“, „BNT162b1“ und „BNT162b2“.

Die Artikel wurden nach relevanten Themen ausgewählt und analysiert.

2.1. Faktoren, die an der serologischen Analyse von SARS-CoV-2 beteiligt sind

Eine Immunantwort wird in forschungsimmunologischer Hinsicht durch die Quantifizierung des Antikörpertyps, der zellulären Marker und der Zytokine definiert, die für das Antigenprotein relevant sind, das der Erreger zur Erkennung durch das Immunsystem präsentiert, insbesondere im Fall der neuartigen SARSCoV-2-Infektion. Leukozyten oder weiße Blutkörperchen, insbesondere B-Lymphozyten, produzieren den vorherrschenden Antikörper Immunglobulin G (IgG), der hier im Zusammenhang mit angeborenen und adaptiven Immunantworten diskutiert wird [39].

In unserem nächsten Artikel werden weitere spezifische Details zu spezifischen Zellmarkern vorgestellt, die in anderen Immunzellen, einschließlich Monozyten, dendritischen Zellen und anderen, dokumentiert sind. B-Zellen haben eine vielfältige Funktion bei Pathologien, einschließlich Virusinfektion, Zytokinfreisetzung, Antigenverarbeitung, -präsentation und Antikörpersekretion. Serum-IgG wird hauptsächlich bei natürlichen Infektionen oder impfstoffinduzierten Immunantworten hervorgerufen und kann in realen Umgebungen mittels Enzyme-Linked-Immunosorbent-Analyse (ELISA) und entsprechenden Antikörper-Subtypen (IgG, IgA, IgD, IgM, IgE) gemessen werden.

Die derzeit verfügbaren Forschungsprofile profilieren hauptsächlich B-Zellen, die als Reaktion auf SARS-CoV-2 IgG produzieren, das am leichtesten verfügbare und stabilste Protein, das in solchen Tests verwendet wird; Dieses Protein wird dann als spezifisch gegen virale Antigene wie das S-Protein validiert. Allerdings werden Reagenzien, die zur Quantifizierung der Anti-SARS-CoV-2-Spezifität verwendet werden, einer weiteren Validierung auf Spezifität und Empfindlichkeit unterzogen. Daher quantifizieren andere Studien (n=87) vergleichbare Assay-Sensitivitäten von IgA, IgM und IgG in Verhältnissen von 98,6 Prozent : 96,8 Prozent :96,8 Prozent mit Spezifitäten von 98,1 Prozent , 92,3 Prozent und 99,8 Prozent [ 40] – richtungsweisend für die aktuelle herstellerübergreifende Standardisierung solcher Tests [41]. Bei anderen Atemwegserregern, beispielsweise der Grippe, wird die Antikörperreaktion in den oberen Atemwegen jedoch von IgA dominiert, das eine Serum- und Sekretionskomponente aufweist. IgA wird auch im Mukosa-assoziierten Lymphgewebe (MALT) produziert, hauptsächlich in der Lamina propria, und dann durch Wechselwirkungen mit dem polymeren Immunglobulinrezeptor aktiv zu Schleimhautoberflächen transportiert [42].

Für SARS-CoV-2 wird dies von La Salle et al. vorgeschlagen. dass andere Antikörper-Subtypen, die bei chronischen COVID-19-Patienten hervorgerufen werden, eine entscheidende Rolle spielen, wobei die Expression hoher Konzentrationen von IgM-, IgG1-, IgA1-, IgG2- und IgG3-Antikörpern während der Infektion weiterer Forschung bedarf. Derzeit geht man davon aus, dass IgG1 und IgG3 mit dem Schweregrad von SARS-CoV-2 korrelieren [43]. IgG2 könnte bei bakteriellen Reaktionen auf Kapselpolysaccharidantigene wichtiger sein [44]. Derzeit liegen nur begrenzte Daten vor, die Aufschluss darüber geben, warum SARS-CoV-2 bei chronischen Erkrankungen ein so neuartiges Antikörperprofil in Bezug auf IgG1/IgA1-Reaktionen aufweist [45]. Zu Beginn dieses Jahres haben Kober et al. führten eine Analyse durch, die darauf hinwies, dass IgG3 und IgM für 80 Prozent der Gesamtneutralisierung von SARS-CoV-2 verantwortlich sein könnten, mit der Vermutung, dass der Glykosylierungsstatus von IgG3 die SARS-CoV-2-Bindungsspezifität beeinflusst S-Protein [46]. Hier vergleichen wir die in Bevölkerungsstudien beobachteten Antikörperreaktionen der gesamten Bevölkerung.

2.2. Pfizer/BioNTech BNT162b2 COVID-19-Impfstoff-Antikörperreaktionen

Pfizer und Moderna sind Beispiele für mRNA-basierte Impfstoffe. Diese wirken durch die Injektion der RNA-Sequenz, die für das modifizierte Antigen-S-Protein kodiert, um eine Immunantwort auszulösen [18]. Die mRNA-Impfstoffe nutzen die Lipid-Nanopartikel-Technologie (LNP), die ursprünglich von Canadian Acuitas Therapeutics Inc. entwickelt wurde. Anschließend nutzten Pfizer und BioNTech diese Technologie bei der Entwicklung der mRNA-Impfstoffe BNT162b1 und BNT162b2, die später als Impfstoffe ausgewählt wurden [47]. Die mRNA-Impfstoffe kodieren für das modifizierte Spike-Protein, das in einer Präfusionskonformation stabilisiert ist und es dem Immunsystem ermöglicht, im Präfusionsstadium auf das Virus zu reagieren, bevor SARS-CoV-2 in die Zellen eindringt. Die mRNA-basierten Impfstoffe erwiesen sich zunächst als wirksam und wurden einer Sicherheitsbewertung unterzogen, durchliefen klinische Studien und wurden zunächst im Rahmen einer EUA-Lizenz (Emergency Use Agreement) für die Verwendung in mehreren Ländern zugelassen [25].

In einer Phase-1/2-Studie wurden zunächst RBD-bindende IgG-Konzentrationen und SARS-CoV-2-neutralisierende Titer in Seren (n=45) bewertet [48]. Es wurde festgestellt, dass IgG-Antikörper mit der Dosis zunahmen und Bindungen an die RBD des S1-Proteins induziert wurden [49]. In klinischen Studien der Phase 3 zeigten mRNA-Impfstoffe eine Wirksamkeit von 95 Prozent [50]. Nach der Zulassung im Dezember 2020 begannen Pfizer und BioNTech mit dem weltweiten Vertrieb von BNT162b2 [51]. Anschließend begannen Studien mit realen Impfstoffempfängern mit der Rekrutierung größerer Kohorten und charakterisierten detailliert die durch BNT162b2 und Gedächtnis-B/T-Zellen auf die Infektion hervorgerufenen Immunantworten in relevanten Antikörper-Subtypen (IgG, IgM, IgA) und stellten so klar dar Wirksamkeit und Schutz von BNT162b2. Die Übertragung von SARS-CoV-2 zwischen Menschen erfolgt hauptsächlich über die Atemwege. Daher ist es wichtig zu untersuchen, ob IgA aufgrund seiner Rolle beim Schleimhautschutz auch nach einer Infektion oder Impfung entwickelt wird [52]. Eine Studie (n=108) ergab, dass IgA gegen S-Protein (S1) und die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) einen Monat nach einer und zwei Dosen BNT162b2 im Serum produziert wurde, dies war jedoch nicht als sekretorisches IgA messbar wobei Serum-IgG und IgA nach 6 Monaten abnahmen [53].

Interessanterweise ergab die Studie, dass Anti-S-IgM bei 10 Prozent der Teilnehmer mit der Zeit zunahm. Folglich bestätigten andere Studien (n=27) den Vergleich von Serum-IgA und IgG bei naiven/infizierten Impfstoffempfängern. Antikörper- und Zytokinreaktionen gegen S1-, RBD- und Whole-Spike-Proteinreaktionen zeigten, dass SARS-CoV-2-spezifische B-Gedächtniszellen tatsächlich eine durch adaptive Reaktion gemessene, durch T-Zellen hervorgerufene Zytokinproduktion induzierten, definiert durch IL{{9} }-, IL-4-, IL6-, IL-10- und TNF-Reaktionen sowie die Produktion von Chemokinen (CCL2, CXCL10) [54]. Weitere detaillierte Studien (n=12) folgten BNT162b2 mit einer zweiten Dosis, was darauf hindeutet, dass die T-Zell-Expression, gemessen durch Cluster von Differenzierungsmarkern (CD4 plus /CD8 plus) bei Impfstoffteilnehmern, auch IFN- produzierte, was bezeichnend ist humoraler und zellulärer Reaktionen gegen SARS-CoV-2-Epitope [55]. Eine weitere Studie (n=20), die speziell die frühen Immunreaktionen nach einer Dosis BNT162b2 untersuchte, verfolgte T-Zell- und Antikörperreaktionen.

Diese Studie ergab, dass am 10. Tag 50 Prozent (10/20), 85 Prozent (17/20) und 80 Prozent (16/20) der Reaktionen einen deutlichen Anstieg um das Vierfache aufwiesen, gemessen durch Fluoreszenz in IgM und IgA und IgG. Interessanterweise wurde in dieser Studie bestätigt, dass 20 Prozent (4/20) der Teilnehmer messbares IgG-Anti-S hatten, das den ACE2-Rezeptor vollständig blockierte, und, gemessen durch einen Virusneutralisationstest, dass nur 15 Prozent (3/20) der Teilnehmer hatten nAbs, was darauf hindeutet, dass diese nAbs für einen frühen Schutz möglicherweise nicht erforderlich sind. Daher stellten andere entsprechende Studien (n=163) klar, dass infektionsnaive und natürlich infizierte Personen 12 Tage nach einer Dosis BNT162b2 signifikant höhere Werte an IgG-Reaktionen zeigten [56]. Eine umfassende Studie (n=871) an Teilnehmern, die zwei Dosen BNT162b2 erhielten, quantifizierte die gesamten IgG-Anti-S-Proteinreaktionen (die in Serumproben zu unterschiedlichen Zeitpunkten über einen Zeitraum von 3 Monaten beurteilt wurden), um zu klären, dass IgG-Anti-S-Protein Die Werte stiegen kontinuierlich an, ohne dass die Werte der Anti-SARS-CoV-2 S-Reaktionen zwischen den Geschlechtern schwankten. Allerdings erreichte das IgG nach der zweiten Dosis des BNT162b2-Impfstoffs seinen Höhepunkt, bei älteren Teilnehmern kam es jedoch nach 3 Monaten zu einem signifikanten Rückgang [57]. Dieser Rückgang nach 3 Monaten stimmt mit anderen ähnlichen Studien überein [58].

Daher wurden Untersuchungen durchgeführt, um die IgG-Anti-S-Protein-Reaktion 6 Monate nach BNT162b2 zu bewerten, und es wurde festgestellt, dass das als Reaktion auf BNT162b2 produzierte IgG nach dem zweiten Monat der Impfung abzunehmen begann [59]. Die Quantifizierung des IgG-Anti-S-Proteins ergab, dass nach 2 Monaten eine maximale IgG-Reaktion auftrat und in den nächsten 4 Monaten abnahm, wobei nach 6 Monaten ein durchschnittlicher Spitzentiter von 6,3 Prozent verblieb. Diese signifikanten Unterschiede traten bei Teilnehmern jeden Alters auf [60,61]. Eine parallele Studie (n=92) analysierte das IgG-Anti-S-Protein 7 Monate nach der zweiten Dosis von BNT162b2 und stellte fest, dass die IgG-Titer in Kohorten, die zuvor SARS-CoV bestätigt hatten, um 92 Prozent reduziert waren-2 Infektion und diejenigen, bei denen dies nicht der Fall war. IgG-Titer blieben während der gesamten Untersuchungszeiträume nachweisbar [62].

Da BNT162b2 eine RNA-Sequenz enthält, die nur für das Spike-Protein des SARS-CoV-2-Virus kodiert, besteht die Möglichkeit, dass andere Proteine ​​durch die BNT162b2-COVID-19-Impfung hervorgerufen werden könnten. Y. Yoshimura et al. verglichen gründlich IgG-Anti-N und Anti-S bei Personen, die mit zwei Dosen BNT162b2 geimpft wurden, und stellten fest, dass sich das IgG-Anti-S-Protein entwickelte, während dies beim Anti-N-Protein IgG gegen N (Nukleokapsid)-Protein nicht der Fall war [63]. Dies ist sinnvoll, da der mRNA-basierte COVID-19-Impfstoff speziell für das Spike-Protein des SARS-CoV-2-Virus kodiert. Zusätzlich zu Anti-S- und Anti-N-IgG quantifizierte eine andere Studie individuelle SARSCoV-2-Protein-Antikörperreaktionen gegen Anti-RBD-, Anti-S1- und Anti-S2-Proteine ​​und stellte fest, dass BNT162b2 die Produktion von Antikörpern gegen alle induziert S-Antigene innerhalb von zwei Wochen, während die zweite Dosis bei allen Teilnehmern Spitzenwerte an Antikörpern verursacht, mit Ausnahme der Anti-N-Antikörper, die vor und nach der Impfung negativ blieben [64].

Viele Studien berichten von einer Antikörperkorrelation mit einem anfänglichen Anstieg und Abfall des IgG nach einer bestimmten Zeit nach einer oder zwei Dosen BNT162b2 [65]. Daher wird derzeit eine dritte Dosis von BNT162b2 verabreicht, die in klinischen Phase-3-Studien ebenfalls eine 95,3-prozentige Wirksamkeit bei der Prävention von SARS-CoV-2-Infektionen zeigte [66]. Es gibt Hinweise darauf, dass die Wahrscheinlichkeit einer Ansteckung mit SARS-CoV-2 nach der Impfung sinkt [67]. In einer umfassenden Studie (n=550,232) deuteten diese Beweise auf ein Risikoverhältnis von 0.1428 nach 65 Tagen oder eine Risikoreduktion von 86 Prozent nach der zweiten oder dritten Dosis hin.

Aktuelle Untersuchungen haben daher klargestellt, dass Teilnehmer mit einer früheren Infektion bereits vor der Gabe der ersten BNT162b2-Dosis IgG-Anti-S-Protein-Antikörper aufwiesen und dass diese Antikörperreaktion nach der ersten Dosis höher war als die von unbehandelten Teilnehmern, die nicht infiziert waren . Dieser Befund war zu erwarten, da die impfstoffinduzierte Immunität als Verstärker der natürlich vorkommenden Immunität wirkt.

Daher legen diese Ergebnisse die Möglichkeit nahe, dass eine Verzögerung der zweiten Impfdosis für diejenigen, die eine frühere COVID{0}}-Infektion hatten, von Vorteil sein könnte [54,56,68–71]. In einer aktuellen Studie (n=62) untersuchten andere Autoren, ob das IgG-Anti-S-Protein als Reaktion auf eine zweite BNT162b2-Impfstoffdosis abgeschwächt werden könnte [72]. Es wird berichtet, dass eine Dosis BNT162b2 bei zuvor infizierten Personen vor einer SARS-CoV-2-Reinfektion schützt [73]. BNT162b2 scheint eine starke systemische humorale Reaktion hervorzurufen, die in Serumproben quantifiziert wurde, jedoch niedrige IgG- und noch niedrigere sekretorische IgA-Antikörper im Speichel. Die Serum-IgA-Spiegel scheinen nach einer einzigen Injektion des Impfstoffs ihren Höhepunkt zu erreichen und steigen nach einer zweiten Impfstoffdosis nicht an [52].

Darüber hinaus zeigten Menschen mit und ohne vorherige SARS-CoV-2-Infektion 8 Monate nach der BNT162b2-Impfung ähnliche Werte an SARS-CoV-2--spezifischen B-Gedächtniszellen [54,74]. Angesichts der oben genannten Untersuchungen scheint es daher, dass Serum-Anti-S-Protein-IgG-Antikörper ab dem 12. Tag immunologisch aktiv sind, nach 2–3 Monaten ihren Höhepunkt erreichen und nach 6 Monaten in Seren mit niedrigen IgM-Werten (ein Marker für eine frühe Infektion) abnehmen ähnlich niedrige Werte an sekretorischem IgA bei beiden Infektions-/Impfreaktionen. Mutationen in S-Protein-Epitopen, einschließlich E484K und K417T/N, haben zu einer erhöhten Übertragbarkeit geführt; Daher wurden zelluläre B-Zell-Reaktionen durch Messung weiterer B-Zell-Marker (CD21, CD27, CD71) analysiert, um die Aktivierung dieser CD27 plus CD38 plus, CD71 plus-Phänotypen zu bestimmen [74]. D. Mileto et al. untersuchte die Anti-S-IgG-Reaktion einen Monat nach der zweiten Dosis eines Impfstoffs gegen Alpha-, Gamma- und Eta-Varianten.

Sie fanden in Neutralisationstests heraus, dass Anti-S-IgG-Reaktionen einen Schutz gegen SARS-CoV-2 boten, wobei in den Beta- und Delta-Stämmen Epitope vorhanden waren, die eine teilweise Immunumgehung zeigten [75]. In einem anderen Projekt, das eine transkriptomische Analyse nutzte, wurde festgestellt, dass eine Dosis BNT162b2 eine Erinnerungsreaktion von IgA-Plasmablasten hervorrief, die auf die S2-Proteinuntereinheit abzielten, wobei sich IgG-Plasmablasten ausdehnten, um auf die S1-RBD aus dem naiven B-Zellpool abzuzielen [76]. Diese Reaktion wurde durch die zweite Dosis stark verstärkt und lieferte nAbs gegen SARS-CoV-2, was bestätigt, dass die ursprüngliche Wuhan-Hu-1-Variante eine stärkere Immunantwort von IgG-Anti-S SARS-CoV{{ 15}}. Diese immunologische Umgehung der SARS-CoV-2-Varianten könnte jedoch durch zwei Dosen BNT162b2 verhindert werden, was die Bildung von Gedächtnis-B-Zellen und RBD-spezifischen Antikörpern fördert, um die SARS-CoV-2-Varianten zu eliminieren [ 76].

Jüngste Erkenntnisse zeigten, dass die Alpha- und Delta-Varianten im Vergleich zu den Beta- und Omicron-Varianten weniger in der Lage waren, nAbs zu entgehen [77]. Daher können die Entwicklung von B-Zellen, die Antikörperproduktion und die anschließende Zirkulation immunologische Reaktionen hervorrufen, indem sie Anti-S-Protein-RBD-Antigen-spezifische B-Zellen erzeugen. Tatsächlich ist das menschliche Gedächtnis-B-Zellen-Kompartiment eine Schlüsselkomponente der Wirksamkeit des Impfstoffs [78]. Wie bereits erwähnt, werden nach BNT162b2 Gedächtnis-B-Zellen gebildet und produzieren Antikörper, die denen entsprechen, die die anfängliche Reaktion auslösen [55]. Gedächtnis-B-Zellen erzeugen IgA-, IgM- und IgG-Isotypen, die nachweislich den Auswirkungen des natürlichen Serumabfalls entgegenwirken [53,74]. Eine weitere längere Folgestudie zeigte, dass Gedächtnis-B-Zellen erhalten blieben, obwohl die offensichtliche Antikörperreduktion sechs Monate nach BNT162b2 für eine lang anhaltende Immunität sorgte [78–80].

In dieser Studie verglichen Ciabattini et al. (n=145) Klassenwechsel- und Gedächtniszellmarker, die in B-Zell-Plasmablasten gemessen wurden, um die Spezifität von Spike-Proteinen und die klassenwechselnden Immunerinnerungsreaktionen auf Spike-Antigene zu bestimmen. Sie maßen Untergruppen von B-Zellen (CD19 plus), um die Expression von CD19 plus-, CD24 plus-, CD27 plus- und CD38 plus-spezifischen SARS-CoV-2-B-Zellen zu beurteilen. Dieses wichtige Ergebnis zeigte, dass diese B-Zellen hauptsächlich eine IgG1- und IgG3-Reaktion und das Fehlen von IgG2 und IgG4 produzierten und dass diese Recall-Memory-Immunantwort mit einem signifikanten Anstieg der Spike-Protein-spezifischen B-Zellen, die IgG und stabiles IgA produzieren, auftrat B-Zellen, nach bis zu 6 Monaten – wobei IgG-gedächtnisspezifische B-Zellen bei 66 Prozent gemessen wurden, aber auch IgM-spezifische B-Zellen bei 100 Prozent in vitro [78].

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