Vordere Thalamuskerne: Ein entscheidendes Substrat für das nicht-räumliche gepaarte Gedächtnis bei Ratten, Teil 3

3.2|Räumlicher Arbeitsspeicher im RAM

Wie erwartet zeigten beide Gruppen von Ratten mit ATN-Läsionen eine stark beeinträchtigte Leistung, als das räumliche Arbeitsgedächtnis im achtarmigen RAM getestet wurde (Abbildung 3). Die anfängliche Ähnlichkeit in der Leistung zwischen den Gruppen liegt darin begründet, dass die meisten Ratten 10 Minuten lang liefen, aber relativ wenige Armeingaben machten der Beginn der Tests.

Arbeitsgedächtnis und Gedächtnis sind zwei sehr wichtige Gedächtnismethoden im menschlichen Gehirn. Obwohl es einige Unterschiede zwischen diesen beiden Gedächtnismethoden gibt, sind sie beide gleichermaßen hilfreich für die Leistung der Menschen im Studium, bei der Arbeit, im Leben und in anderen Aspekten.

Arbeitsgedächtnis bedeutet zunächst einmal, dass wir uns vorübergehend an die Informationen oder Aufgaben erinnern, die wir in einem kurzen Zeitraum benötigen. Mit anderen Worten: Es handelt sich um die Speicherkapazität, die wir bei der Verarbeitung neuer Dinge nutzen. Unter Erinnerung versteht man die Informationen oder Erfahrungen, die wir über einen langen Zeitraum behalten. Diese Informationen können uns helfen, Probleme bei der zukünftigen Nutzung zu verstehen und zu lösen.

Obwohl diese beiden Speichertypen unterschiedliche Funktionen haben, sind sie nicht voneinander getrennt. Arbeitsgedächtnis und Gedächtnis beeinflussen sich gegenseitig. Im Arbeitsgedächtnis müssen wir neue Informationen in kurzer Zeit zwischenspeichern, verarbeiten und mit Vorwissen und Erfahrungen verknüpfen. Diese Art von Verbindung und Referenz ist es, was das Gedächtnis nutzt.

Darüber hinaus kann auch ein gutes Arbeitsgedächtnis durch Training verbessert werden. Untersuchungen zeigen, dass der Zusammenhang zwischen Gedächtnis und Arbeitsgedächtnis in beide Richtungen besteht. Indem wir das Arbeitsgedächtnis ständig trainieren und trainieren, können wir die Gedächtniskapazität des Gehirns verbessern und unser Gedächtnis stärken. Solange wir also weiterhin aktiv unser Gehirn trainieren und das Gedächtnistraining stärken, können wir unser Arbeitsgedächtnis und unser Erinnerungsvermögen effektiv verbessern.

Im täglichen Leben müssen wir gute Gewohnheiten entwickeln und das Arbeitsgedächtnis und das Gedächtnis aktiv nutzen, um Aufgaben besser erledigen zu können. Beispielsweise können wir unser Gedächtnis für neues Wissen durch kontinuierliche Verfeinerung und Überprüfung stärken. Nur durch die kontinuierliche Verbesserung unseres Arbeitsgedächtnisses und Gedächtnisses können wir unser Potenzial im Studium, bei der Arbeit und im Leben besser ausschöpfen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkungen hat, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Hackfleisch beruht auf den verschiedenen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Säure, Polysaccharide, Flavonoide usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

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Die Anzahl der Fehler, die von Ratten mit Schein- und ATN-Läsion gemacht wurden, unterschied sich am zweiten Trainingstag, nach dem beide ATN-Läsionsgruppen im Vergleich zu beiden Scheingruppen keine Anzeichen einer Verbesserung zeigten (Gruppe, F3, 27=39,66, p < {{7 }}.001;Gruppentag, F27,{{10}}.75, p < 0.001). Die beiden Scheingruppen unterschieden sich nicht, aber beide unterschieden sich deutlich (p < 0,001) von jeder der ATN-Läsionsgruppen, die sich nicht unterschieden. Ratten in beiden ATN-Läsionsgruppen trafen vor dem ersten Fehler auch weniger richtige Armwahlen, wohingegen Ratten in beiden Scheingruppen zunehmend mehr Arme wählten, bevor sie einen Fehler machten, während die Tests fortgesetzt wurden (Gruppe, F3, 27=27.53, p < 0,001; jeweils Scheingruppe vs. jede ATN-Gruppe, p < 0,001; Gruppentag, F27, 243=2,21, p < 0,001).

Eine Beeinträchtigung des räumlichen Arbeitsgedächtnisses kann als Benchmark-Maß für ATN-Läsionseffekte angesehen werden (Aggleton & Nelson, 2015). Da die beiden ATN-Läsionsgruppen ein ähnliches Maß an Beeinträchtigung des räumlichen Arbeitsgedächtnisses zeigten, ist es unwahrscheinlich, dass nachfolgende Vergleiche der nichträumlichen Aufgaben durch Läsionsunterschiede zwischen diesen beiden Gruppen beeinflusst werden.

3.3|Nichträumliche einfache Diskriminierungsaufgaben

Die Erfassung sowohl der einfachen Geruchs- als auch der einfachen Objekt-Go-No-Go-Unterscheidungsaufgaben ist in Abbildung 4a,b dargestellt. Allrats übernahm diese Aufgaben schnell. Die Latenzdifferenzwerte für die vier Gruppen unterschieden sich nicht in der einfachen Geruchsunterscheidungsaufgabe (Gruppe, F3,27=0.97, p=0.42;Gruppentag, F15,135=1.4, p=0.15). Die Gruppen brauchten durchschnittlich 4–5 Tage, um das Kriterium in der einfachen Geruchsunterscheidungsaufgabe zu erreichen (Gruppe, F3, 27=1.99, p=0.13).

Die vier Gruppen lernten auch die einfache Objektunterscheidungsaufgabe ohne signifikante Unterschiede (Gruppe, F3,27=1.07, S.=0.37; Gruppentag, F18, 162=0.97, S=0.49). Ratten brauchten durchschnittlich 5–6 Tage, um das Kriterium der einfachen Objektunterscheidungsaufgabe zu erreichen (Gruppe, F3, 27=0.30, p=0.82).

3,4|Nichträumliche gepaarte Aufgaben

3.4.1|Erwerb

Die mittlere Lauflatenz während der Erfassung durch die vier Gruppen ist in Abbildung 5 dargestellt. Latenzen während der Erfassung wurden für Ratten übertragen, die das Kriterium erreichten. Die wesentlichen Ergebnisse waren klar. Die beiden Sham-Läsion-Gruppen erfüllten ihre jeweiligen Aufgaben, aber keine einzige ATN-Läsion-Ratte zeigte eine Aufgabenakquise, unabhängig von der Einbeziehung einer 10-s-Spur zwischen dem Geruch und den Objektreizen. Der primäre Beweis für den Erwerb ist, ob die Ratten in den nicht belohnten Versuchen gelernt haben, ihre Reaktion auf das Objekt zu hemmen (Abbildung 5a).

Bei dieser Maßnahme verzögerten die beiden Sham-Gruppen die Reaktion auf das Objekt bei nicht belohnten Geruchs-Objekt-Paarungen während des Trainings zunehmend (dh sie zeigten reduzierte reziproke Latenzwerte). Im Gegensatz dazu zeigten alle Ratten in beiden ATN-Läsionsgruppen mit fortschreitendem Training zunehmend schnellere Reaktionslatenzen. Das heißt, dass die ATN-Läsionsratten bei nicht belohnten Versuchen nur lernten, schneller unter dem Objekt zu suchen, obwohl die Geruchs-Objekt-Paarung falsch war. Beachten Sie, dass die beiden ATN-Läsionsgruppen eher langsamer reagierten als die Schein-Läsionsgruppe Gruppen zu Beginn des Trainings auf den nicht belohnten Versuchen, sodass nach ATN-Läsionen in dieser Aufgabe keine allgemeine Hyperaktivität erkennbar war (Block 1 Latenzbereich: ATN-Läsion 2,5–5,0 s, Sham-Läsion 1,9–4,5 s; Block 1 0: ATN-Läsion 1,4–3,0 s, Shamläsion 5,5–7,6 s).

Eine ANOVA der Latenzen bei den nicht belohnten Versuchen erzeugte einen signifikanten Haupteffekt in allen vier Gruppen (F3,27=22.63, p < 0.001) und einer signifikanten Gruppe Blockinteraktion (F27,243=26.27,p < 0,001). Die beiden Schein-Gruppen unterschieden sich bei dieser Messung nicht, und die beiden ATN-Gruppen unterschieden sich nicht, aber beide Schein-Gruppen unterschieden sich von jeder der ATN-Läsionsgruppen (p < 0,001).

Als die Geruchs-Objekt-Paarung belohnt wurde, zeigten alle vier Gruppen zunehmend schnellere Reaktionslatenzen (d. h. zeigten höhere reziproke Werte) über die Versuchsblöcke hinweg (Block-Haupteffekt, F9, 27=75,78, p < 0.{ {18}}01;Abbildung 5b), unabhängig von der Gruppe (Gruppenblock,F27,243=0.63, p=0.92; Abbildung 5b). Der Haupteffekt der Gruppe war wiederum signifikant (F3,27=5.67, p=0.003), was in diesem Fall auf die schnellere Laufgeschwindigkeit der Ratten in der Sham-Trace-Gruppe im Vergleich zu beiden ATN-Gruppen zurückzuführen war ( p < 0,008) und die Sham-No-Trace-Ratten (p=0,02). Allerdings zeigten die verbleibenden drei Gruppen bei den belohnten Versuchen eine ähnliche Reaktionslatenz. Beachten Sie auch hier, dass die beiden ATN-Läsionsgruppen zu Beginn des Trainings auf die belohnten Versuche im Vergleich zu den Scheinläsionsgruppen langsamere Reaktionen zeigten.

Der direkte Vergleich der Latenzen für nicht belohnte und belohnte Versuche ist in Abbildung 5c ​​dargestellt, ausgedrückt als Latenzdifferenzwerte. Abbildung 5c ​​zeigt deutlich, dass in keiner der ATN-Läsionsgruppen ein Lernen stattfand, wohingegen beide Sham-Läsionsgruppen die Aufgabe übernahmen (Gruppenblockinteraktion, F27,243=23.99,p < 0.001 ). Der Latenzdifferenz-Score deutet darauf hin, dass die Sham-Trace-Gruppe die Aufgabe besser beherrschte als die Sham-No-Trace-Gruppe, und die mittleren Unterschiede zwischen diesen beiden Gruppen waren für die letzten drei Versuchsblöcke signifikant (p < 0,01). Dieser Unterschied zwischen den beiden Scheingruppen war jedoch hauptsächlich auf ihre Unterschiede in Versuchen mit belohnten Reizpaarungen zurückzuführen (vergleiche Abbildung 5b mit Abbildung 5a).

3,5|Aufbewahrungstest

Alle Gruppen zeigten beim 5-Tagesretentionstest eine Reaktion auf die nicht belohnte Sitzung, die ihrer entsprechenden Leistung in Block 10 des Trainings ähnelte[Gruppenblock (Retentionstest vs. Block 1{{26 }}),F3,27=2.00, p=0.13; Abbildung 5a]. Trotz der nicht signifikanten Gruppenblock-Interaktion gab es insgesamt einen Unterschied in der Latenz zwischen Block 10 und dem Aufbewahrungstest (Aufbewahrung vs. Block 10, F1,27=7.22, p=0.01), der größtenteils zu sein scheint aufgrund der Tatsache, dass Ratten mit ATN-Läsion im Retentionstest schneller reagierten. Ein signifikanter Gruppenhaupteffekt (F3,27=73.13, p < 0,001) wurde durch Scheingruppen verursacht, die im Gegensatz zu den ATN-Läsionsgruppen (jede Scheingruppe vs. jede ATN-Läsionsgruppe) weiterhin die Reaktion auf die nicht belohnten Versuche hemmten , p < 0,001).

Bei belohnten Versuchen zeigten alle vier Gruppen ähnliche mittlere Reaktionslatenzen im Retention-Test im Vergleich zur Latenz in Block 10 des Trainings (Block, F1,27=3.75,p=0.06; Gruppe Block, F3,27=1.02, p=0.39). Höhere Laufgeschwindigkeiten in der Sham-Trace-Gruppe als in allen anderen Gruppen waren in Block 10 und im Retentiontest erkennbar (Gruppe, F3, 27=3.85, p=0.02; Sham-Trace vs. alle anderen Gruppen, S < 0,03).

Der direkte Vergleich von belohnten und nicht belohnten Versuchen beim Retention-Test, ausgedrückt als Latenzdifferenzwert (Abbildung 5c), bestätigte, dass alle vier Gruppen bei dieser Messung eine ähnliche Leistung im Vergleich zu ihrer Block 10-Erfassungsleistung aufwiesen (Gruppe, F3,27=189.43, p < 0.001; Block, F1,27=0.08, p=0.76;Gruppe Blockinteraktion, F3,27=0.22, p=0.88).

3,6|Zif268-Ausdruck

Unser Hauptinteresse bestand darin, Gruppenunterschiede in den interessierenden Regionen zu ermitteln. Angesichts der erhaltenen Verhaltensergebnisse berichten wir nicht über Zusammenhänge zwischen Zif268-Expression und -Leistung, da diese falsche Korrelationen hervorrufen würden, die durch die deutlichen Unterschiede zwischen Nicht-Läsions- und Scheinstatus und geringen Variationen innerhalb der Gruppe beim primären interessierenden Maß, d. h. Latenzen, verursacht werden nicht belohnte Prüfungen. In ähnlicher Weise würden alle Assoziationen, die in Regionen wie dem retrosplenialen Kortex erkennbar sind, aufgrund der deutlichen Unterschiede auf Gruppenebene in der Zif268-Expression erneut eine künstliche Korrelation erzeugen.

3,7|Präfrontale Regionen

Die Zif268-Expression in den vier Gruppen im prälimbischen präfrontalen Kortex (A32V) und im vorderen cingulären Kortex (A32D; A24b; A24a) ist in Abbildung 6 dargestellt. Es gab einen signifikanten Gruppenhaupteffekt für Bereich 32V(F2,37=5.49 , p < {{10}}.01; Abbildung 6b). Hier zeigten die beiden ATN-Gruppen einen ähnlichen Gesamtausdruck (p=0.32) sowie die Sham-No Trace-Gruppe (p > 0.1), aber beide Läsionsgruppen zeigten eine geringere Ausdruck als in der Sham-Trace-Gruppe (p < 0.02). Der niedrigere Zif268-Ausdruck in der Sham-No Trace-Gruppe im Vergleich zur Sham-Trace-Gruppe erreichte keine Signifikanz (p=0.06). Es gab auch einen signifikanten Haupteffekt über die vier Schichten (F3,81=147.8, p < 0,001), aber keine Gruppenschicht-Interaktion (F9, 181=1.15, p > 0,3).

Für die anterioren cingulären (Cg) Regionen (Abbildung 6c) zeigten die beiden ATN-Läsionsgruppen eine geringere Zif268-Expression als beide der beiden Sham-Läsionsgruppen (Gruppe F3, 27=12.47, p < 0 .001; beide Sham-Gruppen unterschieden sich von jeder der ATN-Gruppen, p < 0.{{20}}04, aber nicht voneinander, p=0.31). Eine signifikante Gruppenschicht-Interaktion (F6,54=4.02, p < 0.002) spiegelte größere Unterschiede zwischen ATN und Shamgroups für Schicht II und Schicht III (p < 0,001) wider als für Schicht V, wobei sich die Gruppen nicht signifikant unterschieden (p > 0,1). Die Expression unterschied sich in den drei cingulären Regionen (Haupteffekt der Region, F2, 54=11,41, p < 001), war für A24a (posterior) am niedrigsten im Vergleich zu A32D und A24b (p < 0,002) und am höchsten für Layer III ( Schicht, F2,54=242.38, p < 0,001), aber die Größe dieser Unterschiede variierte zwischen den Schichten in den dreizelligen Regionen (Regionsschicht, F4, 108=5.29, p < 0,001). Die Interaktionen zwischen Gruppenregion und Gruppenregionsebene waren jedoch nicht signifikant (alle F < 1,0).

3,8|Hippocampus- und Parahippocampusregionen

Abbildung 7 zeigt die Zif268-Expression für die vier Gruppen in den Regionen Hippocampus und Parahippocampus. Für den Hippocampus zeigten die dorsalen CA1- und CA3-Subregionen, insbesondere CA1, eine höhere Expression als die ventralen Hippocampus-CA1 und CA3 (dorsal vs. ventral,F1,24=541.4, p < {{10}} .001; CA1 vs. CA3, F1,24=759.3,p < 0.{{40}}{{56} }1; Wechselwirkung zwischen diesen beiden Faktoren,F1,{{20}}.4, p < 0.001). Das interessanteste Ergebnis war jedoch, dass es in der Sham-Trace-Gruppe eine höhere Expression im dorsalen CA1 gab als in jeder der anderen drei Gruppen (p < 0,02), was durch eine signifikante Dreifachinteraktion für die Gruppe [dorsale Region vs. ventrale Region] gestützt wird ] [CA1 vs. CA3], F3,24=6.09, p < 0.003). Bei den anderen drei Gruppen war die dorsale CA1-Expression in der ATN-Trace-Gruppe am niedrigsten (ATN-Trace vs. Sham-No Trace und ATN-No Trace, p < 0,03), wohingegen sich die beiden No Trace-Gruppen nicht signifikant unterschieden (p {{42 }}.84). Die Analyse des dorsalen Gyrus dentatus (DG; nur dorsal wurde untersucht) zeigte eine höhere Expression im Hilus als in der Granulatzellschicht (F1,27=386.1, p < 0,001), die für Sham-Trace und ATN-Nr. größer war Trace-Gruppen als für die Sham-No Trace- und ATN-Trace-Bedingungen (Group DGSubregion, F3,27=4.07, p < 0,01). Das ventrale Subiculum zeigte eine höhere Ausprägung als das dorsale Subiculum (F1,27=9.02, p < 0,005), es gab jedoch keinen Gruppeneffekt (F3, 27=1.41, p=0.25 ) oder Gruppeninteraktion [dorsale vs. ventrale Regionen] (F3,27=0.15, p=0.92). In den parahippocampalen Regionen zeigte der perirhinale Kortex eine geringere Expression als die beiden entorhinalen Kortexbereiche (F2, 54=16.2, p < 0,001), aber die Gruppen unterschieden sich an diesen Stellen nicht (Gruppe, F3, 27 < 1,0; Gruppe Region,F6,54=1.8, p > 0.1).

3,9|Retrosplenialer Kortex

Abbildung 8 zeigt den Zif268-Ausdruck in den oberflächlichen und tiefen Schichten von Rga, Rgb und Rdg. Die beiden ATN-Gruppen zeigten in diesen drei Regionen eine deutlich geringere Expression als die beiden Scheingruppen (Gruppenhaupteffekt, F3.27=40.9, p < 0.0{{22} }1). Für die aggregierten Werte in den drei Regionen hatten die beiden Shamgroups höhere mittlere Zif268-Werte als beide ATNlesion-Gruppen (p=0.0001), aber die Sham -Trace-Gruppe zeigte auch höhere Konzentrationen als die Sham-No-Trace-Gruppe (p=0,04). Der Unterschied zwischen Sham-Gruppen und ATN-Gruppen war für die Region Riga am geringsten (Gruppenregion, F6, 54=2,72, p < 0,02). Die Ebene des Zif268-Ausdrucks zwischen den Gruppen variierte auch über die Ebenen hinweg (Gruppenebene, F3, 17=40.0, p < 0,001). Diese Interaktion spiegelte Unterschiede zwischen beiden Scheingruppen im Vergleich zu beiden ATN-Gruppen wider, die in den oberflächlichen Schichten größer waren als in den tiefen Schichten. Dennoch waren die Effekte der Sham-Gruppe gegenüber der ATN-Gruppe in den tieferen Schichten immer noch signifikant (p < 0,001). Darüber hinaus zeigte die Sham-Trace-Gruppe im Vergleich zur Sham-NoTrace-Gruppe eine höhere Expression in den oberflächlichen Schichten (p=0,03), wohingegen sich die Expression in den tieferen Schichten zwischen diesen beiden Gruppen nicht unterschied (p=0 .23).Es gab keine Interaktion mit der Gruppenregionsebene (F6,54=1.0, p=0.43).

3.10|Auditiver Kontrollkortex

Es wurden keine Unterschiede im auditorischen (Kontroll-)Kortex gefunden (Gruppe, F3,27=1.2, p=0.35).

4|DISKUSSION

Ziel dieser Studie war es, die Auswirkungen von ATN-Läsionen auf das nicht-räumliche Paired-Associate-Gedächtnis und den Einfluss einer expliziten Verzögerung (dh einer 10-s-Spur) zwischen den präsentierten Geruchs- und Objektreizen zu untersuchen. Hinweise auf eine Beeinträchtigung des Paired-Associate-Gedächtnisses nach ATN-Läsionen wurden bisher nur dann gemeldet, wenn eine der Paired-Komponenten die Verarbeitung distaler räumlicher Hinweise erforderte (Dumont et al., 2014; Gibb et al., 2006; Sziklas & Petrides, 1999).

Wir hatten erwartet, dass die Auswirkungen von ATN-Läsionen auf das nicht-räumliche gepaarte Gedächtnis in unserer Aufgabe am deutlichsten wären, wenn ein explizites Trace-Verfahren verwendet würde. Dies lag daran, dass vermutet wurde, dass CA1-Läsionen das nicht-räumliche Paired-Associate-Gedächtnis nur dann beeinträchtigen, wenn eine 10-s-„Spur“ verwendet wird (Kesneret al., 2005) und die mikrostrukturelle Integrität von CA1-Neuronen durch beides verringert wird ATN-Läsionen (Harlandet al., 2014) und durch Läsionen des mammillothalamischen Trakts, die eine ATN-Dysfunktion verursachen (Dillingham et al., 2019).

Darüber hinaus untersuchten die wichtigsten Beispiele für nichträumliche Gedächtnisstörungen nach ATN-Läsionen zeitliche Unterscheidungen zwischen mehreren Objekten oder Geruchsgegenständen, die in einem einzigen Versuchsblock präsentiert wurden (Dumont & Aggleton, 2013; Wolff et al., 2006). Allerdings zeigte keine der 17 Ratten mit ATN-Läsionen Anzeichen für den Erwerb der Geruch-Objekt-Paar-Assoziations-Aufgabe, einschließlich derjenigen, die nicht mit einer expliziten Verzögerung zwischen den nicht-räumlichen Reizen trainiert wurden. Trotz einer längeren Trainingszeit konnten die ATNlesion-Ratten keine gehemmte Reaktion auf die nicht belohnten Geruchs-Objekt-Paarungen zeigen. Allgemeine Hyperaktivität bei den Ratten mit ATN-Läsionen scheint kein Merkmal dieser Beeinträchtigung zu sein, da sie in den Anfangsstadien der Akquisition eine langsamere Reaktion zeigten als die Ratten mit Scheinläsionen.

Die Sham-Trace-Gruppe zeigte kürzere Latenzen als die anderen drei Gruppen bei den belohnten Versuchen, aber dieser Unterschied könnte eine erhöhte Erwartung der Belohnung widerspiegeln, wenn sie auf eine 10-s-Verzögerung beschränkt wird, und nicht ein Maß für eine schnellere Akquisition durch diese Gruppe. Es wäre zu erwarten, dass sich die schnellere Akquisition in einer Reaktionshemmung bei den nicht belohnten Versuchen widerspiegelt, aber die beiden Scheinläsionsgruppen unterschieden sich in dieser Messung nicht.

Das Versagen beim Erlernen der paarweisen Gedächtnisaufgaben nach ATN-Läsionen scheint nicht auf eine schlechte Hemmung oder eine beeinträchtigte sensorische Verarbeitung zurückzuführen zu sein. Die ATN-Läsionsratten zeigten eine schnelle Lernfähigkeit sowohl bei der einfachen Objektunterscheidungsaufgabe als auch bei der einfachen Geruchsunterscheidungsaufgabe, die mit der von Scheinläsionsratten vergleichbar war. Die Aufgabenanforderungen für diese einfachen Unterscheidungen waren identisch mit denen der Paired-Associate-Aufgabe und verwendeten den gleichen Apparat. Aus dem gleichen Grund ist es auch unwahrscheinlich, dass das Paired-Associate-Defizit nach ATN-Läsionen einfach auf mangelnde Aufmerksamkeit gegenüber den verwendeten individuellen Reizen zurückzuführen ist. ATN-Läsionen beeinträchtigen die Fähigkeit, einen Aufmerksamkeitssatz zu erlernen und erleichtern extradimensionale Verschiebungen, verändern jedoch nicht die anhaltende Aufmerksamkeit oder Verhaltensflexibilität (Chudasama & Muir, 2001; Kinnavane et al., 2019; Wright et al., 2015). Der schnelle Erwerb der einfachen Unterscheidungen bei der aktuellen Landebahnaufgabe stand im Gegensatz zu einem langsameren Erwerb, als wir einer früheren Gruppe von Ratten auf einer offenen kreisförmigen Plattform beibrachten, einfache Geruchsunterscheidung und insbesondere einfache Objektunterscheidung zu erlernen (Bell, 2007). Es ist also möglich, dass die Verwendung einer Landebahn und die explizite Reduzierung ablenkender räumlicher Hinweise sowie die aktive Interaktion mit dem Objekt zur Nahrungssuche die Aufmerksamkeit auf die nicht-räumlichen Reize in der aktuellen Studie erleichterten.

Der Schweregrad der Läsionsbeeinträchtigung beim Erlernen der Assoziation zwischen Geruch und Objektreizen legt nahe, dass diese Aufgabe stark von der Integrität des ATN abhängt. Diese Beweise stehen im Widerspruch zu der Annahme, dass paarweise assoziierte Beeinträchtigungen nach ATN-Läsionen den Einsatz multimodaler räumlicher Reize erfordern (Dumontet al., 2014; Nelson, 2021). Eine mögliche Erklärung für den Unterschied zwischen den Ergebnissen der aktuellen Studie und denen von Dumont et al. (2014) ist, dass diskrete nicht-räumliche Reize in Lernaufgaben mit bikonditioneller Diskriminierung, wie etwa bestimmte Objekte oder Gerüche, eine größere Aufmerksamkeitsforderung für die Etablierung einer einzigartigen integrierten Darstellung darstellen können als die Verwendung eines allgemeinen lokalen Kontexts, wie etwa der thermischen, visuellen oder taktilen lokalen Umgebung . In ähnlicher Weise kann die starke Anfälligkeit räumlicher gepaarter assoziierter Aufgaben für Beeinträchtigungen nach ATN-Läsionen auch auf der Integration relationaler räumlicher Hinweise in Kombination mit einem hervorstechenden diskreten Hinweis beruhen, da der Erwerb einer einfachen räumlichen Unterscheidung per se nur teilweise beeinträchtigt war (Dumontet al ., 2014; Gibb et al., 2006). Ein unerwarteter Befund ist, dass Ratten mit ATN-Läsionen kein Defizit zeigten, wenn sie einen bestimmten Ort in einem Kreuzlabyrinth basierend auf einem bedingten visuellen Hinweis an einem Auswahlpunkt auswählen mussten (Sziklas & Petrides, 2007). In dieser Situation wurde die bedingte Beziehung jedoch durch einen einzigen hervorstechenden Hinweis bestimmt, der an einem einzigen Ort präsentiert wurde und keine Mehrdeutigkeit oder eingebettete Assoziation mit den unterschiedlichen Positionen des korrekten räumlichen Ortes aufwies. Dies steht im Gegensatz zu einem völligen Versagen von Ratten mit ATN-Läsionen, als sie eine Objekt-Ort-Assoziation erlernen mussten, bei der sie eines von zwei richtigen Objekten basierend auf der zugehörigen Position auswählen mussten (Sziklas & Petrides, 1999).

Der Befund, dass ATN-Läsionen unabhängig vom Vorhandensein einer 10-s-Spur zwischen den Reizen zu einem tiefgreifenden Defizit im Geruchs-Objekt-Paar-Assoziierten-Gedächtnis führten, ergänzt unsere früheren Hinweise auf ein Defizit im Paar-Assoziierten-Gedächtnis beim Objekt und Geruch wurden gleichzeitig auf einer Käsebrettplattform präsentiert (Bell, 2007). Zusammengenommen lässt dies darauf schließen, dass die Gedächtnisdefizite nach ATN-Läsionen im Geruchs-Objekt-Paar-Assoziationsgedächtnis ein weiteres Beispiel dafür sind, dass ATN-Läsionen nicht immer das Muster bedingter assoziativer Gedächtnisdefizite widerspiegeln, die durch Läsionen des Hippocampussystems hervorgerufen werden (Sziklas & Petrides, 2004, 2007).

ATN-Läsionen hingegen können stärkere Beeinträchtigungen des räumlichen Gedächtnisses verursachen als Fornix-Läsionen (Warburton & Aggleton, 1999) oder Defizite bei Objekt-Ort- und geometrischen Unterscheidungsaufgaben, die bei Fornix-Läsionen nicht auftreten (Aggletonet al., 2009; Sziklas et al., 1998). Es gibt weniger Hinweise darauf, dass ATN-Läsionen bei Aufgaben, die im Allgemeinen nicht von Läsionen der Hippocampusformation betroffen sind, schwere Gedächtnisstörungen hervorrufen können. In Bezug auf nichträumliche willkürliche Assoziationen wurde der Beweis, dass der Hippocampus nur dann von entscheidender Bedeutung ist, wenn eine 10-s-Spur zwischen den beiden Reizen verwendet wird, durch den Vergleich der Erfassung in zwei verschiedenen Aufgaben abgeleitet. Gilbert und Kesner (2002) berichteten, dass große Läsionen im Hippocampus das Objekt-Geruch-Paar-Gedächtnis nicht beeinträchtigten, wenn sie auf einer Käsebrettplattform getestet wurden, auf der die beiden Reize gleichzeitig präsentiert wurden das könnte einen Preis enthalten, Kesner et al. (2005) zeigten, dass dorsale CA1-Läsionen, jedoch nicht CA3-Läsionen, bei Verwendung einer 10-s-Trace-Bedingung ein Defizit hervorriefen.

Weder wir noch Kesner und Kollegen untersuchten die Auswirkungen von Hippocampusläsionen bei der Landebahnaufgabe ohne die Spurenbedingung. Daher können wir nicht sicher sein, dass Ratten mit Hippocampusläsionen unter der No-Trace-Bedingung unversehrt bleiben, wenn sie mit unseren Verfahren auf der Landebahn trainiert werden. Nichtsdestotrotz erweitert unsere Studie den vorhergesagten Zusammenhang zwischen CA1-Funktion und zeitlicher Verarbeitung in einer nichträumlichen Paired-Associate-Aufgabe, indem sie in der Sham-Läsionsgruppe, die mit einem 10--Strace relativ zur Sham-Läsion trainiert wurde, eine erhöhte Zif268-Expression im dorsalen CA1 feststellte Keine Trace-Gruppe. Im Gegensatz dazu war die mittlere Zif268-Expression im dorsalen CA1 in der ATN-Läsion-Trace-Gruppe am niedrigsten.

Es gab auch Hinweise, wenn auch schwächere, dass der Spurenzustand bei Ratten mit Scheinläsionen mit einer erhöhten Zif268-Expression in den oberflächlichen Schichten des retrosplenialen Kortex verbunden war. Das Muster unterschiedlicher Verhaltensleistungen in den Läsions- und Nicht-Läsionsgruppen bei Retention machte es ungeeignet Untersuchen Sie den Zusammenhang zwischen Leistungsschwankungen und Schwankungen im Zif268-Ausdruck. Wie in früheren Studien (Aggleton & Nelson, 2015; Perryet al., 2018) war der stärkste Effekt eine deutliche Verringerung der IEG-Expression nach ATN-Läsionen im Retrosplenialkortex, insbesondere in den oberflächlichen Schichten. Es ist wahrscheinlich, dass dieser Befund auf den Verlust oder die verminderte Aktivität der direkten Eingaben vom ATN zum RSC zurückzuführen ist (Barnett et al., 2021).

Es besteht wachsendes Bewusstsein dafür, dass ATN-Läsionen Auswirkungen haben können, die über Beeinträchtigungen des räumlichen Gedächtnisses hinausgehen (Nelson, 2021; Wolff et al., 2006). Ein Beispiel ist, wenn ATN-Läsionen den Erwerb von nicht-räumlichem Aufmerksamkeitslernen verlangsamen, was möglicherweise auf eine funktionelle Beziehung zwischen dem ATN und den mittleren cingulären Regionen des cingulären Kortex und nicht auf mediale präfrontale Kortexverbindungen zurückzuführen ist (Bubb et al., 2021; Wright et al., 2015). Unseres Wissens wurde diese Aufmerksamkeitsaufgabe jedoch nicht bei Hippocampusläsionen bei Ratten untersucht. Ein klareres Beispiel für eine Dissoziation zwischen ATN-Läsionen und Läsionen des Hippocampus ist, dass nur die erstere Verletzung Aufmerksamkeitsprozesse beeinträchtigt, die mit latenter Hemmung verbunden sind (Nelson et al., 2018). Es ist möglich, dass eine eingeschränkte Fähigkeit, die Relevanz oder Vorhersagekraft von Stimulus-Reiz-Assoziationen festzustellen, nicht nur einen einheitlichen Bericht über Aufmerksamkeitssatzlernen und latente Hemmung liefert (siehe Nelson et al., 2018), sondern auch über Fälle von beeinträchtigtem paarweisem-assoziiertem Lernen nach ATN-Läsionen . Anstatt die Rolle des ATN entweder aus der Perspektive hippocampaler (für Raum und Zeit) oder frontaler (für Aufmerksamkeit) Prozesse zuzuschreiben, besteht die umfassendere Implikation darin, dass das ATN die Gedächtnisverarbeitung unterstützen kann, indem es die Aufmerksamkeit aktiv auf bestimmte Klassen von Reiz-Reiz-Assoziationen und deren Repräsentation orchestriert über mehrere Gehirnstrukturen hinweg (Leszcynski & Staudigl, 2016). Die genaue Charakterisierung der Klassen von Gedächtnisstörungen bleibt eine experimentelle Herausforderung für die Zukunft. Aus der aktuellen Studie geht klar hervor, dass Erklärungen, die nur auf einer räumlichen/nichträumlichen Dichotomie basieren, nicht in der Lage sind, tiefgreifende Gedächtnisdefizite zu erklären, die in beiden Bereichen nach ATN-Läsionen auftreten können.

Unsere Ergebnisse bringen die Auswirkungen von ATN-Läsionen bei Ratten näher in Einklang mit Beeinträchtigungen des Paired-Associate-Gedächtnisses bei klinischer Amnesie nach einer Verletzung der Mammillarkörper-ATN-Achse (Rempel-Clower et al., 1996; Squireet al., 2020). Es gibt jedoch einen klaren Unterschied zwischen dem langsamen Erwerb des Paired-Associate-Gedächtnisses bei intakten Ratten und dem schnellen Erwerb des Paired-Associate-Gedächtnisses bei Menschen mit intakten Gedächtnissystemen. Es wird angenommen, dass gepaarte assoziierte Aufgaben ein episodisches Gedächtnis widerspiegeln, indem sie die Fähigkeit messen, eindeutige Darstellungen mehrerer Reize zu bilden, und nicht das Gedächtnis für einzelne Komponenten (Crystal & Smith, 2014; Eichenbaum & Fortin, 2009). In unserer Studie benötigten die intakten Ratten jedoch 4 bis 5 Wochen und mehr als 300 Trainingsversuche, bevor es eindeutige Hinweise auf einen Erwerb gab, was darauf hindeutet, dass die Aufgabe bei diesen Ratten eher regelbasiert oder semantisch sein könnte.

Diese Einschränkung könnte in zukünftigen Arbeiten umgangen werden, indem zunächst intakte Ratten mit einer oder mehreren nicht-räumlichen Paarungsaufgaben trainiert werden, bevor der Erwerb einer neuen Geruchs-Objekt-Paarung nach ATN-Läsionen getestet wird. Auf diese Weise wäre die allgemeine Regel für die Herstellung einer Assoziation bereits etabliert, und möglicherweise wäre die Akquisitionsrate dann für eine neue Aufgabe bei intakten Ratten relativ schnell. Darüber hinaus könnten vorübergehende chemogenetische oder optogenetische Manipulationen des ATN eine Gelegenheit bieten, den Einfluss dieser Kerne auf die Verzögerung der Akquisition statt auf die Verhinderung der Akquisition oder auf ihre Auswirkung auf die Retention statt auf die Akquisition zu untersuchen. Es wäre auch aufschlussreich zu erfahren, ob viele oder nur einige neuronale Projektionen des ATN dieses Beispiel des nichträumlichen Paired-Associate-Lernens unterstützen.

Neuroanatomische Erkenntnisse deuten auf ein unterschiedliches Muster neuronaler Verbindungen mit limbischen und kortikalen Gedächtnisstrukturen zwischen den drei ATN-Kernen hin, d ). Darüber hinaus weisen diese ATN-Komponentenkerne unterschiedliche molekulare und elektrophysiologische Eigenschaften auf, die unterschiedliche Verhaltensfunktionen unterstützen können (Jankowski et al., 2013; Roy et al., 2021, 2022; Safariet al., 2020). Läsionen oder genetische Manipulationen der einzelnen Kerne des ATN könnten Aufschluss darüber geben, ob das Paired-Associate-Gedächtnis auf einem oder mehreren der Elemente AD, AV oder AM beruht. Es kann sein, dass die Auswirkung von ATN-Läsionen auf diese Aufgabe bevorzugt Frontalhirnregionen und/oder den retrosplenialen Kortex und deren jeweilige Beteiligung an regelbasierten und wissensbasierten Systemen und nicht das ereignisbasierte Gedächtnis betrifft (Hunsaker & Kesner, 2018). Diese Probleme könnten auch durch kontralaterale Trennungsläsionen unter Beteiligung des ATN behoben werden, da dieser experimentelle Ansatz verwendet wurde, um den systemweiten Einfluss der ATN-Hippocampus-Achse auf räumliche Aufgaben erfolgreich zu demonstrieren (Dumont et al., 2010; Warburton et al., 2000, 2001). ).

Die vorliegende Studie liefert eindeutige Beweise dafür, dass ATN-Läsionen erhebliche Beeinträchtigungen des nichträumlichen gepaarten Lernens und Gedächtnisses hervorrufen, unabhängig vom Vorhandensein einer expliziten zeitlichen Komponente. Umfangreiches Training ergab bei diesen Ratten mit ATN-Läsionen keine Hinweise auf Lernen. Die Tatsache, dass die unmittelbar angrenzenden intralaminaren oder mediodorsalen Thalamusregionen relativ wenig bis minimal geschädigt wurden, lässt darauf schließen, dass diese Beeinträchtigungen spezifisch für die ATN-Läsion waren. Erkenntnisse aus diesen nicht-räumlichen gepaarten Assoziationsaufgaben legen eine neue Perspektive auf die Rolle der ATNs als kritischen Knoten innerhalb des Gedächtnisnetzwerks „Hippocampus-Diencephalic-Cingulat“ nahe (Bubb et al., 2017). Dies bestärkt die Ansicht, dass das ATN nicht in erster Linie als Relais für Hippocampus-Informationen fungiert (Wolff & Vann, 2019). Stattdessen kann das ATN aktiv die Erzeugung einiger Klassen willkürlicher Gedächtnisdarstellungen im Gehirn steuern.

DANKSAGUNGEN

Diese Forschung wurde durch Ausrüstung und Forschungsstipendien der University of Canterbury sowie durch Early Career Support (JJH) von Brain Research New Zealand – RangahauRoro Aotearoa unterstützt. Open-Access-Veröffentlichungen werden von der University of Canterbury im Rahmen der Wiley-University of Canterbury-Vereinbarung über den Council of Australian University Librarians ermöglicht.

VERWEISE

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