Anwendung von C5-Inhibitoren bei glomerulären Erkrankungen im Jahr 2021

Abstrakt

Der Komplementweg ist ein wesentlicher Mechanismus der angeborenen Immunität, aber er ist auch an mehreren Pathologien beteiligt. Bei Nierenerkrankungen führten starke Hinweise auf eine Fehlregulation des alternativen Signalwegs beim atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom (aHUS) zum Einsatz von Eculizumab, dem ersten in der klinischen Praxis verfügbaren Anti-C5-Inhibitor. Intensive Grundlagenforschung führte zur Entwicklung neuer Medikamente, etwa langwirksamer C5-Inhibitoren, oraler Medikamente oder Antagonisten von C5aR, dem Rezeptor für C5a. Neue Daten im Bereich der C5--Hemmung bei glomerulären Erkrankungen sind noch begrenzt und konzentrieren sich hauptsächlich auf 1) die Wirksamkeit von Eculizumab, einem langwirksamen C5-Inhibitor bei aHUS, und 2) die Verwendung von Avacopan, einem C5aR-Antagonisten , bei antineutrophiler zytoplasmatischer Antikörpervaskulitis. Mehrere neue Studien, die in den nächsten Jahren laufen oder geplant sind, werden die Wirksamkeit der C5-Hemmung bei sekundärer thrombotischer Mikroangiopathie, C3-Glomerulopathie, membranöser Nephropathie oder Immunglobulin-A-Nephropathie untersuchen.

Schlüsselwörter

ANCA-assoziierte Vaskulitis, Komplementinhibitoren, C5-Inhibitoren, Hämolytisch-urämisches Syndrom, Nierenerkrankungen, Thrombotische Mikroangiopathien

Einführung

Antikomplementtherapien wurden zunächst zur Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) entwickelt, einer klonalen hämatopoetischen Stammzellerkrankung, die zum Fehlen von CD59, einem Regulator des Komplementsystems, auf der Oberfläche der betroffenen roten Blutkörperchen führt. Bei Patienten mit PNH kommt es zu einer komplementabhängigen intravaskulären Hämolyse, die größtenteils durch die Verabreichung von Eculizumab, einem humanisierten Anti-C5-Antikörper, behoben wird [1]. Dies war die erste bahnbrechende Indikation für dieses Medikament.

Der zweite Durchbruch gelang mit der Einführung von Eculizumab in der Nephrologie. Nachdem gezeigt wurde, dass beim atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom (aHUS) eine Fehlregulation des alternativen Signalwegs vorliegt, wurde Eculizumab zur Behandlung der Erkrankung eingesetzt. Es zeigte beeindruckende Ergebnisse, mit einer Reduzierung der Nierenerkrankung im Endstadium von 50 Prozent nach einem Jahr in historischen Kohorten auf 6 bis 15 Prozent nach der Behandlung [2–5].

Durch die Blockade des terminalen Teils des Komplementsystems wird die angeborene Immunität teilweise inaktiviert, insbesondere gegen eingekapselte Bakterien. Obwohl diese Therapien dann einen Risikofaktor für invasive Meningokokken-Infektionen darstellen, kann eine Infektion durch Impfung und prophylaktische Antibiotikatherapie effizient verhindert werden.

Diese Übersicht konzentriert sich auf die neuesten Erkenntnisse zum Einsatz von Anti-C5-Medikamenten bei glomerulären Erkrankungen. Mehrere andere Komplementinhibitoren (Inhibitoren des Lektinwegs, Faktor B usw.) wurden entwickelt und werden derzeit für glomeruläre Erkrankungen evaluiert oder werden in Zukunft untersucht. Auf diese wird in der vorliegenden Rezension jedoch nicht eingegangen.

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Komplementsystem: Grundlagen

Das Komplementsystem kann über drei Wege aktiviert werden: den klassischen Weg, den Mannose-bindenden Lektinweg und den alternativen Weg (Abb. 1). Von diesen wird der klassische Weg nach der Erkennung von Immunkomplexen durch C1q aktiviert, und der Lektinweg wird hauptsächlich durch mikrobielle Oberflächen aktiviert, während der alternative Weg spontan durch das Phänomen des „Tick-Over“ aktiviert wird. Der alternative Weg verstärkt die Reaktion der ersten beiden Wege oder kann durch Properdin aktiviert werden.

Abbildung 1. Komplementsystem: eine Zusammenfassung. Das Komplementsystem kann über drei Wege aktiviert werden: den klassischen Weg, den Mannose-bindenden Lektinweg und den alternativen Weg. Der klassische Weg wird nach der Erkennung von Immunkomplexen aktiviert, und der Lektinweg wird hauptsächlich durch mikrobielle Oberflächen aktiviert, während der alternative Weg spontan durch das Phänomen des „Tick-Over“ aktiviert wird. Der alternative Weg verstärkt die Reaktion der ersten beiden Wege. Diese Wege führen zur Bildung einer C3-Konvertase, die C3 in C3a und C3b spaltet. C3b wird dann eingebaut, um eine C5-Konvertase zu bilden, die C5 in C5a und C5b spaltet. C3a und C5a sind proinflammatorische Moleküle. C5b führt zusammen mit C6, C7, C8 und C9 zur Bildung des Membranangriffskomplexes (MAC), der zur Zelllyse führt.

Diese Wege führen zur Bildung einer C3-Konvertase (C4bC2a für den klassischen Weg und den Lektinweg oder C3bBb für den alternativen Weg), die C3 in C3a und C3b spaltet. C3b wird dann eingebaut, um eine C5-Konvertase zu bilden (C4bC2aC3b für den klassischen Weg und den Lektinweg oder C3bBbC3b für den alternativen Weg), die C5 in C5a und C5b spaltet. C3a und C5a, sogenannte Anaphylatoxine, sind proinflammatorische Moleküle, die nach der Bindung an ihre Entzündungszellrezeptoren die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine und vasoaktiver Wirkstoffe auslösen. Unterdessen fördert C3b selbst die Opsonisierung. Zusammen mit C6, C7, C8 und C9 führt C5b zur Bildung des Membranangriffskomplexes und damit zur Zelllyse (Endothelzellen, Bakterien etc.) [6].

Das Komplementsystem, insbesondere das spontane Tick-Over, erfordert eine strenge Kontrolle, die durch Inhibitoren wie Faktor H, Faktor I, Monozyten-Chemotaktisches Protein (MCP) und CD55 übernommen wird. Diese Proteine ​​sind an mehreren Kontrollpunkten beteiligt, um die Reaktion einzudämmen [6].

Bei einem großen Teil der Patienten mit verschiedenen Nierenerkrankungen wurde über eine glomeruläre Ablagerung des Membranangriffskomplexes berichtet, die jedoch je nach Erkrankung unterschiedlich lokalisiert ist, z. B. entlang der Kapillarwand bei membranöser Nephropathie und Lupus; im Mesangium bei Immunglobulin-A (IgA)-Nephropathie und Lupus; oder im gesamten Glomerulus bei C3-Glomerulopathie (C3G), aHUS und antineutrophiler zytoplasmatischer Antikörper (ANCA)-assoziierter Vaskulitis. Es ist verlockend, die Wirksamkeit von Anti-C5-Therapien bei diesen Erkrankungen zu testen, aber die kausale Rolle des Komplementsystems bleibt bei den meisten dieser Erkrankungen unklar (Tabelle 1) [7].

Die meisten der bisher gegen C5 entwickelten Therapien hemmen die Spaltung von C5 in C5a und C5b, andere Medikamente haben jedoch einen anderen Wirkmechanismus – beispielsweise blockiert Avacopan den C5a-Rezeptor und Cemdisiran hemmt die C5-Produktion in Hepatozyten. Die Eigenschaften dieser C5-Inhibitor-Medikamente sind in Abb. 2 dargestellt.

Abbildung 2. Anti-C5-Therapien. (A) Eine Zusammenfassung der verschiedenen Mechanismen der Hemmung des terminalen Signalwegs. Cemdisiran, ein RNA-Inhibitor, blockiert die Produktion von C5 in Hepatozyten. Eculizumab, Eculizumab, Crovalimab und Nomacopan hemmen die Spaltung von C5 in C5a und C5b. Avacopan ist ein Antagonist des C5a-Rezeptors, der an Entzündungswegen beteiligt ist. (B) Eine Zusammenfassung der verschiedenen Merkmale von Anti-C5-Therapien bei Nierenerkrankungen.

aHUS, atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom; ANCA, antineutrophiler zytoplasmatischer Antikörper; IgAN, Immunglobulin-A-Nephropathie; IV, intravenös; MAb, monoklonaler Antikörper; MAC, Membranangriffskomplex; RNAi, Ribonukleinsäure-Inhibitor; SC, subkutan; TMA, thrombotische Mikroangiopathie.

Cistanche-Extrakt

Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom

Seit fast 10 Jahren hat die Anti-C5-Therapie bei aHUS beeindruckende Ergebnisse erzielt, mit einem deutlichen Rückgang der Zahl der Patienten mit chronischer Dialyse nach aHUS, einem gleichzeitigen Anstieg der Zahl der Patienten mit erhaltener Nierenfunktion und einem ähnlichen Anstieg der Anzahl der Patienten mit funktionierenden Transplantaten nach Transplantation wegen aHUS [8]. Im Jahr 2021 wurden neue Daten zum Sicherheitsprofil, den Folgen eines Absetzens und den Vorteilen von Eculizumab, einem neuen Anti-C5-Inhibitor, verfügbar.

Bezüglich der Sicherheit von Eculizumab wurde eine {{0}}jährige Sicherheitsanalyse aus einer Registerkohorte von 865 Patienten (535 Erwachsene und 330 Kinder) durchgeführt, die mit größer oder gleich 1 behandelt wurden Es wurde über eine Dosis von Eculizumab für die Indikation aHUS berichtet [9]. Diese Gruppe wurde mit 456 aHUS-Patienten verglichen, die noch nie behandelt worden waren (307 Erwachsene und 149 Kinder). Eine Meningokokken-Infektion trat bei einem Kind und zwei Erwachsenen auf, was 0,11 bzw. 0,17 Ereignissen pro 100 Patientenjahren entspricht. Von den drei Patienten mit invasiven Meningokokken-Erkrankungen hatten zwei keine Antibiotikaprophylaxe erhalten. Bei anderen Patienten bestand ebenfalls ein Risiko für schwere Infektionen (z. B. Aspergillus-Infektionen oder Infektionen durch eingekapselte Bakterien wie Neisseria gonorrhoea, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae), mit einer Rate von 7,48 Ereignissen pro 100 Patientenjahren bei Erwachsenen und 5,15 Ereignissen pro 100 Patientenjahren bei Erwachsenen 100 Patientenjahre bei Kindern. Im Vergleich dazu kam es in der Kontrollgruppe zu 6,17 bzw. 1,12 Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Bei 4,7 Prozent der behandelten Erwachsenen und 1,8 Prozent der behandelten Kinder kam es zum Tod. Infektionen blieben mit 33 Prozent der Fälle die Haupttodesursache. In der behandelten Kohorte war der Tod in der Gruppe der unbehandelten Erwachsenen seltener (9,9 Prozent), aber häufiger als bei unbehandelten Kindern (0 Prozent). Dieser Unterschied könnte durch die hypothetische Gebrechlichkeit unbehandelter erwachsener Patienten und durch weniger schwere Erkrankungen im pädiatrischen Umfeld erklärt werden [9].

Die signifikanten Informationen über invasive Meningokokken-Infektionen wurden in einer Registerstudie mit PNH- und aHUS-Patienten [10] und Patienten mit Neuromyelitis optica [11] bestätigt. Es wurden 0,25 bzw. 0,54 Ereignisse pro 100 Patientenjahre angegeben. Durch systematische Impfungen gegen die verschiedenen Serotypen von Meningokokken, ACYW und B sowie den Einsatz einer Penicillin-Prophylaxe ist die Infektionsrate seit 2010 routinemäßig zurückgegangen und die Sterblichkeitsrate weiterhin sehr niedrig.

Angesichts des Infektionsrisikos und der Behandlungskosten muss das Absetzen von Eculizumab besprochen und gegen das Risiko eines erneuten Auftretens von aHUS abgewogen werden. In einer kürzlich durchgeführten prospektiven Studie [12] mit 55 Patienten (sowohl Kindern als auch Erwachsenen) mit aHUS in der Vorgeschichte, die mit Eculizumab behandelt wurden, wurde das Ergebnis nach Absetzen des Arzneimittels untersucht. Unter diesen Patienten hatten 51 Prozent eine mit aHUS assoziierte Komplementgenvariante. Von den Patienten ohne genetische Varianten erlitt nur einer einen Rückfall. Dieser einzigartige Fall wurde nach der Studie als angeborene thrombotische thrombozytopenische Purpura (ADAMTS13-Aktivität bei 5 Prozent und eine pathogene Variante im ADAMTS13-Gen) neu klassifiziert. Bei Patienten mit einer Variante der Komplementgene kam es häufiger zu Rückfällen (12 von 28 Patienten, 42,9 Prozent). Diese Rückfälle traten hauptsächlich während oder nach einer Infektion auf. Patienten sollten daher sorgfältig überwacht werden, insbesondere im Zusammenhang mit infektiösen Episoden. Die Rückfallrate könnte überschätzt werden, da 16 Prozent der Patienten vor der Aufnahme bereits mehr als oder gleich einen Rückfall erlitten hatten [13]. Eine multivariate Analyse ergab ein erhöhtes Rückfallrisiko für die mit Eculizumab behandelten Patienten mit einem plasmalöslichen C5b9 von mindestens 300 ng/ml zu Beginn der Studie. Diese Rückfälle wurden mit Eculizumab behandelt und 11 von 13 Patienten erreichten wieder ihren Ausgangs-Kreatininspiegel. Während der gesamten Studie wurde Eculizumab durchschnittlich 24 Monate lang nicht verabreicht, und die Kosteneinsparungen wurden auf 32 € geschätzt,000,000 [12].

Ravulizumab, ein weiterer humanisierter monoklonaler Antikörper, der auf dasselbe Epitop auf dem C5-Protein wie Eculizumab abzielt, hat vielversprechende Ergebnisse bei aHUS gezeigt [14]. Dieses Medikament wurde aus Eculizumab entwickelt, um eine längere Halbwertszeit zu haben, was zu einer Infusionsrate alle 8 Wochen statt alle 2 Wochen bei Eculizumab führt. Diese Phase-III-Studie (ALXN1210-aHUS-311) zeigte, dass Eculizumab bei 53,6 Prozent der Patienten innerhalb von 26 Wochen eine vollständige thrombotische Mikroangiopathie (TMA)-Reaktion auslösen konnte. Bei 68 Prozent der Patienten wurde eine Verbesserung der Nierenfunktion beobachtet, und bei 58 Prozent der zu Studienbeginn dialysepflichtigen Patienten war eine Dialyseentwöhnung möglich. Bei dieser Studie handelte es sich um eine einarmige Studie, die nicht für den Vergleich von Natalizumab und Eculizumab konzipiert war. In der C10-004-Studie zur Bewertung der Wirkung von Eculizumab bei aHUS wurden folgende Ergebnisse erzielt [2]: Bei 56 Prozent der Patienten wurde eine vollständige TMA-Reaktion erreicht, bei 54 Prozent der Patienten kam es zu einer Verbesserung der Nierenfunktion 83 Prozent derjenigen, die zu Studienbeginn dialysiert wurden, konnten von dieser Technik entwöhnt werden. Der Unterschied in der Dialyseentwöhnungsrate zwischen Natalizumab und Eculizumab (58 Prozent vs. 83 Prozent) gab jedoch Anlass zur Sorge [15]. Dies könnte durch die unterschiedlichen Definitionen und Populationen erklärt werden, die in den beiden Studien berücksichtigt wurden. Die Populationen unterschieden sich durch die Einbeziehung von 1) asiatischen Zentren mit einer deutlich weniger vollständigen Nierenreaktion und 2) weniger Patienten mit einer pathogenen Variante komplementbezogener Gene (57 Prozent in der Eculizumab-Gruppe gegenüber 31 Prozent in der Eculizumab-Gruppe) [16 ]. Die mittlere Zeit bis zum Erreichen einer vollständigen TMA-Reaktion war bei mit Eculizumab behandelten Patienten ebenfalls länger (86 Tage gegenüber 57 Tagen). Innerhalb des Verlängerungszeitraums der ALXN1210- aHUS-311-Studie [16] erreichten vier weitere Patienten ein vollständiges TMA-Ansprechen, wodurch sich die Behandlungs-Ansprechgruppe auf 61 Prozent der Gesamtzahl der Patienten und der Nieren erhöhte Die Resonanz hielt lange an. Das Sicherheitsprofil von Ranibizumab ähnelt in den ersten und erweiterten Studien dem von Eculizumab, bedarf jedoch noch einer Bestätigung in größeren Kohorten. Ravulizumab wurde auch bei Kindern und Jugendlichen untersucht und scheint in einer prospektiven unkontrollierten Studie mit 18 Patienten, die zuvor keine Komplementinhibitoren erhalten hatten, sicher und wirksam zu sein [17].

Das Einzelmolekül Crovalimab wird in einer Phase-III-Studie (COMMUTE-a und -p) für die Indikation aHUS bei Erwachsenen oder pädiatrischen Patienten untersucht. Crovalimab ist ein langwirksamer C5-Inhibitor, der subkutan verabreicht werden kann.

Die Schlussfolgerung lautet wie folgt.

• Anti-C5-Therapien bergen im realen Leben das Risiko infektiöser Komplikationen, aber das Risiko einer invasiven Meningokokkeninfektion kann durch geeignete Impfungen und Antibiotikaprophylaxe moduliert werden.

• Eculizumab kann bei aHUS-Patienten abgesetzt werden, was zu einer Rückfallrate von führt<5% in aHUS patients without a pathogenic variant in complement genes and with a relapse rate of approximately 50% in aHUS patients with a pathogenic variant. When discontinuation is proposed, careful follow-up should occur, especially during or after an infectious event.

• Ravulizumab, eine weitere Anti-C5-Therapie mit längerer Halbwertszeit, ist bei aHUS wirksam, ihre Nichtunterlegenheit gegenüber Eculizumab wurde jedoch bisher in Vergleichsstudien nicht nachgewiesen.

Cistanche-Pulver

Andere thrombotische Mikroangiopathien

Während die kausale Rolle des alternativen Signalwegs bei aHUS gut beschrieben ist, ist sie bei anderen Formen von TMAs, z. B. dem Shiga-Toxin-assoziierten hämolytisch-urämischen Syndrom (STEC-HUS) oder sekundären TMAs, weniger klar [18]. Wenn der alternative Weg nicht die Primärbewegung von Nierenläsionen ist, wären Anti-C5-Therapien nicht wirksam.

Während des STEC-HUS-Ausbruchs 2011 in Nordeuropa (hauptsächlich Deutschland) wurde Eculizumab in zwei großen retrospektiven Studien untersucht und zeigte keine Wirksamkeit hinsichtlich Nierenergebnissen oder Mortalität [19,20]. Mehrere Fallberichte und Fallserien haben einen potenziellen Nutzen von Eculizumab bei sekundären TMAs gezeigt, aber alle Berichte sind retrospektiv, es fehlen Kontrollgruppen, und die relative Wirksamkeit unterliegt einem Publikationsbias [21,22].

Ähnliche Patientenprofile werden in genetischen Studien zu aHUS oder anderen Formen der TMA nicht gezeigt. Während eine seltene Variante (Allelhäufigkeit < 0,1 Prozent) in Komplementgenen oder Anti-Faktor-H-Antikörpern bei etwa 50 bis 60 Prozent der Patienten mit aHUS gefunden wird, ist sie nur bei etwa 5 Prozent der STEC vorhanden -HUS und sekundäre HUS-Fälle [23,24]. Im Gegensatz dazu kann primäres aHUS nach einer Nierentransplantation als Wiederauftreten der ursprünglichen Erkrankung, während oder nach der Schwangerschaft und bei maligner Hypertonie auftreten; In diesen Fällen werden seltene Varianten bei 29 Prozent, 56 Prozent bzw. 51 Prozent der Patienten gefunden [25–27]. Es ist wichtig zu bedenken, dass genetische Analysen bei TMAs komplex zu interpretieren sind und die Expertise eines spezialisierten Labors erfordern. Da die Ergebnisse außerdem nicht schnell verfügbar sind, kann das therapeutische Management nicht bis zur Durchführung einer genetischen Analyse hinausgezögert werden.

Um dieses Problem zu umgehen, wurde von verschiedenen Studiengruppen ein Funktionstest wie die Ex-vivo-Analyse entwickelt [28]. Es besteht darin, Patientenserum in vitro auf kultivierten Endothelzellen (hauptsächlich immortalisierte menschliche dermale mikrovaskuläre Endothelzellen [HMEC-1]) zu inkubieren und C5b9-Ablagerungen mittels konfokaler Mikroskopie zu quantifizieren. Zu aHUS wurden vielversprechende Ergebnisse veröffentlicht, wobei in der akuten Phase von aHUS eine hohe C5b9-Ablagerung festgestellt wurde, die nach der Remission abnimmt. Interessanterweise zeigten Patienten in Remission oder sogar solche, die asymptomatische Träger pathogener Varianten in Komplementgenen sind, eine erhöhte Ablagerung von C5b9, wenn HMEC-1-Zellen durch Adenosindiphosphat aktiviert wurden [28]. Dieser Test wurde bei Patienten mit bösartiger Hypertonie evaluiert und zeigte, dass von 26 Patienten 18 eine massive Ablagerung von C5b9 aufwiesen; Darüber hinaus umfasste diese Untergruppe alle Patienten mit einer pathogenen Variante in Komplementgenen (9 von 18, 50 Prozent) [29]. Dieser Test wurde auch bei anderen sekundären TMAs evaluiert, und eine Ex-vivo-Komplementaktivierung wurde bei einem Anteil der Patienten festgestellt, der zwischen 59 und 100 Prozent schwankte [30–32], mit einigen indirekten Hinweisen auf die Wirksamkeit von Eculizumab. Es sollte betont werden, dass dieser Funktionstest in nicht spezialisierten Laboren nur schwer durchzuführen und zu reproduzieren ist. Daher muss noch ein robuster Test entwickelt werden, der eine schnelle Identifizierung von Komplement-vermitteltem aHUS ermöglicht. Darüber hinaus fehlen eindeutige klinische Beweise für die Wirksamkeit von Anti-C5-Medikamenten bei sekundärem HUS.

In diesem Jahr startete Alexion Pharmaceuticals (Boston, MA, USA) eine randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Eculizumab bei einigen sekundären TMAs (NCT04743804), jedoch ausgenommen beispielsweise Patienten, die schwanger sind oder an Krebs leiden. AKARI Therapeutics (New York, NY, USA) wird Nomacopan auch bei pädiatrischer hämatopoetischer Stammzelltransplantation-assoziierter TMA im Rahmen einer offenen, unkontrollierten Phase-III-Studie (NCT04784455) untersuchen. Diese Studien werden unser Wissen über die C5-Hemmung bei sekundären TMAs erweitern.

Cistanche-Ergänzung

C3-Glomerulopathie

C3G, einschließlich Dense Deposit Disease (DDD) und C3-Glomerulonephritis (C3GN), ist eine weitere Krankheit, die eine Fehlregulation des alternativen Signalwegs zur Folge hat. Einige Patienten tragen eine seltene Variante in komplementbezogenen Genen und andere haben Autoantikörper, die die C3- und/oder C5-Konvertase potenziell aktivieren, wie z. B. die nephritischen Faktoren C3 und C5 [33]. Diese Krankheit könnte theoretisch von einer C5-Hemmung profitieren.

Die Inzidenz dieser seltenen Krankheit ist schwer abzuschätzen und kann zwischen 1 und 3 Fällen pro 1,000,000 Person variieren [33], da die Klassifizierung in C3G noch nicht genau definiert ist , ist es problematisch, randomisierte kontrollierte Studien durchzuführen. Bisher wurde in zwei retrospektiven Studien [34,35] und zwei prospektiven unkontrollierten Studien versucht, die Wirksamkeit von Eculizumab in dieser Indikation zu bewerten [36,37]. Die erste Studie im Jahr 2012 war eine Proof-of-Concept-Studie, in der die Wirksamkeit von Eculizumab bei sechs Patienten (drei mit DDD und drei mit C3GN) anhand einer Protokollbiopsie nach einjähriger Behandlung bewertet wurde. Als potenziellen prädiktiven Marker für das Ansprechen auf die Behandlung schlugen die Autoren einen erhöhten löslichen C5b9-Spiegel im Serum zu Beginn der Eculizumab-Behandlung vor. Dieser erhöhte sC5b9 betraf nur drei der sechs Patienten; zwei davon zeigten ein gutes klinisches Ansprechen [36]. Bei den folgenden beiden Studien handelte es sich um retrospektive Serien. In der ersten wurden sieben Patienten (fünf mit C3GN und zwei mit DDD) erfasst [35] und in der zweiten wurden alle 26 mit Eculizumab behandelten Patienten mit C3G aus einem französischen Register untersucht [34]. Welte et al. [35] berichteten über günstige Ergebnisse (Verbesserung oder Stabilisierung der Nierenfunktion) bei fünf ihrer sieben Patienten. Die französische Registerstudie berichtete über ein klinisches Gesamtansprechen bei 23 Prozent bzw. ein teilweises klinisches Ansprechen bei weiteren 23 Prozent der Patienten. Zu den Faktoren, die mit dem gesamten klinischen Ansprechen in Zusammenhang standen, gehörten ein größerer Anteil schnell fortschreitender Glomerulonephritis mit einer niedrigen geschätzten glomerulären Filtrationsrate zu Beginn der Behandlung mit Eculizumab und das Vorhandensein von Zellsicheln in Biopsien. In dieser Studie wurde kein statistischer Unterschied im Serumspiegel von löslichem C5b9 beobachtet [36].

A prospective off-on-off-on clinical trial without a control group included six patients with immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) and four patients with C3G. All included patients had serum sC5b9 levels of >1,000 ng/mL and 24-hour proteinuria levels of >3,5 g. Nur drei der zehn Patienten erreichten ein Ansprechen auf die Behandlung (zwei teilweise und eine vollständige Remission), definiert durch eine Reduzierung der Proteinurie und der Ausscheidung um 50 Prozent<3.5 g/24 hr for partial and <0.3 g/24 hr for complete remission, respectively. This study is also interesting in that it shows that eculizumab was effective in dramatically reducing the level of sC5b9 in all patients, with only a few clinical responses [37].

Es bleibt zu klären, ob der proximale Teil der Komplementkaskade, z. B. C3, C3a und C3b, bei dieser Erkrankung tatsächlich keine große Rolle spielt. Um diese Frage zu beantworten, ist geplant, drei Moleküle in C3G zu untersuchen: Iptacopan, ein Faktor-B-Inhibitor; Danicopan, ein Faktor-D-Inhibitor; und Narsoplimab, ein Lektin-Signalweg-Inhibitor.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Eculizumab für einige Patienten von Nutzen sein könnte, beispielsweise für Patienten mit halbmondförmigen Formen von C3G. Diese Beobachtungen basieren jedoch auf einer geringen Patientenzahl und sollten nicht als Empfehlungen betrachtet werden.

Antineutrophile zytoplasmatische Antikörpervaskulitis

Es ist bekannt, dass die Pathogenese der ANCA-assoziierten Vaskulitis das Komplementsystem betrifft. Neutrophile spielen bei dieser Krankheit eine zentrale Rolle und sind, nachdem sie durch Zytokine aktiviert wurden, für Endothelläsionen verantwortlich. Gleichzeitig induzieren Neutrophile die Freisetzung von Properdin und Faktor B, die für die Aktivierung alternativer Signalwege von entscheidender Bedeutung sind. Der alternative Weg führt zur Bildung von C5a, das die Entzündungsreaktion durch die Rekrutierung und Aktivierung anderer Neutrophilen verstärkt [38,39].

In einem experimentellen Modell adeno-assoziierter Viren bei Mäusen wurde festgestellt, dass C5a und C5aR eine Schlüsselrolle bei Gefäßläsionen spielen [40]. Danach wurde Avacopan, ein oraler Antagonist der C5a-Rezeptoren, in zwei Phase-II-Studien (CLEAR und CLASSIC) evaluiert. Die CLEAR-Studie zeigte die Nichtunterlegenheit von Avacopan hinsichtlich des klinischen Ansprechens und des Sicherheitsprofils bei dieser Pathologie [41]. Obwohl die Studie als Nichtunterlegenheitsstudie eingestuft wurde, gab es bei Berücksichtigung des Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) Anzeichen für eine größere Wirksamkeit von Avacopan. An der Studie nahmen 67 Patienten teil, die in drei Studiengruppen aufgeteilt waren: hochdosiertes Prednison (60 mg täglich), niedriger dosiertes Prednison (20 mg täglich) plus 30 mg Avacopan zweimal täglich und 30 mg Avacopan zweimal täglich allein. In der CLASSIC-Studie wurden zwei unterschiedliche Dosierungen von Avacopan (10 oder 30 mg zweimal täglich) in Kombination mit der Standardbehandlung (Standard of Care, SOC) im Vergleich zu SOC allein bewertet [42]. Es zeigte auch ein gutes Sicherheitsprofil und eine höhere Avacopan-Dosis schien die Zeit bis zur Remission zu verkürzen.

Kürzlich gab es Berichte aus einer Phase-III-Studie (ADVOCATE) [43] zum Vergleich von Kortikosteroiden vs. Avacopan, jeweils mit Cyclophosphamid oder Rituximab. Die Kortikosteroidgruppe erhielt bis zum 140. Tag eine sich verjüngende Dosis Prednison, angepasst an das Gewicht und Alter jedes Patienten. Dies entsprach einer Anfangsdosis von 60 mg Prednison für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von mindestens 55 kg. Die Avacopan-Gruppe erhielt während der 52 Wochen des Studienzeitraums zweimal täglich 30 mg. Beide Gruppen erhielten außerdem 4 Wochen lang ein Placebo und Rituximab oder 12 Wochen lang Cyclophosphamid, gefolgt von Azathioprin in Woche 15. Die Verwendung von Glukokortikoiden war während des Screening-Zeitraums zugelassen, und 75 Prozent der Patienten erhielten eine Prednison-äquivalente Dosis von 46,7 ± 53,2 mg/Tag in der Avacopan-Gruppe.

Es wurden keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich der Remission in Woche 26 beobachtet (72,3 Prozent gegenüber 70,1 Prozent für Avacopan bzw. Kortikosteroide), aber Avacopan war beim Erreichen einer anhaltenden Remission in Woche 52 überlegen (65,7 Prozent gegenüber 54,9 Prozent). . Dies ist ein wichtiger Durchbruch für Anti-Komplement-Therapien, da dadurch die mit dieser Krankheit verbundene Infektionsmorbidität (jede Infektion bei 68,1 Prozent gegenüber 75,6 Prozent und jede schwere opportunistische Infektion bei 3,6 Prozent gegenüber 6,7 Prozent) verringert werden könnte Avacopan und Prednison).

Allerdings ist das Ausschleichschema der Prednison-Gruppe mit einer Unterbrechung der Glukokortikoide in Woche 20 fraglich. Die Unterbrechung erfolgte schneller als in anderen Studien zur ANCA-Vaskulitis, wie die PEXIVAS-Studie zeigt, bei der die Glukokortikoide mindestens bis Woche 52 konserviert wurden, selbst in Woche 52 reduziertes Dosierungsschema [44]. Eine Metaanalyse zeigte außerdem, dass längere Glukokortikoid-Gaben mit weniger Rückfällen verbunden waren [45]. Dieses schnelle Absetzen der Glukokortikoide könnte die Rückfallrate in Woche 52 erhöhen, wenn gleichzeitig eine kontinuierliche Behandlung in der Avacopan-Gruppe verfügbar war. Andererseits könnte das Infektionsrisiko einer längeren Glukokortikoidtherapie unterschätzt werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Avacopan Glukokortikoide bei ANCA-Vaskulitis teilweise ersetzen könnte, um die bekannten Nebenwirkungen von Kortison zu reduzieren, mit den zuvor beschriebenen Einschränkungen – nämlich einer Infusion von Glukokortikoiden bei Avacopan-Patienten und einer schnellen Entwöhnung von Glukokortikoiden in der anderen Gruppe.

Cistanche-Kapseln

Immunglobulin-A-Nephropathie und Lupusnephritis

IgA-Nephropathie (IgAN) ist weltweit eine sehr häufige Ursache für Glomerulonephritis und damit für chronische Nierenerkrankungen. Das Komplementsystem scheint an der Krankheit beteiligt zu sein. In genomweiten Signifikanzstudien wurde die CFHR-Genfamilie als Anfälligkeitsort identifiziert, wobei für einzelne CFHR-Gene gegensätzliche Effekte festgestellt wurden. Beispielsweise wirkt ein homozygoter CFHR1/CFHR3-Mangel schützend, wohingegen erhöhte FHR5-Plasmaspiegel ein unabhängiger Risikofaktor sind [46]. Es werden häufig mesangiale Ablagerungen von IgA mit C3 und C5b9 beobachtet, und es besteht möglicherweise sogar ein Zusammenhang zwischen der Intensität der C5b9-Ablagerung und der Schwere der Erkrankung [7].

Experimentelle Studien an einem IgAN-Mausmodell zeigten auch, dass die Knockout-Stämme für C3aR oder C5aR eine geringere IgA-Ablagerung im Mesangium aufwiesen. Die Verwendung von C3aR- und C5aR-Antagonisten reduzierte in vitro die IgA-induzierte Zellproliferation und die Produktion von Interleukin-6 und MCP-1, die an Entzündungswegen beteiligt sind [47]. Wenige Fallberichte berichten über einen möglichen positiven Effekt der C5-Hemmung [48,49], es wurden jedoch noch keine randomisierten Kontrollstudien veröffentlicht.

Im Jahr 2015 wurde eine Phase-II-Studie zur Bewertung des C5aR-Antagonisten Avacopan bei IgAN gestartet (NCT02384317), es liegen jedoch noch keine Ergebnisse vor. Für diese Indikation ist eine Studie zu Cemdisiran (NCT03841448) geplant. Cemdisiran ist ein RNA-Inhibitor, der speziell auf die Leber abzielt und die Leberproduktion von C5 blockiert. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eculizumab (NCT04564339) wird in klinischen Phase-II-Studien bei Patienten mit proliferativer Lupusnephritis oder IgAN untersucht.

Lupusnephritis ist eine häufige klinische Manifestation des systemischen Lupus erythematodes. Diese Krankheit geht mit der Ablagerung des Immunkomplexes mit der Komplementkomponente des klassischen Signalwegs („Full-House-Muster“) in den Nieren einher. Einige Mausmodelle haben gezeigt, dass es von Vorteil sein könnte, auf C3aR oder C5aR abzuzielen, um Nierenentzündungen zu reduzieren [50].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass andere glomeruläre Erkrankungen wie IgAN oder Lupusnephritis von Anti-Komplement-Therapien profitieren könnten, es liegen jedoch bisher keine tatsächlichen Beweise für die Wirksamkeit vor.

Abschluss

In den letzten Jahren gab es bemerkenswerte Ergebnisse der C5-Hemmung bei primärem aHUS, einschließlich solchen, die durch eine Schwangerschaft oder nach einer Nierentransplantation ausgelöst wurden, und es gab interessante Ergebnisse des C5aR-Antagonisten bei ANCA-Vaskulitis. Die Wirksamkeit dieser Medikamente muss in größeren klinischen Studien untersucht und im Zusammenhang mit sekundärer TMA bewertet werden. Derzeit laufen mehrere Versuche. Neue, langwirksame C5-Inhibitoren wie Ranibizumab oder Crovalimab können die Belastung durch chronische Behandlungen lindern. Subkutane und orale Formen von Komplementinhibitoren können ebenfalls die Behandlungstoleranz und -compliance verbessern. Wichtig ist, dass die C5-Blockade eine sorgfältige Überwachung sowie eine Impfung gegen Meningokokken und eine prophylaktische Antibiotikatherapie erfordert, um das mit diesen Arzneimitteln verbundene Infektionsrisiko zu verringern.

Verweise

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Alexis Werion, Eric Rondeau

Abteilung für Intensivpflege und akute Nephrologie, SINRA, Krankenhaus Tenon, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, Frankreich