Ansatz und Behandlung von Bluthochdruck nach Nierentransplantation

Ekamol Tantisattamo^{1,2,3 *}, Miklos Z. Molnar ^4,5,6, Bing T.Ho⁷, Uttam G. Reddy^1,2et al

Hypertonieist eine der häufigsten kardiovaskulären Komorbiditäten nach erfolgreicherNiereTransplantation. Es tritt häufig bei Patienten mit anderen Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes mellitus, Hyperlipidämie und Fettleibigkeit auf. Die Pathogenese der posttransplantierten Hypertonie ist komplex und resultiert aus dem Zusammenspiel zwischen immunologischen und nicht-immunologischen Faktoren. Posttransplantations-Hypertonie kann in unmittelbare, frühe und späte Posttransplantationsperioden unterteilt werden. Diese Klassifizierung kann Ärzten helfen, die Ätiologie zu bestimmen und die angemessene Behandlung dieser komplexen Patienten bereitzustellen. Volumenüberlastung durch intravenöse Flüssigkeitsverabreichung ist während der unmittelbaren Zeit nach der Transplantation üblich und trägt häufig zu Bluthochdruck bei, der früh nach der Transplantation auftritt. Immunsuppressive Medikamente und Spendernieren werden mit der Posttransplantation in Verbindung gebrachtHypertoniezu jedem Zeitpunkt nach der Transplantation auftreten. Transplantierte Nierenarterienstenose (TRAS) und obstruktive Schlafapnoe (OSA) sind anerkannte, aber häufige und behandelbare Ursachen für resistenten Bluthochdruck nach der Transplantation. In der späten Posttransplantationsphase chronischNieren-Allotransplantat-Dysfunktion wird zu einer zusätzlichen Ursache für Bluthochdruck. Da sich diese Patienten substanzieller entwickelnchronischNiereErkrankungDer Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (FGF23) nimmt zu, was ihre Allotransplantate betrifft, und ist mit einer erhöhten kardiovaskulären und Gesamtmortalität bei Empfängern von Nierentransplantaten verbunden. Die genaue Beziehung zwischen erhöhtem FGF23 und Bluthochdruck nach der Transplantation ist nach wie vor kaum bekannt. Blutdruckziele und -management umfassen sowohl nicht-pharmakologische als auch pharmakologische Behandlungen und sollten individualisiert werden. Bis starke Beweise in derNiereTransplantationBevölkerung existiert, ein BP von<130 0="" mmhg="" is="" a="" reasonable="" target.="" similar="" to="" complete="" renal="" denervation="" in="" non-transplant="" patients,="" bilateral="" native="" nephrectomy="" is="" another="" treatment="" option="" for="" resistant="" post-transplant="" hypertension.="" native="" renal="" denervation="" offers="" promising="" outcomes="" for="" controlling="" resistant="" hypertension="" with="" no="" significant="" procedure-related="" complications.="" this="" review="" addresses="" the="" epidemiology,="" pathogenesis,="" and="" specific="" etiologies="" of="" post-transplant="" hypertension="" including="" tras,="" calcineurin="" inhibitor="" effects,="" osa,="" and="" failed="" native="" kidney.="" the="" cardiovascular="" and="" survival="" outcomes="" related="" to="" post-transplant="" hypertension="" and="" the="" utility="" of="" 24-h="" blood="" pressure="" monitoring="" will="" be="" briefly="" discussed.="" antihypertensive="" medications="" and="" their="" mechanism="" of="" action="" relevant="" to="" kidney="" transplantation="" will="" be="" highlighted.="" a="" summary="" of="" guidelines="" from="" different="" professional="" societies="" for="" bp="" targets="" and="" antihypertensive="" medications="" as="" well="" as="" non-pharmacological="" interventions,="" including="" bilateral="" native="" nephrectomy="" and="" native="" renal="" denervation,="" will="" be="">

Schlüsselwörter:blutdrucksenkende Medikamente, bilaterale native Nephrektomie, Blutdruckziele, Herz-Kreislauf-Erkrankungen,NiereTransplantation, Post-NiereTransplantationHypertonie, native renale sympathische Denervation, 24-h Blutdrucküberwachung

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EINLEITUNG

Abgesehen von Kontraindikationen,NiereTransplantationist die Behandlung der Wahl für FortgeschrittenechronischNiereErkrankung(CKD) und terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) (1). Überlebensvorteile und Lebensqualität werden nach erfolgreicher Nierentransplantation mit renaler Transplantatfunktion signifikant verbessert. Seit der Einführung von Calcineurin-Inhibitoren (CNI) in den 1980er Jahren hat sich das kurzfristige Überleben von Nierentransplantaten stark verbessert, aber es gab keine signifikanten Auswirkungen auf das langfristige Überleben von Nierentransplantaten (2, 3). Mehrere immunologische und nicht-immunologische Ursachen tragen zum langfristigen Überleben von Nieren und Patienten bei. Ähnlich wie bei Nicht-Transplantationspatienten bleiben Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) die Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei Nierentransplantierten (4). Bluthochdruck (HTN) ist ein üblicher Befund in dieser Patientengruppe und einer der häufigsten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen (5). Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Pathogenese der posttransplantierten HTN, einschließlich der Transplantat-Nierenarterienstenose (TRAS) und unterschiedlicher Behandlungsoptionen basierend auf der Ätiologie des Bluthochdrucks in verschiedenen klinischen Szenarien des Transplantatempfängers. Es wird auch besprochen, wann nicht-pharmakologische Interventionen, einschließlich Nierenarterien-Angioplastie und/oder Stentimplantation, bilaterale native Nephrektomie und native renale Denervation (RDN), angemessen sind.

EPIDEMIOLOGIE DER POST-TRANSPLANTATION-HOCHTONIE

Abhängig von der Definition und den verwendeten Methoden der Blutdruckmessung (BP) wurde die Prävalenz von HTN nach der Transplantation weithin berichtet und hat im Allgemeinen im Laufe der Zeit zugenommen. Dieses häufigere Auftreten von Bluthochdruck nach der Transplantation könnte mit der Einführung von Cyclosporin (CsA) zusammenhängen (6–8). Eine Studie in Spanien untersuchte Patienten, die in drei verschiedenen Jahren (1990 vs. 1994 vs. 1998) transplantiert worden waren, und stellte eine fortschreitende Zunahme der Inzidenz von HTN nach der Transplantation mit den folgenden Jahren für alle diese drei Zeiträume fest. Auch die Zahl der benötigten blutdrucksenkenden Medikamente stieg bei neueren Transplantationen im Vergleich zu Patienten, die früher transplantiert wurden (9). Die Gesamtprävalenz von HTN nach Transplantation liegt zwischen 24 und 90 Prozent (5, 8–19).

DEFINITION VON HYPERTONIE NACH DER TRANSPLANTATION

Eine postnierentransplantierte HTN kann als anhaltend erhöhter Blutdruck oder Normotonie bei Anwendung von blutdrucksenkenden Medikamenten nach erfolgreicher Nierentransplantation definiert werden. Die wichtigste Frage, die bleibt, ist jedoch, was ein normaler Blutdruckwert ist. Verschiedene Studien haben HTN nach der Transplantation mit unterschiedlichen Grenzwerten für den systolischen und diastolischen Blutdruck (SBP und DBP) und unterschiedlichen Anforderungen für die Verwendung von blutdrucksenkenden Medikamenten definiert. Tabelle 1 fasst die Details dieser Studien zusammen (8, 9, 16–18).

Zusätzlich zu den definierenden normalen BP-Werten kann das Vorhandensein oder Fehlen von HTN während der Zeit vor der Nierentransplantation Empfänger von Nierentransplantaten weiter in vier Gruppen einteilen: anhaltende HTN, wiederhergestellte HTN, anhaltende Normotonie und HTN nach der Transplantation. Anhaltende HTN tritt bei Patienten mit HTN sowohl vor als auch nach der Transplantation auf, während Patienten mit wiederhergestellter HTN nur während der Zeit vor, aber nicht nach der Transplantation eine HTN haben. Patienten mit anhaltender Normotonie haben vor der Transplantation keine HTN in der Vorgeschichte und bleiben nach der Transplantation normotensiv. HTN nach der Transplantation erfordert die Entwicklung von de novo HTN nach einer Nierentransplantation (Abbildung 1). Malek-Hosseini et al. (17) berichteten über die Inzidenz von persistierender HTN, wiederhergestellter HTN, persistierender Normotension und HTN nach Transplantation mit 40, 28, 13 bzw. 19 Prozent. In dieser Übersicht bezieht sich HTN nach Nierentransplantation auf persistierende und posttransplantierte (de novo) HTN, sofern nicht anders angegeben.

Isolierte Formen von HTN, sowohl systolisch als auch diastolisch, treten nach Nierentransplantation immer noch auf. Die Richtlinien der European Society of Hypertension und der European Society of Cardiology definieren eine isolierte systolische HTN in der Allgemeinbevölkerung als SBP größer oder gleich 140 und DBP<90 mmhg="" (20).="" this="" is="" the="" most="" common="" phenotype="" of="" htn="" in="" elderly="" patients="" (21).="" the="" linear="" increase="" in="" systolic="" and="" diastolic="" bp="" occurs="" with="" age="" until="" the="" fifth="" or="" the="" sixth="" decades="" of="" life="" when="" sbp="" continues="" increasing,="" but="" dbp="" tends="" to="" decrease="" (22).="" pathogenesis="" of="" isolated="" systolic="" htn="" involves="" both="" intrinsic="" alterations="" resulting="" from="" the="" normal="" aging="" process="" accompanied="" by="" the="" development="" of="" modifiable="" risk="" factors="" leading="" to="" increased="" arterial="" stiffness="">

Alternativ wird eine diastolische HTN als DBP von größer als oder gleich 90 mmHg mit einem SBP definiert<140 mmhg,="" and="" is="" more="" common="" in="" younger,="" sedentary="" individuals="" with="" a="" higher="" body="" mass="" index="" (bmi)="">

A recent large randomized controlled clinical trial of blood pressure management in non-diabetic patients (SPRINT) demonstrated cardiovascular (CV) benefits of tighter BP control (25) leading to new BP guidelines and re-defined HTN for the general population as systolic blood pressure (SBP) >130 or DBP >80 mmHg (26, 27). Obwohl sich die Definition von HTN in der nicht transplantierten Population geändert hat, bleibt die Definition von HTN bei Empfängern von Nierentransplantationen umstritten, und harte Ergebnisse in Bezug auf BP-Spiegel sind immer noch begrenzt. Eine aktuelle Richtlinie des American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) aus dem Jahr 2017 empfiehlt einen Ziel-Blutdruck von<130 0="" mmhg="" (26,="" 27).="" until="" there="" figure="" 1="" |="" post-kidney="" transplant="" hypertension="" stratified="" by="" presence="" and="" absence="" of="" pre-transplant="" hypertension.="" htn,="" hypertension;="" ktx,="" a="" kidney="" transplant.="" is="" stronger="" evidence="" of="" an="" association="" between="" bp="" level="" and="" outcomes="" in="" kidney="" transplant="" recipients,="" a="" bp="" ≥130/80="" mmhg="" may="" be="" a="" reasonable="" definition="" for="" htn="" in="" this="">

PATHOGENESE DER POST-TRANSPLANTATIONHYPERTONIE

Die Veränderung der Prävalenz von HTN nach der Transplantation über verschiedene Zeiträume nach der Transplantation kann die Unterschiede in der Pathogenese von HTN nach der Transplantation im Laufe der Zeit widerspiegeln (Abbildung 2). Die Identifizierung des ersten Auftretens einer HTN nach der Transplantation kann die Differentialdiagnose für die Ätiologie der HTN nach der Transplantation einschränken und zu einer maßgeschneiderten Therapie führen.

Unmittelbare Zeit nach der Transplantation

Während dieser Zeit ist HTN nach der Transplantation im Allgemeinen das Ergebnis externer Faktoren wie Transplantationsoperationen, Infusionen und hoher Dosen von Steroiden.

Peritransplantäre Hypervolämie IV-Hilfe, die während der Operation und in der unmittelbaren postoperativen Phase verabreicht wird, kann zu Hypervolämie führen, insbesondere bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion (DGF). Eine monozentrische Querschnittsstudie zeigte, dass die Prävalenz von Hypervolämie, gemessen durch Multifrequenz-Bioimpedanzanalyse für extrazelluläre Flüssigkeit, bei stabilen Nierentransplantatempfängern 30 Prozent betrug und bis zu 5 Prozent eine schwere Hypervolämie aufwiesen. Diese Studie zeigte, dass Hypervolämie signifikant mit erhöhten systolischen, diastolischen und mittleren arteriellen Drücken assoziiert war (28). Obwohl diese Studie 123 Nierentransplantatempfänger mit einer medianen Aufnahmedauer von 5 Jahren nach der Transplantation umfasste, trat Hypervolämie am häufigsten während der unmittelbaren Zeit nach der Transplantation auf, und eine Gewichtszunahme über das vor der Transplantation geschätzte Trockengewicht war mit HTN verbunden.

Mehrere Indikatoren können verwendet werden, um den Volumenstatus abzuschätzen. Dazu gehören konventionelle Messungen wie Blutdruck, Herzfrequenz, Urinausscheidung, zentralvenöser Druck und Pulmonalarteriendruck sowie nicht-konventionelle Messungen wie intraoperative transösophageale Echokardiographie und nicht-invasive dynamische Herzleistungstechnologie, z. B. Pulskonturanalyse, Puls Wellenlaufzeit, thorakale elektrische Bioimpedanz/Bioreaktanz und Kohlendioxid-Rückatmungstechnologien (29, 30). Obwohl viele der unkonventionellen Messungen für die Volumenbestimmung nützlich sind, sind sie während der Peritransplantationsphase nicht ohne weiteres verfügbar und konventionelle Messungen bleiben der Standard in der klinischen Praxis.

Hochdosierte Steroide

Hochdosierte Steroide sind häufig verwendete immunsuppressive Medikamente während der Peritransplantationsphase. Die Inzidenz einer durch Steroide induzierten HTN unmittelbar nach der Transplantation ist nicht bekannt. Der Mechanismus der durch Steroide induzierten HTN ist unklar, kann aber aus Veränderungen der intrinsischen pressorischen Reaktion resultieren, die zu einem arteriellen Gefäßwiderstand führen (31). Da eine Steroiddosis von mehr als 20 mg Prednison pro Tag der Schwellenwert für HTN ist (32), können hochdosierte intravenöse Steroide unmittelbar nach der Transplantation zu HTN beitragen.

Rebound-Hypertonie

ESRD-Patienten haben häufig eine unkontrollierte HTN und benötigen mehrere Medikamente, um ihren Blutdruck zu kontrollieren. Während der Zeit unmittelbar nach der Transplantation ist es üblich, einige, wenn nicht alle BP-Medikamente vor der Transplantation beizubehalten, um eine frühe Hypotonie zu vermeiden. Dieses abrupte Absetzen der antihypertensiven Therapie kann jedoch als Folge einer sympathischen Überaktivität zu einer Rebound-Hypertonie führen, einem Anstieg des Blutdrucks über das Niveau vor der Behandlung. Beta-adrenerge Agonisten, Clonidin (sowohl orale als auch transdermale Formen) (33) und Betablocker werden häufig mit diesem Phänomen in Verbindung gebracht, insbesondere wenn sie abrupt abgesetzt werden. Geyske et al. zeigten, dass fast alle Patienten, die Clonidin 900 mcg pro Tag für mehr als 1 Monat einnahmen, eine Hypertonie entwickelten, nachdem das Medikament abgesetzt wurde. Sympathische Überaktivität ohne Vermittlung des Renin-Angiotensin-Systems spielt eine Hauptrolle im Mechanismus des Rebound-HTN von Clonidin (34).

Ähnlich wie Clonidin verursacht Rebound-HTN von Betablockern einen erhöhten Blutdruck und eine erhöhte Herzfrequenz. Es führt auch zu kardialen Ereignissen wie Angina pectoris, Myokardinfarkt oder plötzlichem Herztod bei Patienten mit zugrunde liegender koronarer Herzkrankheit (KHK) (35–39). Es wird angenommen, dass eine erhöhte sympathische Aktivität im Zusammenhang mit hochregulierten adrenergen Rezeptoren bei Personen, die Betablocker einnehmen, der Mechanismus des Betablocker-Rebound-HTN ist (36, 38, 40). Angesichts des kardialen Risikos bei perioperativem Betablocker-Absetzen (41, 42) geben die ACC/AHA-Leitlinien von 2014 eine Klasse-I-Empfehlung mit B-Level-Evidenz für die Fortführung der Betablocker während der perioperativen Phase bei Patienten, die chronisch sind benutze sie (43).

Unangemessene Schmerzbehandlung

Akute Schmerzen sind über die Aktivierung des sympathischen Nervensystems mit erhöhtem Blutdruck verbunden, was zu einem Anstieg des peripheren Gefäßwiderstands, der Herzfrequenz und des Schlagvolumens führt. Zusätzlich führt die Stimulation des neuroendokrinen Systems über die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse zu einer schmerzinduzierten HTN (44). Unzureichende Peri-

Die operative Schmerzkontrolle ist eine der häufigsten Ursachen für HTN unmittelbar nach der Transplantation. Opioid-Analgetika werden üblicherweise zur Schmerzbehandlung unmittelbar nach der Transplantation verwendet. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID) können eine wirksame Schmerzlinderung bewirken, sollten jedoch in der Zeit nach der Transplantation aufgrund ihrer negativen Auswirkungen auf die Nieren, einschließlich eines reduzierten Nierenplasmaflusses, vermieden werden, insbesondere bei stationären Patienten ohne nachgewiesene Nierentransplantatfunktion oder solchen mit DGF.

Frühe Phase nach der Transplantation

Es gab keinen Zeitraum nach einer Nierentransplantation, der klassischerweise als die frühe Zeit nach der Transplantation definiert wurde. Wir fanden jedoch heraus, dass eine systolische HTN (140 mmHg) nach einer mittleren Dauer von 26–50 Wochen nach der Nierentransplantation auftrat (45), während die Ausgangsfunktion des Nierentransplantats und die stabile Dosis der immunsuppressiven Erhaltungsmedikation im Allgemeinen etwa 3–6 Monate nach der Nierentransplantation erreicht werden -Transplantation. Daher definieren wir die frühe Zeit nach der Transplantation für diesen Review als die Zeit zwischen 24 und 52 Wochen nach der Transplantation. Während dieser Zeit tragen mehrere Faktoren zu HTN bei.

Gewichtszunahme

Zwischen 6- und 12- Monaten nach der Transplantation tritt häufig eine Gewichtszunahme auf (46, 47). Die mittlere Gewichtszunahme und der Anstieg des BMI 1 Jahr nach der Transplantation betragen 6,2 10,7 kg bzw. 2,1 3,8 kg/m2 (47). Adipositas (BMI 30 kg/m2) nach Nierentransplantation ist signifikant mit HTN nach Transplantation assoziiert (48). Eine positive Flüssigkeitsaufnahme aus intra- und postoperativer IV-Flüssigkeit ist eine häufige Ursache für Gewichtszunahme in der frühen Phase nach der Transplantation (49). Die Menge an Natrium in der IV-Flüssigkeit kann zu HTN beitragen. Nach Wiedererlangung der renalen Transplantatfunktion kann die Urinausscheidung des Flüssigkeitsgewinns jedoch Natrium und Wasser mobilisieren. Dies kann teilweise helfen, den Blutdruck zu kontrollieren.

Calcineurin-Inhibitoren

Die Prävalenz von HTN bei Empfängern einer Nierentransplantation liegt zwischen 70 und 90 Prozent (50,51), was größer ist als die Prävalenz während der Prä-CNI-Ära von 40–50 Prozent (52,53). Es gibt zwei Hauptmechanismen der CNI-induzierten HTN nach der Transplantation, die aus der Störung des Gefäßtonus und der Handhabung des renalen Natriumtransports resultieren.

Veränderter Gefäßtonus

Sowohl eine erhöhte Vasokonstriktion als auch eine beeinträchtigte Vasodilatation tragen zu einer CNI-induzierten HTN nach der Transplantation bei; obwohl angenommen wird, dass letzteres der Hauptmechanismus ist (54).

Renale Vasokonstriktion.

Die renale Vasokonstriktion wird eher durch Endothelin, einen Vasokonstriktor, als durch Angiotensin II vermittelt, da Captopril die CsA-induzierte renale Vasokonstriktion nicht verhindert (55). Die vasokonstriktive Wirkung auf die Nieren- oder systemischen Gefäßsysteme bleibt jedoch unklar (56). Es gibt widersprüchliche Berichte über die Wirkung von Angiotensin II auf Blutgefäße. CsA verursacht eine lokale Wirkung auf glatte Muskelzellen, indem es die Anzahl der Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptoren erhöht, was zu einer Vasokonstriktion führt (57).

Renale Vasodilatation. Eine beeinträchtigte Vasodilatation ist das Ergebnis einer CNI-induzierten Reduktion von Stickstoffmonoxid, einem Vasodilatator. CNIs hemmt die induzierbare Stickoxidsynthase in vaskulären glatten Muskelzellen (58).

Erhöhter renaler Natriumtransport, der die Aktivierung des sympathischen Nervensystems handhabt. CSA verursacht sympathische Erregung und nachfolgende Natriumretention (59). Es besteht eine Verbindung zwischen CNI-induziertem HTN und Phosphoprotein-Synapsin, das auf Mikrovesikeln in den Enden sensorischer Nierennerven gefunden wird (60).

With-No-K(Lys) – STE20/SPS1-related Prolin/Alanin-rich kinase – Sodium Chloride Cotransporter (WNK-SPAK-NCC) Pathway. CNI induziert über die Aktivierung des WNK-SPAK-NCC-Signalwegs eine salzempfindliche HTN, ähnlich wie eine seltene genetische Form von HTN, die als familiäre hyperkaliämische Hypertonie (FHHt, auch als Gordon-Syndrom oder Pseudohypoaldosteronismus Typ 2 bezeichnet) bezeichnet wird (61). FHHt resultiert aus einer Loss-of-Function-Mutation von WNK-Kinasen, die NCC aktivieren (62) und manifestiert sich als hyperkaliämische Hypertonie mit einer metabolischen Azidose ohne Anionenlücke und Hyperkalziurie (61). Unter normalen Umständen hemmt Calcineurin, eine Phosphatase, einige Kinasen, einschließlich der Kinasen WNK3, WNK4 und SPAK im distalen Convolut Tubulus (DCT), die interagieren, um NCC zu phosphorylieren und zu aktivieren (54, 63). CNI hemmt Calcineurin und führt zur Phosphorylierung und Aktivierung von WNK- und SPAK-Kinasen und NCC. Daher wird die Natrium- und Chlorid-Reabsorption in der DCT erhöht und es tritt ein salzempfindliches HTN auf. Eine geringe fraktionierte Ausscheidung von Chlorid unterstützt eine erhöhte NCC-Aktivität (64), und ein verringerter Plasma-Aldosteronspiegel steht im Einklang mit einer Volumenexpansion (54). Aus mechanistischer Sicht sollten Thiaziddiuretika bei CNI-induzierter HTN wirksam sein (54,65).

Steroide

Da Steroide HTN verursachen können, können immunsuppressive Medikationsregime zur Erhaltung von Steroidvermeidung oder -entzug (SAW) in Betracht gezogen werden. Die Wirkung von SAW auf HTN nach der Transplantation hat jedoch widersprüchliche Daten geliefert. Curtiset al. (10) zeigten, dass die Prävalenz von HTN bei Patienten, die an jedem zweiten Tag eine Steroidtherapie erhielten, abnahm. Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse ergab, dass die Vermeidung oder das Absetzen von Steroiden die kardiovaskulären Ergebnisse einschließlich HTN signifikant verringert, aber das Risiko einer akuten Abstoßung erhöht (66). Es ist üblich, dass Steroide nach der Diagnose einer akuten Abstoßung bei Empfängern, die ursprünglich mit einem SAW-Regime behandelt wurden, wieder eingeführt werden. Eine randomisierte Kontrollstudie zeigte jedoch keinen Unterschied in der Blutdruckänderung zwischen alternativem Tag und täglichem Prednison (67). SAW-Protokolle sollten bei ausgewählten Patienten in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten, bei denen ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Ergebnisse, aber ein immunologisch geringeres Abstoßungsrisiko besteht.

Hypertensive Spenderniere

Salzaufnahme kann zu Wassereinlagerungen und HTN führen, insbesondere bei salzempfindlichen Personen (68). Darüber hinaus haben mehrere Tierstudien eine renale Rolle bei der Entwicklung von HTN gezeigt (69–73). Die Nierentransplantation von Rattenspendern mit idiopathischer Hypertonie an genetisch normotensive Empfänger führte zu einer HTN nach der Transplantation, die aus einer verringerten renalen Salzausscheidung resultierte. Andererseits führte die Transplantation von genetisch normotensiven Rattenspendern auf hypertensive Ratten mit bilateraler nativer Nephrektomie vor der Transplantation zu einer Normotension nach der Transplantation (74).

Eine Studie an Empfängern von Nierentransplantaten, die sich vor der Nierentransplantation von Spendern mit normalem Blutdruck einer nativen Nephrektomie unterzogen hatten, ergab, dass alle Empfänger nach der Transplantation ohne Notwendigkeit einer antihypertensiven Therapie einen normalen Blutdruck aufwiesen (75). Eine weitere Studie bei Empfängern von Nierentransplantaten aus Familien mit normalem Blutdruck ergab einen Nettoanstieg des Bedarfs an Antihypertensiva nach einer Nierentransplantation, wenn die Nieren von Spendern aus Familien mit Bluthochdruck stammten, verglichen mit denen, die Nieren von Spendern aus Familien mit normalem Blutdruck erhielten. Bei Empfängern mit familiärer HTN hatte jedoch die Nierentransplantation jeglicher Nierenart keinen Einfluss auf die Prävalenz von HTN nach der Transplantation (76). Darüber hinaus benötigten unter den Empfängern von Nierentransplantationen ohne Familienanamnese von HTN Patienten, die Nieren von Spendern mit HTN in der Familienanamnese erhielten, einen 10-mal höheren Bedarf an blutdrucksenkenden Medikamenten im Vergleich zu Patienten, die Nieren von Spendern ohne HTN in der Familienanamnese erhielten (77). Dies alles deutet auf eine Rolle der Niere und der genetisch bedingten Nierenerkrankung bei der Entwicklung von HTN hin.

Transplantat-Nierenarterienstenose (TRAS)

Gefäßkomplikationen sind eine der Hauptursachen für schlechtere Transplantationsergebnisse. TRAS ist eine allgemein anerkannte und häufige vaskuläre Komplikation, die zu einer schlechteren Nierentransplantatfunktion und kardiovaskulären Komplikationen einschließlich HTN nach der Transplantation führt. Es ist wichtig, dies frühzeitig zu erkennen, da die Behandlung diese negativen Ergebnisse rückgängig machen kann. Ungefähr 1–5 Prozent der posttransplantierten HTN sind sekundär zu TRAS (78, 79). Aufgrund unterschiedlicher Definitionen in Studien wurde jedoch ein Anstieg der TRAS-Inzidenz von 1 auf 23 Prozent berichtet (80). Wonget al. (81) berichteten, dass die Prävalenz von TRAS nach der Einführung der Farb-Doppler-Sonographie (CDU) im Jahr 1985 von 2,4 auf 12,4 Prozent gestiegen ist, was wahrscheinlich mit einer verbesserten Erkennung durch nicht-invasive Tests zusammenhängt. TRAS kann jederzeit nach einer Nierentransplantation auftreten, wird aber im Allgemeinen zwischen 3 und 24 Monaten nach der Transplantation diagnostiziert (82–84). Im Gegensatz zur Nierenarterienstenose (RAS) bei Nicht-Transplantationspatienten ist die Pathogenese der TRAS komplex und umfasst nicht-immunologische und immunologische Faktoren (81,85). Zu den nicht-immunologischen Faktoren gehören Gefäßschäden zum Zeitpunkt der chirurgischen Anastomose zwischen der Nierenarterie des Spenders und der Empfängerarterie sowie das Vorhandensein nativer Gefäßerkrankungen sowohl in der Spender- als auch in der Empfängerarterie (86). Da die A. iliaca des Empfängers, nicht die Bauchaorta, das häufigste vaskuläre Ziel für die Anastomose der Nierenarterie des Spenders ist, kann die Verbindung zwischen diesen kleineren Arterien für eine Verengung und nachfolgende Entwicklung der TRAS-Physiologie prädisponiert sein (87). Fibromuskuläre Dysplasie ist keine häufige Ursache für RAS bei Transplantationspatienten. Immunologische Faktoren, die zu einer vaskulären endothelialen Dysfunktion führen, können TRAS verursachen. Andere transplantationsbedingte Risikofaktoren wurden berichtet, darunter eine Infektion mit dem Cytomegalovirus (CMV) (88). Ähnlich wie bei Patienten ohne Transplantation kann eine atherosklerotische Erkrankung TRAS verursachen, aber die Pathogenese von atherosklerotischem TRAS kann unterschiedlich sein. Es ist unwahrscheinlich, dass ein atherosklerotisches TRAS in der frühen Phase nach der Transplantation auftritt, es sei denn, es liegen vorbestehende atherosklerotische Erkrankungen des Spenders und/oder des Empfängers vor (89). Zusätzlich zu den traditionellen Risikofaktoren für atherosklerotische Erkrankungen können einige immunologische Faktoren bei atherosklerotischen TRAS eine Rolle spielen. Beispielsweise kann eine Diuse-Stenose auf eine immunvermittelte vaskuläre endotheliale Verletzung hindeuten (90). Darüber hinaus erhöhen ähnliche histologische Befunde zwischen vaskulärer Abstoßung und stenotischen Transplantatnierenarterien (82, 91) sowie eine Assoziation zwischen postanastomotischem TRAS und de novo spenderspezifischen Klasse-II-Antikörpern (92) die Möglichkeit einer immunologischen Beteiligung an atherosklerotischem TRAS.

Symptome und Anzeichen von TRAS sind unspezifisch; häufige klinische Hinweise, die zu einer Aufarbeitung auf TRAS führen sollten, sind jedoch eine ungeklärte Verschlechterung der renalen Transplantatfunktion oder eine unkontrollierte HTN (79). Da eine renale Hypoperfusion zu einem Anstieg von Renin, Angiotensin und Aldosteron führt, kann eine Salzretention zu peripheren Ödemen, dekompensierter Herzinsuffizienz und Asche-Lungenödem führen. Insbesondere kann eine paradoxe Normotonie oder Hypotonie bei der Anwendung von hochdosierten Diuretika und/oder Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACEI) oder Angiotensin-II-Rezeptorblockern (ARB) beobachtet werden (93). Bruits über der Nierentransplantatstelle sind häufig, aber nicht spezifisch. Bruits können mit anderen Ursachen wie arteriovenösen Stula (AVF) in einer Niere nach Biopsie zusammenhängen (94).

Mehrere Bildgebungsstudien können zur Diagnose von TRAS verwendet werden. CDU ist häufig die anfängliche Bildgebungsstudie, die verwendet wird, da sie nicht-invasiv, weit verbreitet und relativ kostengünstig ist. Bildqualität und Interpretation hängen jedoch von der Technik und Erfahrung des Ultraschallbildners ab. Die systolische Spitzengeschwindigkeit (PSV) der Hauptnierenarterie und der poststenotische intrarenale arterielle Widerstandsindex (RI) werden verwendet, um den Schweregrad von TRAS zu bestimmen und einzustufen (79). Da der diagnostische Wert der CDU jedoch vom Bediener abhängig ist, können andere Bildgebungsmodalitäten verwendet werden, um die Diagnose zu verifizieren. Eine Nierenarterien-Computertomographie (CT) oder Magnetresonanzangiographie (MRA) sollte verwendet werden, um die Diagnose weiter abzugrenzen oder zu bestätigen. Das Risiko einer kontrastmittelinduzierten Nephropathie (CIN) und einer nephrogenen systemischen Fibrose müsste jedoch berücksichtigt werden und kann die Verwendung dieser Bildgebungsstudien einschränken. Die Nierenarterienangiographie bleibt der diagnostische Goldstandardtest für TRAS, aber sie ist invasiv und kann zu CIN führen. Die Kohlendioxid-(CO2-)Angiographie kann das CIN-Risiko etwas mindern, aber in den meisten Fällen sind immer noch kleine Mengen an intravenösem Kontrastmittel erforderlich, um ausreichend detaillierte Bilder zu erhalten.

Drei therapeutische Optionen für TRAS sind eine pharmakologische Therapie allein oder eine pharmakologische Therapie zusätzlich zu einer Nierenarterien-Angioplastie mit Stenting oder einer chirurgischen Revaskularisation (90).

Für die pharmakologische Therapie ist die Pathophysiologie von TRAS ähnlich der von bilateralem RAS in der nicht-transplantierten Population. Eine Abnahme des Nierenbluts aufgrund eines transplantierten Nieren-Allotransplantats verursacht eine erhöhte RAAS-Aktivierung, was zu Salz- und Wasserretention und nachfolgender HTN führt. ACEI oder ARB plus Diuretika sind ein wahrscheinlich wirksames Regime zur Blutdruckkontrolle. Diese pharmakologische Therapie ist jedoch durch die abnehmende Nierenfunktion begrenzt, die aus einer Abnahme des systemischen Blutdrucks resultiert, was zu einer reduzierten Nierenperfusion und einem intraglomerulären Druck unterhalb der Grenze der Autoregulation führt. Dies erhöht den durch Angiotensin II vermittelten efferenten arteriolen Widerstand. Durch Blockieren der Wirkung von Angiotensin II wird die Autoregulation abgeschwächt und die GFR reduziert (95). Auch ein Volumenmangel durch Diuretika kann in diesen Fällen zu einem Anstieg des Serumkreatinins beitragen. Aus diesem Grund ist es nicht üblich, RAAS und/oder Diuretika in der frühen Phase nach der Transplantation einzusetzen. Sobald jedoch die Ausgangsfunktion des renalen Allotransplantats etabliert ist und keine Kontraindikationen für RAAS und/oder Diuretika vorliegen, wie z. B. steigendes Serumkreatinin, Hyperkaliämie oder Volumenmangel, kann eine medikamentöse Therapie zur Kontrolle des Blutdrucks eingesetzt werden (79). Statine und Acetylsalicylsäure können ebenfalls Teil einer pharmakologischen Therapie sein, obwohl es keine eindeutigen Beweise für ihre Verwendung speziell bei TRAS gibt (79).

Patienten mit einer Verschlechterung des Serumkreatinins und/oder einer unkontrollierten HTN, die auf TRAS zurückzuführen ist, sollten sich einer Nierenarterien-Angioplastie mit Stenting unterziehen. Es gibt keine randomisierte kontrollierte klinische Studie (RCT), die die Wirksamkeit von Angioplastie-Stenting vs. chirurgischer Revaskularisation vs. pharmakologischer Therapie allein in der Nierentransplantationspopulation vergleicht. Daten von Nicht-Transplantationspatienten aus 4 RCT (96–99) zeigten keinen Nutzen einer Angioplastie auf die Blutdruckkontrolle, und 4 RCT (97, 99–101) zeigten keine besseren renalen Ergebnisse. Mehrere Beobachtungsstudien zeigen jedoch sehr erfolgreiche sowohl technische als auch klinische Ergebnisse (88–100 und 65–94 Prozent) mit unterschiedlichen verfahrensbedingten Komplikationen (0–25,5 Prozent) bei Empfängern von Nierentransplantaten (102–105). Das langfristige Nieren-Allotransplantat und das Patientenüberleben mit einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 21 Jahren unterscheiden sich nicht zwischen Patienten mit TRAS, die sich einer perkutanen Angioplastie oder Stent-Platzierung unterziehen, und Patienten ohne TRAS (105). Eine einzige Studie zeigte, dass sowohl die sofortige als auch die langfristige Erfolgsrate bei der Angioplastie im Vergleich zur chirurgischen Revaskularisation niedriger waren; Ersteres war jedoch immer noch ein bevorzugtes Verfahren, wenn TRAS frisch, linear und distal ist. Dagegen wird die chirurgische Revaskularisation hauptsächlich bei Personen mit Knicken und proximalem TRAS durchgeführt (106). Es gibt mehrere chirurgische Techniken, einschließlich Resektion und Revision der Anastomose, Bypass-Transplantation der Vena saphena des stenotischen Segments, lokalisierte Endarteriektomie und Exzision/Reimplantation der Nierenarterie (90, 107). Im Allgemeinen ist die chirurgische Revaskularisierung Fällen von erfolgloser Angioplastie vorbehalten. Die Langzeitfunktion und das Überleben des Nierentransplantats mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 9,8 2,1 Jahren haben die Wirksamkeit und Sicherheit der chirurgischen Revaskularisation gezeigt (108).

Späte Periode nach der Transplantation

Abgesehen von den oben diskutierten Faktoren, die zu HTN in der frühen Phase nach der Transplantation beitragen, können einige Faktoren zu HTN in der späten Phase nach der Transplantation beitragen.

Chronische renale Allotransplantat-Dysfunktion

Ein kausaler Zusammenhang zwischen chronischer renaler Allotransplantat-Dysfunktion und HTN wurde nicht bewiesen, ergibt sich jedoch aus einer logischen Untersuchung der Pathophysiologie. Nierentransplantatverletzung – sowohl akut als auch chronisch – ist mit HTN assoziiert. Häufige Ursachen für Nierentransplantatverletzungen sind akute Allotransplantatabstoßung – beides durch akute Antikörper vermittelt – und akute zelluläre Abstoßung. Eine chronische Nieren-Allotransplantat-Verletzung ergibt sich aus anhaltender antikörpervermittelter Abstoßung, interstitieller Fibrose/tubulärer Atrophie, thrombotischer Mikroangiopathie und wiederkehrender glomerulärer Erkrankung im Nieren-Allotransplantat (19). Eine Tierstudie an Ratten zeigte, dass HTN allein zu einer chronischen Allograft-Nephropathie (CAN) führte. Diese Studie verwendete Ratten mit Deoxycorticosteronacetat und salzinduziertem Bluthochdruck und verglich sie mit normotensiven Ratten. Die hypertensiven Ratten hatten eine höhere Proteinurie, glatte Muskelzellen-Wachstumsfaktoren, Thrombozyten-Wachstumsfaktor (PDGF), tubuläre Zellexpression von proliferierendem Zellkernantigen, extrazelluläre Matrixablagerungen und das Vorhandensein von Haupthistokompatibilitätskomplexen der Klasse I und II (MHC). Dies deutet darauf hin, dass HTN und immunologische Faktoren die Expression von Wachstumsfaktoren in Nieren-Allotransplantaten beeinflussen und die Ursache einer chronischen Nieren-Allotransplantat-Dysfunktion sein können (109).

Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF) 23

Nach einer Nierentransplantation sinken die FGF23-Spiegel. Die Geschwindigkeit, mit der sich die FGF23-Spiegel nach der Transplantation normalisieren, hängt vom kürzeren Dialysezeitraum vor der Nierentransplantation und der Zeit bis zur Normalisierung der Nierentransplantatfunktion einschließlich des Mineralstoffwechsels ab (110, 111). FGF 23 ist ein bekannter unabhängiger Risikofaktor für renalen Transplantatverlust, kardiovaskuläre und Gesamtmortalität bei Empfängern von Nierentransplantaten (112, 113). Die Beziehung der FGF 23 -Spiegel vor und nach der Nierentransplantation zum BP-Spiegel oder zur Entwicklung von HTN nach der Nierentransplantation ist unbekannt. Angesichts der Tatsache, dass ein höherer FGF23-Spiegel mit erhöhtem SBP und DBP sowie einem Auftreten von HTN bei 1.758 nicht hypertensiven jungen Erwachsenen ohne CKD oder CVD assoziiert ist (114), könnte dieser Zusammenhang für die Transplantationspopulation gelten. Trotzdem sind weitere Studien notwendig.

Obstruktive Schlafapnoe

Die Prävalenz der obstruktiven Schlafapnoe (OSA) bei Empfängern einer Nierentransplantation variiert mit dem Schweregrad der OSA. Die Prävalenz von leichter, mittelschwerer und schwerer OSA bei Empfängern einer Nierentransplantation, die an der Studie „Schlafstörungen bei Patienten nach Nierentransplantation“ (SLEPT) teilnahmen und eine mittlere eGFR von 52 19 ml/min/1,73 m2 aufwiesen, betrug 18, 11, bzw. 14 Prozent. In dieser Studie benötigten nierentransplantierte Patienten mit OSA eine signifikant höhere Anzahl an blutdrucksenkenden Medikamenten und hatten tendenziell einen höheren SBD im Vergleich zu Patienten ohne OSA (115).

Ähnlich wie bei der Nicht-Transplantationspopulation sind Risikofaktoren für OSA bei Nierentransplantatempfängern männliches Geschlecht, Fettleibigkeit, Verwendung von Hypnotika, Vorhandensein schwerer Begleiterkrankungen (z. B. Herzerkrankungen, zerebrovaskuläre Erkrankungen, periphere Gefäßerkrankungen, Diabetes mellitus) und Beeinträchtigung Nierenfunktion (116). Es besteht eine Beziehung zwischen HTN, CKD und OSA, und sie haben gemeinsame Risikofaktoren und Pathophysiologie, einschließlich erhöhter sympathischer Aktivität, endothelialer Dysfunktion, erhöhter Entzündungsmarker, Hyperaldosteronismus und chronischer Volumenüberlastung. Darüber hinaus sind diese drei Zustände mit kardiovaskulären Risiken, Morbidität und Mortalität verbunden (117). Wenn eine dieser drei Krankheiten unkontrolliert ist oder fortschreitet, neigen die anderen beiden Erkrankungen dazu, sich zu verschlechtern oder schwieriger zu behandeln zu werden. Daher ist ein angemessenes Management von OSA ein wesentlicher Bestandteil von

die antihypertensive Therapie bei Nierentransplantatempfängern, die später eine renale Allotransplantat-Dysfunktion entwickeln, insbesondere bei resistentem HTN. Darüber hinaus sollten nierentransplantierte Patienten mit Risikofaktoren für OSA frühzeitig einem Screening unterzogen (115, 118) und angemessen behandelt werden.

Zusammenfassend lässt sich die Pathogenese der HTN nach der Transplantation nach dem Zeitraum kategorisieren, in dem sich der Bluthochdruck nach der Nierentransplantation entwickelt. Ein weiterer Ansatz zur Unterscheidung der Ätiologien von HTN nach der Transplantation besteht darin, die Ursachen in immunologische und nicht-immunologische Faktoren zu unterteilen. Zu den immunologischen Faktoren gehören, wie bereits erwähnt, hauptsächlich Nieren-Allotransplantat-Dysfunktion und immunsuppressive Medikamente; während nicht-immunologische Faktoren den Spender, den Empfänger und chirurgische Faktoren betreffen (Abbildung 3).

ERGEBNISSE VON HYPERTONIE NACH

NIERENTRANSPLANTATION

Der Blutdruck vor der Transplantation ist mit dem Überleben von Nierentransplantaten und Patienten nach einer Nierentransplantation assoziiert. Sehr niedriger SBP vor der Transplantation (<110 mmhg)="" and="" dbp=""><50 mmhg)="" are="" associated="" with="" a="" decrease="" in="" renal="" allograft="" loss.="" specifically="" during="" dialysis="" lower="" pre-="" and="" post-dialysis="" dbp="" are="" associated="" with="" better="" patient="" survival="" post-transplantation="">

During the post-transplant period, elevated BP is associated with poorer renal allograft and patient outcomes. However, as discussed above, various forms of renal allograft injury are also associated with post-transplant HTN. Several studies have demonstrated an association between post-transplant HTN and renal allograft failure (120–122). Opelz et al. (120) conducted a retrospective study of 29,751 kidney transplant recipients followed for over 7 years. Increased post-transplant SBP and DBP were associated with progressively decreased renal allograft function and death-censored chronic graft failure. Another study from the same cohort database examined the association between changes in BP levels at 1- and 3-years post-transplantation and long-term graft outcomes up to 10 years following transplantation. They found that patients with an SBP >140 mmHg at 1 year who were controlled to an SBP 140 mmHg at 3 years post-transplantation had improved renal allograft outcomes and reduced CV death compared to those with persistent SBP of >140 mmHg sowohl 1 als auch 3 Jahre nach der Transplantation (123).

Es liegen keine ausreichenden Informationen zu CV- und Mortalitätsergebnissen im Zusammenhang mit einer isolierten diastolischen HTN bei Nierentransplantatempfängern vor, und es sind weitere Studien erforderlich, um geeignete Behandlungsziele für eine isolierte diastolische HTN in dieser Population festzulegen.

Kardiovaskuläre Ergebnisse – im Zusammenhang mit der PosttransplantationHypertonie

HTN ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für Herzinsuffizienz, insbesondere Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) (124). Nierentransplantierte mit linksventrikulärer Hypertrophie (LVH) oder HFpEF haben eine erhöhte Morbidität und Mortalität und ein hohes Risiko für kardiale Ereignisse. Sowohl Druck- als auch Volumenüberlastung trugen zur LVH bei, die durch Alter, genetische Faktoren, Zugang zur vaskulären Hämodialyse, Dialysealter, Diabetes und Blutdruck weiter verschlimmert wird (125).

Niereninsuffizienz ist an der Pathogenese von HFpEF beteiligt (126) und verursacht eine salzempfindliche HTN (126, 127). Wichtig ist, dass ein Teufelskreis der kardiorenalen Dysfunktion aus einer Salz- und Volumenüberladung resultieren kann (126). Daher sind BP-Kontrolle, renale Allotransplantatfunktion und Herzfunktion eng miteinander verbunden. Unkontrollierte HTN nach einer Nierentransplantation führt zu strukturellen Schäden sowohl am Nieren-Allotransplantat als auch am Herzen, was schließlich zu einer verminderten Nieren- und Herzfunktion führt.

BLUTDRUCKMESSUNG

BP ist eines der häufigsten Vitalzeichen, das in allen klinischen Situationen gemessen wird; Aufgrund unterschiedlicher physiologischer Reaktionen auf interne und externe Stimuli sowie ungeeigneter BP-Messtechniken kann es jedoch häufig unzuverlässig sein. Eine zuverlässige Blutdruckmessung sollte in der klinischen Praxis obligatorisch sein und kann mit den folgenden Definitionen standardisiert werden: Der Mittelwert von drei nicht-invasiven Blutdruckmessungen wird als ein Blutdruck (OBP) bezeichnet; Das Aufzeichnen von mindestens dem Doppelten des Tagesdurchschnitts von zwei Blutdruckmessungen zu Hause über mindestens 4 Tage wird als Heimblutdruckmessung (HBPM) und 24- h ambulante Blutdruckmessung (24- h ABPM) bezeichnet ), das das Tragen eines elektronischen Blutdruckmessgeräts erfordert, um mehrere Messwerte über einen Zeitraum von 24 Stunden aufzuzeichnen und zu mitteln (128). Zweck, klinischer Kontext und Praktikabilität sollten bei der Auswahl der geeigneten BD-Messmethoden berücksichtigt werden. Die unterschiedlichen BP-Messmethoden liefern unterschiedliche Informationen, die für die Klärung der Pathophysiologie von HTN nach der Transplantation nützlich sein können. Es ist wichtig, die verschiedenen Definitionen für HTN bei jeder Methode zu kennen, um BP nach einer Nierentransplantation angemessen zu behandeln.

A 24- h ABPM liefert den Durchschnitt der Tag- und Nacht-BD-Messwerte. Physiologische Abnahmen des nächtlichen Blutdrucks klassifizieren Patienten weiter in Dipper, Non-Dipper und Reverse-Dipper. Leeet al. (129) zeigten eine signifikante Abnahme der nächtlichen Reduktion des SBP (1SBP) nach einer Nierentransplantation.

Darüber hinaus war eine Abnahme des 1SBP mit einer geringeren Funktion des Nieren-Allotransplantats verbunden. In dieser Studie änderten sich der mittlere OBD und 24- h ABPM im 1- Jahr nach der Transplantation im Vergleich zu den Blutdruckmessungen vor der Nierentransplantation nicht. Sie fanden jedoch heraus, dass der Anteil der Patienten, die blutdrucksenkende Medikamente einnahmen, und die Anzahl der benötigten blutdrucksenkenden Medikamente nach einer Nierentransplantation signifikant zurückgingen.

Ein 24-h ABPM kann die häufige Fehlklassifizierung von HTN ansprechen und unterstützen, die traditionell durch OBP oder HBPM diagnostiziert wird. Verglichen mit OBP führte ein 24--h-ABPM zu 61 % Uneinigkeit bei der Diagnose (58 % bzw. 3 % aufgrund maskierter und Weißkittel-HTN) (130).

Obwohl ein 24- h ABPM nützliche Informationen zur Diagnose von HTN-Mustern wie Weißkittel und maskiertem HTN liefern kann, werden OBP und HBPM in der klinischen Praxis häufiger verwendet. Da Transplantations-Nieren-Allotransplantate sehr empfindlich auf hämodynamische Veränderungen des Blutdrucks reagieren, scheint HBPM ein allgemein verwendetes Verfahren zur Verfolgung des Blutdrucks nach einer Nierentransplantation zu sein. Eine Studie mit Patienten, die 1–10 Jahre nach der Nierentransplantation waren, zeigte eine höhere Korrelation zwischen einem 24--h-ABPM und HBPM als 24--h-ABPM und OBP (131).

Obwohl Erhöhungen des SBD bei Tag und Nacht, die von 24- h ABPM erhalten wurden, mit dem Risiko einer abnehmenden Nieren-Allotransplantatfunktion assoziiert waren, zeigte eine nächtliche Erhöhung des SBP eine stärkere Assoziation (132). Ein erhöhter durchschnittlicher SBD von 24- h war signifikant assoziiert mit einem zusammengesetzten Endpunkt aus Transplantatverlust, kardiovaskulären Ereignissen und Tod über einen Nachbeobachtungszeitraum von 5- Jahren bei Empfängern von Nierentransplantaten mit Diabetes, niedriger eGFR, Proteinurie, jungen Alters und die weiblich waren (133). Ein durchschnittlicher (Tag und Nacht) 24- h DBP zwischen 65 und 80 mmHg war mit einem längeren Langzeitüberleben während einer 9- Jahre Nachbeobachtungszeit nach einer Nierentransplantation im Vergleich zu denen mit einem durchschnittlichen DBP verbunden<65 or="">80 mmHg (134).

Obwohl HBPM weithin verfügbar ist, besser mit 24- h ABPM korreliert und OBP bei der Vorhersage harter Ergebnisse überlegen ist, haben wir HBPM in Verbindung mit OBP für unsere Nierentransplantationspatienten verwendet, um eine Fehlklassifizierung der HTN-Diagnose zu minimieren, mögliche Weißkittel oder zu überwachen maskierte HTN und blutdrucksenkende Medikamente anpassen.

BLUTDRUCKMANAGEMENT

Nicht-pharmakologische Interventionen wie Ernährung, Bewegung und Stressabbau sollten immer Teil der Behandlung von HTN sein. Da die Mehrheit der Empfänger von Nierentransplantationen vor der Transplantation HTN haben, die blutdrucksenkende Medikamente benötigen (persistierende HTN) und nur eine kleine Anzahl von Patienten ohne Blutdruckmedikamente normotensiv wird (wiederhergestellte HTN), bleibt die pharmakologische Intervention der Eckpfeiler der BP-Kontrolle in dieser Population. Darüber hinaus sollten andere Interventionen, die für bestimmte Ätiologien resistenter HTN spezifisch sind, wie z. B. Transplantation von Nierenarterien-Angioplastie, Stenting und Behandlung von OSA, implementiert werden. Renale sympathische Denervation der nativen Nieren entweder durch bilaterale native Nephrektomie oder Katheterablation ist ebenfalls eine Behandlungsoption für resistente HTN in dieser Population (Tabelle 2). In dieser Übersicht konzentrieren wir uns auf blutdrucksenkende Medikamente und eine kurze Übersicht über bilaterale native Nephrektomie und RDN nativer Nieren.

PHARMAKOLOGISCHE MANAGEMENTS

Verwendung von blutdrucksenkenden Medikamenten

Eine kürzlich durchgeführte retrospektive Querschnittsanalyse eines einzelnen Transplantationszentrums in Polen berichtete über den Trend der häufig verwendeten blutdrucksenkenden Medikamente bei ihren Nierentransplantatempfängern über 14 Jahre. Sie untersuchten Daten zur antihypertensiven Therapie aus den ersten ambulanten Besuchen von Transplantatempfängern aus den Jahren 2001, 2006, 2011 und 2014 (135). Betablocker waren die am häufigsten verwendeten blutdrucksenkenden Medikamente in dieser Kohorte, gefolgt von Kalziumkanalblockern. Die Verwendung von ACEI, Diuretika und Alpha-Blockern war ungefähr gleich. Die ARB-Therapie wurde am wenigsten genutzt. Die durchschnittliche Anzahl der erforderlichen blutdrucksenkenden Medikamente wurde mit 2,24 1,03–2,55 1,25 angegeben. Dies ist etwas weniger als für CKD-Patienten berichtet wurde, die im Durchschnitt 3,5 Medikamente benötigen (136). Die geringere Anzahl an blutdrucksenkenden Medikamenten ist wahrscheinlich auf die Wiedererlangung der Nierenfunktion nach der Transplantation und eine verbesserte Clearance gelöster Stoffe zurückzuführen, einschließlich Salz- und Volumenausscheidung durch renales Allotransplantat.

BLUTDRUCKKONTROLLE WÄHREND

PERI-TRANSPLANTATIONSZEITRAUM

Antihypertensive Medikamente

Die Mehrheit der Patienten mit fortgeschrittener CKD und ESRD hat HTN. Volumenüberlastung ist die häufigste Ursache für unkontrollierten Blutdruck bei ESRD-Patienten (137). In der unmittelbaren Zeit vor der Transplantation, insbesondere bei Nierentransplantationen verstorbener Spender, bei denen Operationen häufig notfallmäßig durchgeführt werden (138), kann der Blutdruck unkontrolliert sein, insbesondere wenn der Patient zum Zeitpunkt der Operation zur Dialyse fällig war. Die volumenabhängige HTN wird mit Flüssigkeitsentzug während der Dialyse behandelt. Es ist jedoch üblich, Patienten, die sich einer Transplantation unterziehen sollen, weniger Flüssigkeit zu entziehen und sie mit einem Gewicht nach der Dialyse zu belassen, das leicht über ihrem festgelegten Trockengewicht liegt, um eine intra- und postoperative Hypotonie zu vermeiden. Darüber hinaus werden ACEI und ARB im Allgemeinen nach einer Transplantation gehalten. Ein Alpha2-Agonist wie Clonidin muss jedoch möglicherweise während der Peritransplantationsphase fortgesetzt werden, um einen HTN-Rebound zu vermeiden.

Anbieter, die nierentransplantierte Empfänger betreuen, haben unterschiedliche Meinungen bei der Auswahl von blutdrucksenkenden Medikamenten während der Periode vor und nach der Transplantation. Ihre Entscheidung kann hauptsächlich von Protokollen oder üblichen Praktiken bestimmt werden, die in ihren Nierentransplantationszentren befolgt werden. Spezifische Informationen, die für die Nierentransplantation relevant sind, sollten die Auswahl von blutdrucksenkenden Medikamenten leiten, aber wie in anderen Szenarien ist es vernünftig, das Blutdruckmanagement für bestimmte Nierentransplantatempfänger zu individualisieren.

Diuretika

Diuretika werden üblicherweise nicht als Antihypertensiva der ersten Wahl bei Empfängern von Nierentransplantaten eingesetzt. Sie können zu Volumenmangel, Elektrolytstörungen und einer Verschlechterung der Nierentransplantatfunktion führen. Sie sind jedoch indiziert und sollten bei bestimmten Patienten in der Peritransplantationsphase nicht vermieden werden.

Schleifendiuretika

Volumenkontrolle statt Blutdruckkontrolle ist die Indikation für Schleifendiuretika bei Nierentransplantatempfängern, insbesondere in der unmittelbaren und frühen Phase nach der Transplantation. Nierentransplantatempfänger erhalten im Allgemeinen peritransplantierte IV-Flüssigkeit, um mit einer erhöhten Urinausscheidung von einem neuen funktionierenden Nierenallotransplantat Schritt zu halten. Eine Volumenüberlastung mit peripherem Ödem, Lungenstauung oder HTN kann auftreten, wenn die Etablierung der Allotransplantatfunktion hinter der bereitgestellten Volumenreanimation zurückbleibt. Diuretika können in diesem häufigen Szenario zur Kontrolle sowohl des Volumens als auch des Blutdrucks eingesetzt werden.

Es gibt auch Hinweise darauf, dass Schleifendiuretika eine gefäßerweiternde Wirkung haben und Ödeme, Stauungen und den Sauerstoffbedarf verringern können. Theoretisch können sie die ischämische Nierenschädigung und das DGF-Risiko bei Empfängern von Nierentransplantaten verringern. Trotz ihrer häufigen Verwendung in der klinischen Praxis gibt es jedoch keine konsistenten Daten, die die Verwendung von Schleifendiuretika zur Erhöhung der Urinausscheidung und zur Verhinderung von DGF unterstützen. Darüber hinaus gibt es keine eindeutigen Beweise für einen Zusammenhang zwischen Schleifendiuretika und einer Verbesserung der anfänglichen oder langfristigen Transplantatfunktion (139). Andererseits wurde die Anwendung von Schleifendiuretika mit einem erhöhten HWI-Risiko während der ersten 5 Jahre nach einer Nierentransplantation in Verbindung gebracht (140). Dies liegt daran, dass ihre Verwendung den medullären NaCl-Gradienten verringert (140), von dem bekannt ist, dass er die adaptive und angeborene Immunantwort moduliert (141). Phagozyten der renalen medullären myeloischen mononukleären Zellen werden als proinflammatorische (M1) und reparative/profibrotische (M2) Zellen klassifiziert. Eine Verringerung des M1/M2-Verhältnisses durch Veränderung des NaCl-Gradienten im Nierenmark mit Schleifendiuretika beeinträchtigt die natürliche antibakterielle Wirtsantwort (142–144).

Furosemid ist das am häufigsten verwendete Schleifendiuretikum. Es wurde verwendet, um das Fortschreiten von AKI mit dem sogenannten Furosemid-Stresstest (FST) bei Nicht-Transplantationspatienten vorherzusagen (145,146). Schleifendiuretika können auch einen prognostischen Wert in Bezug auf die Nierentransplantatfunktion in der unmittelbaren Zeit nach der Transplantation liefern. Eine unzureichende Reaktion, Urinausscheidung<350ml within="" 4h,="" to="" a="" single="" iv="" furosemide="" dose="" of="" 1.5="" mg/kg="" given="" 3h="" after="" renal="" allograft="" anastomosis="" predicts="" increased="" risk="" of="" dgf="">

Angesichts des breiten Spektrums an Risiken und Vorteilen von Schleifendiuretika sollten Kliniker ihre Anwendung bei Transplantatempfängern individualisieren. Zusätzliche RCTs sind erforderlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Schleifendiuretika bei Empfängern von Nierentransplantaten zu bestimmen.

Thiazide

Thiaziddiuretika sind in der Allgemeinbevölkerung häufig verwendete Antihypertonika. Sie sind jedoch bei der Behandlung von Nierentransplantatempfängern aufgrund ihrer metabolischen Nebenwirkungen, zu denen Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hyperkalzämie und Hyponatriämie gehören, ungewöhnlich (147,148).

Thiazide können jedoch theoretisch CNI-induziertes HTN kontrollieren. Da CNI-induziertes HTN über die Aktivierung des WNK-SPAK-NCC-Signalwegs (63,150) salzempfindlich ist (59, 149), sollten Thiazide, die den Na-Cl-Cotransporter hemmen, CNI-induziertes HTN kontrollieren. Eine randomisierte Nichtunterlegenheits-Crossover-Studie zum Vergleich der Wirkungen von Chlorthalidon und Amlodipin bei Nierentransplantierten, die Tacrolimus einnahmen, zeigte, dass Chlorthalidon Amlodipin bei der Blutdruckkontrolle nicht unterlegen war (147). Angesichts der gefäßerweiternden Wirkung von Calciumkanalblockern haben sie häufig Antihypertonika bei Nierentransplantatempfängern eingesetzt, um der systemischen und renalen vasokonstriktiven Wirkung von CNI über Endothelin I entgegenzuwirken (151–153). Ihre Nebenwirkungen, einschließlich peripherer Ödeme und Proteinurie, können Thiazide jedoch zu einer geeigneten Alternative zur Blutdruckkontrolle machen, insbesondere bei Personen mit peripheren Ödemen (147).

Obwohl Schleifendiuretika im Allgemeinen gegenüber Thiaziddiuretika zur Volumenkontrolle bevorzugt werden, können sie zu einem zusätzlichen renalen Magnesiumverlust führen. Thiazide können bei Transplantationspatienten in Betracht gezogen werden, die bereits andere Gründe für eine Hypomagnesiämie haben und häufig damit zu kämpfen haben. Da CNI und Schleifendiuretika jedoch auf den gemeinsamen Mechanismus zur Verringerung der luminalen Elektropositivität wirken, wodurch die parazelluläre Magnesiumreabsorption verringert wird, kann die Verwendung eines Schleifendiuretikums zusammen mit CNI keinen weiteren Magnesiumverlust im Urin verursachen (154). Eine retrospektive Studie an Herztransplantatempfängern, die CNI einnahmen, zeigte, dass die Gruppe, die Schleifendiuretika erhielt, im Vergleich zu der Gruppe, die keine Schleifendiuretika erhielt, keine niedrigeren Magnesiumspiegel im Serum hatte oder eine höhere Magnesiumergänzung benötigte (154). Thiaziddiuretika erhöhen andererseits das Serummagnesium, wenn sie mit CNI verwendet werden. Bei Patienten ohne Transplantation ohne CNI führt die akute Anwendung von Thiaziddiuretika zu einer erhöhten Magnesiumreabsorption. Die langfristige Anwendung von Thiazid-Diuretika kann jedoch zu einer Magnesiumverschwendung im Urin führen, wenn gleichzeitig eine Hypokaliämie vorliegt (154). Transplantatempfänger unter CNI haben häufig eine Hyperkaliämie, und daher können Thiaziddiuretika die Hypomagnesiämie durch CNI nicht verschlimmern, sondern stattdessen den Magnesiumspiegel erhöhen. Die zuvor erwähnte Studie zeigte, dass Empfänger von Herztransplantaten, die Thiazid-Diuretika erhielten, höhere Magnesiumspiegel im Serum aufwiesen und weniger Magnesiumersatz benötigten als diejenigen, die keine Thiazide erhielten (154). Daher kann bei Volumenüberlastung und gleichzeitiger Hypomagnesiämie ein Thiazid-Diuretikum verwendet werden, um die Hypomagnesiämie-Wirkung der CNI-Therapie abzuschwächen (154).

Thiazide können für Nierentransplantatempfänger mit CNI-induzierter salzempfindlicher HTN und Hypomagnesiämie in Betracht gezogen werden.

Antagonisten von Mineralocorticoid-Rezeptoren

Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten (MCRA) haben kardiovaskuläre Vorteile (155, 156) und antiproteinurische Wirkungen, sind jedoch keine häufig verwendeten Antihypertonika bei Nierentransplantatempfängern, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierentransplantatfunktion. Hyperkaliämie ist eine häufige Nebenwirkung von MCRA und kann bei Nierentransplantatempfängern mit CNI-induzierter Hyperkaliämie schlimmer sein.

One pilot study evaluating the antiproteinuric effect of spironolactone 25 mg/day given to 11 kidney transplant recipients whose mean proteinuria was 4.4 1.4 g/day on both ACEI and ARB. Proteinuria was decreased more than 50% with a mean reduction of 85% in nine patients after 6 months on spironolactone. Renal allograft function slightly decreased with GFR, changing from 52 12.7 to 48 14.2 mg/dL, and serum potassium did not significantly increase (4.6 0.4–5 0.62 mEq/L) (157). Another study looked at the safety of eplerenone in kidney transplant recipients with eGFR between 30 and 50 mL/min/ 1.73 m2. After 8 weeks of eplerenone 25 mg/d, nine out of 31 patients had serum potassium of >5 mmol/l, and one patient had serum potassium of >5.5 mmol/l. Mean baseline eGFR was 41 (26–59) ml/min/1.73 m2 after 8 weeks of eplerenone therapy and was not significantly different between patients who did and did not develop hyperkalemia (36.0 [95% CI 26.0–53.0] vs. 44.5 [95% CI 26.0–59.0], p = 0.17). Having a baseline serum potassium >4.35 mmol/l was associated with increased serum potassium of >5 mmol/l einmal beginnend mit Eplerenon (158).

CNIs können über die Aktivierung des Mineralocorticoid-Rezeptors in der glatten Muskulatur eine vaskuläre Vasokonstriktion verursachen, was zu einer Beeinträchtigung der renalen Allotransplantatfunktion führt. MCRAs binden Mineralocorticoid-Rezeptoren im Prinzip an Zellen von Sammelrohren und sind potenziell renoprotektiv, indem sie den durch die CNI-Therapie induzierten renalen Gefäßwiderstand abstumpfen (159).

Spironolacton verringert das Volumen und die Masse des linken Ventrikels des Herzens, aber es sind Studien erforderlich, um seine Wirkung bei Empfängern von Nierentransplantaten zu bestimmen (160). Darüber hinaus gibt es einen Mangel an Beweisen in Bezug auf CV- und Mortalitätsvorteile bei Empfängern von Nierentransplantaten.

Mit einigen Beweisen für eine antiproteinurische Wirkung und ihrer nachgewiesenen Sicherheit bei Transplantatempfängern, selbst in Kombination mit ACEI oder ARB, könnte MCRA eine neue Option für die BP-Kontrolle bei Personen mit CNI-induzierter HTN und Proteinurie sein.

Betablocker

Die kardioprotektiven Wirkungen und Überlebensvorteile von Betablockern machen sie zu einem bevorzugten Medikament in der allgemeinen (161) und ESRD-Population (162–165). Bei Empfängern von Nierentransplantaten zeigte eine aktuelle retrospektive Studie von 2001 bis 2014, dass Betablocker die am häufigsten verwendeten blutdrucksenkenden Medikamente sind (135). Außerdem haben Aftab et al. (166) führten eine monozentrische retrospektive Studie mit 321 Nierentransplantatempfängern über einen Nachbeobachtungszeitraum von 10 4 Jahren durch und stellten fest, dass diejenigen, die Betablocker einnahmen, einen signifikanten Überlebensvorteil hatten im Vergleich zu denen, die dies nicht taten. Darüber hinaus zeigten die Autoren, dass Betablocker eine additive Wirkung auf ACEI oder ARB haben, mit einer größeren Überlebenszeit bei Nierentransplantationspatienten unter dieser Kombination im Vergleich zu Patienten, die entweder nur Medikamente oder keines von beiden erhielten. Der mögliche Schutzmechanismus von Betablockern beruht auf einer Abschwächung des sympathischen Nervensystems, das bei versagenden nativen Nieren stimuliert wird (167–169). Darüber hinaus verringern Betablocker proinflammatorische Zytokine, von denen bekannt ist, dass sie das Risiko für Arteriosklerose erhöhen (170).

Obwohl Betablocker bei Nierentransplantierten einen Überlebensvorteil bieten, können sie metabolische Nebenwirkungen verursachen, einschließlich Proteinurie, Hyperkaliämie und Maskierung hypoglykämischer Symptome. Daher ist bei der Anwendung von Betablockern bei Empfängern einer Nierentransplantation, bei denen das Risiko besteht, dass diese Nebenwirkungen auftreten, Vorsicht geboten.

Kalziumkanalblocker

Calciumkanalblocker hemmen den Eintritt von Calcium in die vaskulären glatten Muskelzellen, was zu einer vaskulären Vasodilatation führt (171). Da die vasokonstriktive Wirkung von CNIs zu einer HTN nach der Transplantation führt (172), werden Kalziumkanalblocker als geeignetes Mittel für eine HTN nach der Transplantation angesehen. Theoretisch kann ihre vasodilatatorische Wirkung der vasokonstriktiven Wirkung von CNIs entgegenwirken und die Blutdruckkontrolle verbessern (171,173,174).

Zusätzlich zur Blutdruckkontrolle verhindern Kalziumkanalblocker auch akute tubuläre Verletzungen (ATI) oder DGF nach der Transplantation. Eine prospektive Studie untersuchte die Anwendung von Diltiazem bei Patienten, die eine Nierentransplantation von einem verstorbenen Spender (DDRT) erhielten. Die Teilnehmer wurden randomisiert den Nieren zugeteilt, denen Diltiazem (Euro-Collin-Lösung (20 mg/l) zum Zeitpunkt der Nephrektomie des Spenders verabreicht worden war; währenddessen erhielten die Empfänger eine Bolusinjektion von Diltiazem (0,28 mg /kg) präoperativ, gefolgt von einer Infusion von 0,0022 mg/min/kg für 2 Tage vor Umstellung auf orales Diltiazem gegenüber einer Kontrollgruppe, die kein Diltiazem, aber ansonsten das gleiche Induktions-Immunsuppressionsschema mit CsA erhielt geringere Inzidenz von ATI, höhere GFR mit primärer Funktion und geringere Inzidenz von Abstoßungen 1 Monat nach der Transplantation. Sie hatten jedoch einen höheren CsA-Spiegel im Vergleich zur Kontrollgruppe. Der erforderliche Gesamt-CsA war in der Diltiazem-Gruppe erwartungsgemäß niedriger. um vergleichbare CsA-Spiegel zwischen den beiden Gruppen zu erreichen.Es wurde postuliert, dass die niedrigere ATI nach der Transplantation in der Diltiazem-Gruppe sekundär zu einer geringeren ischämischen Schädigung im renalen Allotransplantat und einer verringerten CNI-Nephrotoxizität ist (175).Ein Cochran-Review von 13 Studien wi Mai kamen insgesamt 724 Teilnehmer auch zu dem Schluss, dass perioperative Kalziumkanalblocker die Inzidenz von ATI und DGF nach der Transplantation signifikant verringerten. Es gab keinen Unterschied bei Transplantatverlust, Mortalität oder Notwendigkeit einer Hämodialyse, aber es gab keine ausreichenden Beweise, um Schlussfolgerungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu ziehen (176). Es gab eine weitere randomisierte Placebo-Kontrollstudie, in der die Ergebnisse von Nierentransplantaten zwischen Patienten, die vor der Transplantation Isradipin erhielten, und denen, die ein Placebo erhielten, verglichen wurden. Die erstere Gruppe hatte im Vergleich zu letzterer eine größere renale Allotransplantatfunktion. Allerdings war die Rate von DGF und durch Biopsie nachgewiesener akuter Abstoßung in dieser Studie nicht unterschiedlich (177).

Obwohl Kalziumkanalblocker eine bessere Funktion des Nierentransplantats bieten, zeigten mehrere Studien keinen Unterschied in Bezug auf die Blutdruckkontrolle bei der Verwendung von Verapamil im Vergleich zu Enalapril oder Doxazosin (178). Kein Unterschied in GFR, Serumkreatininspiegel, Proteinausscheidung oder Blutdruck, wenn Nitrendipin oder Nifedipin mit dem Placebo verglichen wurde (179). Darüber hinaus zeigte eine retrospektive Studie ein 2,26-mal höheres Risiko für ischämische Herzerkrankungen bei Empfängern von Nierentransplantaten, die Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker erhielten (180).

Die Evidenz für den Nutzen von Kalziumkanalblockern erscheint widersprüchlich; Eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung und Metaanalyse von 60 Studien mit 3,802 Patienten zeigte jedoch, dass Kalziumkanalblocker im Vergleich zu Placebo oder keiner Behandlung den Transplantatverlust verringerten [Risikoverhältnis (RR ) von 0.75, 95-Prozent-Konfidenzintervall (KI) 0,57–0,99] und erhöhte GFR [mittlere Differenz (MD) 4,5 ml/min, 95-Prozent-KI 2,2–6,7]. Im Vergleich zu ACE-Hemmern neigen Patienten, die mit Kalziumkanalblockern behandelt werden, dazu

eine höhere GFR; obwohl es nicht schlüssige Daten zum Transplantatverlust zwischen diesen beiden Gruppen gibt (181). Angesichts der verfügbaren Informationen bleiben Kalziumkanalblocker ein bevorzugtes Antihypertonikum für Nierentransplantatempfänger, es sei denn, es gibt keine spezifischen Indikationen für andere Antihypertonika oder Kontraindikationen für eine Therapie mit Kalziumkanalblockern.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Calciumkanalblockern und anderen häufig verwendeten Arzneimitteln sollten berücksichtigt werden. Kalziumkanalblocker können zu peripheren Ödemen und Muskelschwäche führen, insbesondere wenn sie in Kombination mit Steroiden angewendet werden. Zahnfleischhyperplasie ist auch häufiger, wenn Kalziumkanalblocker mit CsA verwendet werden (171). Obwohl Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker das Isoenzym Cytochrom P450 (CYP) 3A4 nicht hemmen, werden sie durch ein CYP3A4-Isoenzym metabolisiert und können mit CNI konkurrieren.

Dies führt zu einem Anstieg sowohl der Kalziumkanalblocker- als auch der CNI-Exposition. Nicht-Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker hemmen das CYP3A4-Isoenzym und erhöhen den CNI-Spiegel signifikant.

Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren

(ACEI) und Angiotensin-II-Rezeptor

Blocker (ARB)

Da Proteinurie ein Surrogatmarker für Nierenerkrankungen ist, ist die Senkung der Proteinurie eine Strategie, um das Fortschreiten der CKD zu verlangsamen. ACEIs und ARBs sind Antihypertonika mit bekannter antiproteinurischer Wirkung. ACEIs hemmen das Angiotensin-Converting-Enzym, das Renin in Angiotensin umwandelt. ARBs wirken auf Angiotensin-II-Rezeptoren und hemmen anschließend den RAAS-Weg.

Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse von 21 klinischen Studien mit 1.549 Patienten ergab keinen Unterschied in der MAP-Änderung zwischen der ACEI- oder ARB-Gruppe und der Kontrollgruppe. Auch das Serumkalium war zwischen den beiden Gruppen nicht unterschiedlich. Die ACEI- oder ARB-Gruppe wies jedoch im Vergleich zur Kontrollgruppe eine Abnahme von Proteinurie, eGFR und Hämatokrit auf. Es gab keine ausreichenden Daten bezüglich der Vorteile einer ACEI- oder ARB-Therapie in Bezug auf das Überleben von Patienten oder Nierentransplantaten (182). In der oben genannten systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse unterschied sich die eGFR in der ACEI-Gruppe nicht von der Placebogruppe, war aber niedriger als in der Calciumkanalblocker-Gruppe. Ein Vergleich der Daten zum Transplantatverlust zwischen ACEI und Kalziumkanalblocker-Therapie war nicht schlüssig (181).

Die RAAS-Aktivierung ist mit interstitieller Fibrose und tubulärer Atrophie (IF/TA), einer der häufigsten Ursachen für den Verlust von Nierentransplantaten, verbunden (183,184). Es wurde gezeigt, dass der ACEI Perindopril die kortikale interstitielle Expansion verhindert, ein Marker für Fibrose bei CKD-Patienten mit durch Biopsie nachgewiesener diabetischer Nephropathie (185). Eine RCT bei Nierentransplantatempfängern, die Losartan 100 mg täglich innerhalb von 3 Monaten nach der Transplantation erhielten und dies über 5 Jahre im Vergleich zu passenden Placebokontrollen fortsetzten, zeigte keinen Nutzen der ARB-Therapie in Bezug auf die Verringerung einer kombinierten interstitiellen Expansion oder ESRD von IF / TA (186).

ACEIs und ARBs können zu einer Regression der LVH bei Nierentransplantatempfängern führen (187, 188), aber dieselben Studien zeigten keine Verbesserung der Gesamtmortalität (189). Ein kürzlich durchgeführter systematischer Review und eine Metaanalyse zeigten einen Überlebensvorteil einer ACEI- oder ARB-Therapie bei Nierentransplantatempfängern, jedoch nur aus gepoolten Kohortenstudien und nicht aus RCTs (190).

Obwohl ACEIs und ARBs antiproteinurische Wirkungen haben, sind sie in der unmittelbaren und frühen Phase nach der Transplantation im Allgemeinen nicht die Medikamente der Wahl. Dies liegt hauptsächlich daran, dass sie bekanntermaßen die GFR verringern. Diese Nebenwirkung ist reversibel, führt jedoch zu einer frühzeitigen Verwirrung bei der Abgrenzung ihrer Rolle von anderen Ursachen einer renalen Allotransplantat-Dysfunktion und kann zu unnötigen Aufarbeitungen führen, einschließlich invasiver Untersuchungen, z. B. Nierentransplantationsbiopsie.

Obwohl es keine belastbaren Beweise für CV- oder Überlebensvorteile bei der Verwendung von ACEIs, ARBs und MCRAs gibt, können diese blutdrucksenkenden Medikamente in Betracht gezogen werden. Sie können bei Transplantatempfängern in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit LVH, dekompensierter Herzinsuffizienz und Proteinurie.

Alpha1--Antagonisten

Alpha1--Antagonisten werden bei Empfängern von Nierentransplantaten selten als initiales oder einzelnes blutdrucksenkendes Mittel eingesetzt. Obwohl sie den Blutdruck senken, indem sie die periphere Vasokonstriktion verringern, und theoretisch der vasokonstriktiven Wirkung von CNI entgegenwirken sollten, gibt es keine Hinweise darauf, dass Alpha1--Antagonisten im Vergleich zu anderen blutdrucksenkenden Medikamenten eine überlegene blutdrucksenkende Wirkung haben oder das Fortschreiten der renalen Allotransplantat-Dysfunktion verlangsamen . Eine Studie mit Langzeit-Follow-up bei 88 hypertensiven Nierentransplantatempfängern, die in drei Gruppen eingeteilt wurden, Verapamil, Enalapril und Doxazosin, zeigte, dass Doxazosin im Vergleich zu den anderen dieselbe exakte Blutdruckkontrolle lieferte, während es ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil beibehielt. Allerdings benötigten bis zu 38 Prozent der Patienten in der Doxazosin-Gruppe zusätzliche blutdrucksenkende Medikamente, verglichen mit nur 8 bzw. 13 Prozent in der Verapamil- bzw. Enalapril-Gruppe (178). Alpha1--Antagonisten können bei Transplantatempfängern eher als Zusatztherapie als als Erstlinien-Antihypertensivum eine Rolle spielen.

Alpha2-Agonisten

Zentral wirkende Alpha2-Agonisten wirken auf präsynaptische Alpha2-Adrenozeptoren im Zentralnervensystem und unterdrücken die Aktivität des zentralen Sympathikus (191). Insbesondere die Aktivierung von Alpha2A-Rezeptoren verursacht eine Sympathie-hemmende Wirkung und senkt den Blutdruck. Die Stimulierung von Alpha2A-Rezeptoren in Blutgefäßen verursacht jedoch eine periphere Vasokonstriktion (192). Andererseits führt die Alpha2B-Rezeptoraktivierung zu einem sympatho-exzitatorischen Effekt (192).

Zwei der ältesten Alpha2-Agonisten, Methyldopa und Clonidin, werden seit langem zur Blutdruckkontrolle verwendet (193). Clonidin ist derzeit der am häufigsten verwendete Alpha2-Agonist. Bei Anwendung als Monotherapie wird Methyldopa mit blutdrucksenkender Toleranz, Ödemen und Gewichtszunahme in Verbindung gebracht. Clonidin wird auch mit Gewichtszunahme und progressiver Resistenz bei fortgesetzter Anwendung in Verbindung gebracht. Eine chronische Anwendung ist nicht mit einer Natrium- und Wasserretention oder einer Volumenausdehnung der Körperflüssigkeit verbunden (193). Stattdessen bewirkt es eine Abnahme des austauschbaren Körpernatriums und des Plasmavolumens, was ein weiterer blutdrucksenkender Mechanismus von Clonidin sein könnte (194).

Ähnlich wie andere Gruppen von blutdrucksenkenden Medikamenten hat Clonidin eine Wirkung auf die renale Hämodynamik und senkt den renalen Gefäßwiderstand. Eine Studie an 13 Patienten mit essenziellem Bluthochdruck, die Clonidin langfristig erhielten, zeigte, dass es die Plasma-Renin-Aktivität senkte, den renalen Gefäßwiderstand modulierte und anschließend den MAP senkte (195). Eine Studie über die Wirkung von Clonidin auf die renale Hämodynamik wurde in sechs Fällen durchgeführt

Nierentransplantierte, die anfänglich Furosemid für 2 Wochen vor der Zugabe von Clonidin titriert zur BP-Kontrolle erhielten, stellten fest, dass die GFR und der effektive Nierenplasmafluss, gemessen anhand der Inulin- und Aminohippurat-Natrium-Clearance, unverändert waren (196).

Clonidin ist ein wirksames blutdrucksenkendes Medikament. Viele ESRD-Patienten, die auf Wartelisten für Nierentransplantationen stehen, haben eine unkontrollierte HTN und erhalten zusätzlich zu ihren anderen blutdrucksenkenden Mitteln Clonidin. Jedoch ist, wie zuvor diskutiert, ein Rebound-HTN nach Absetzen von Clonidin üblich, und Patienten, die vor einer Nierentransplantation mit Clonidin behandelt werden, neigen dazu, ein unkontrolliertes HTN zu haben, das aus diesem Rebound-Phänomen resultiert. Bei diesen Patienten wird Clonidin oft wieder aufgenommen und in der frühen Phase nach der Transplantation ausgeschlichen. Daher wird Clonidin selten als alleiniges Antihypertonikum nach einer Nierentransplantation eingesetzt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es kein Medikament der Wahl zur Blutdruckkontrolle nach einer Nierentransplantation gibt. Bei der Auswahl der geeigneten blutdrucksenkenden Medikamente spielen mehrere Faktoren eine Rolle, darunter immunologische und nicht-immunologische Faktoren sowie die Zeit nach der Nierentransplantation.

Anders als bei der nicht transplantierten CNI-Population sind Betablocker und Kalziumkanalblocker die am häufigsten verwendete Kombination bei Nierentransplantatempfängern. Betablocker bieten eine kardioprotektive Wirkung für Nierentransplantationspatienten, die wahrscheinlich eine zugrunde liegende KHK haben (166). Kalziumkanalblocker haben eine vasodilatatorische Wirkung, die der vasokonstriktiven Wirkung von CNI entgegenwirkt (197). ACEIs und ARBs hingegen sind keine routinemäßig verwendeten blutdrucksenkenden Medikamente bei Nierentransplantatempfängern. Dies gilt insbesondere während der frühen Phase nach der Transplantation, wenn die Ausgangsfunktion des renalen Allotransplantats nicht gut etabliert ist. Sie können jedoch in Betracht gezogen werden, wenn eine spezifische Indikation für ihre Anwendung besteht, wie z. B. Proteinurie und Erythrozytose nach der Transplantation. Steigendes Serumkreatinin durch ACEI- oder ARB-Therapie, obwohl reversibel, ist der Hauptgrund, warum sie vermieden werden. Diese Veränderung des Serum-Kreatinins kann schwer von anderen Ursachen einer Verschlechterung der Nieren-Allotransplantat-Funktion zu unterscheiden sein, insbesondere einer akuten Nieren-Allotransplantat-Abstoßung, was zu unnötigen Untersuchungen und möglicherweise unnötigen Nieren-Allotransplantat-Biopsien führt. Ähnlich wie ACEIs und ARBs werden Diuretika im Allgemeinen nicht als erste Wahl zur Blutdruckkontrolle bei Nierentransplantatempfängern eingesetzt. Es kann unmittelbar oder früh nach der Transplantation zur Volumenkontrolle verwendet werden.

Aufgrund der Eigenschaften, klinischen Ergebnisse und Nebenwirkungen von blutdrucksenkenden Medikamenten verwenden wir routinemäßig Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker und/oder Betablocker als blutdrucksenkende Medikamente der ersten Wahl. Da die Mehrheit der Patienten unmittelbar oder früh nach der Transplantation keine Blutdruckkontrolle erreicht, wird in unserem Transplantationszentrum häufig die Kombination von Dihydropyridin-Kanalblockern mit Betablockern verwendet. Sobald die Funktion des renalen Allotransplantats etabliert und stabil ist, erwägen wir das Hinzufügen oder Ersetzen von ACEI oder ARB durch Dihydropyridin-Kanalblocker und Betablocker, wenn entsprechende Indikationen vorliegen, wie z. B. Proteinurie oder Polyzythämie nach Transplantation.

Tabelle 3 fasst die Merkmale der am häufigsten verwendeten blutdrucksenkenden Medikamente und Gründe für die Auswahl der einzelnen BP-Medikamente bei Nierentransplantatempfängern zusammen (154, 175, 176, 198–204).

BLUTDRUCKRICHTLINIE FÜREMPFÄNGER VON NIERENTRANSPLANTATIONEN

BP-Targets sind nicht nur in der Nicht-Transplantationspopulation, sondern auch bei Nierentransplantatempfängern ein kontroverses Thema. Mehrere Fachgesellschaften aus verschiedenen Ländern haben Leitlinien für die klinische Praxis mit einigen Ähnlichkeiten und Unterschieden erstellt (Tabelle 4) (26, 27, 205–212).

Bis es starke klinische Ergebnisse in Bezug auf CV, Patienten oder Überleben des Nieren-Allotransplantats gibt, sollten BP-Ziele individualisiert werden, wobei immunologische und nicht-immunologische Faktoren zu berücksichtigen sind, die bei jedem Nierentransplantatempfänger zu HTN beitragen.

ANDERE MANAGEMENT FÜR BLUTDRUCK

Native Nephrektomie

Bei ESRD-Patienten mit resistenter HTN, definiert als unkontrollierter BP mit mindestens drei blutdrucksenkenden Medikamenten, von denen eines ein Diuretikum ist, sollte eine sekundäre HTN in Betracht gezogen werden. Abgesehen von renovaskulären und hormonellen Ursachen einer sekundären HTN können Nierenversagen zu einer HTN beitragen oder die Ursache einer unkontrollierten HTN bei ESRD-Patienten sein. Bei ESRD als Folge von ADPKD hängt der Mechanismus der HTN von Nierenversagen mit intrarenalem Renin anstatt mit systemischem Renin zusammen (213, 214). Bei Nierentransplantationen ist das Vorhandensein von versagenden nativen Nieren mit posttransplantationsresistentem HTN assoziiert. Es wird angenommen, dass dies teilweise mit der Wirkung von Angiotensin II zusammenhängt (215). Bei diesen Nierentransplantatempfängern mit resistentem HTN müssen ACE-Hemmer und eine native Nephrektomie möglicherweise in Betracht gezogen werden.

Es gibt Hinweise darauf, dass Empfänger von Nierentransplantaten mit nativer Nephrektomie vor oder nach der Transplantation im Vergleich zu Patienten ohne native Nephrektomie einen niedrigeren Blutdruck aufweisen (Tabelle 5) (216–221). Die Mehrzahl dieser Studien wurde insbesondere bei Patienten mit ADPKD als Ursache von ESRD durchgeführt.

Native renale sympathische Denervation

Neben dem Angiotensin-II-Weg ist die sympathische Überaktivität von versagenden nativen Nieren ein weiterer Mechanismus, der zu resistentem HTN führt. Renale und systemische sympathische Hyperaktivität trägt zur Pathophysiologie von resistentem HTN bei. Die Wirkung von RDN auf die BP-Kontrolle wurde festgestellt (222). Bei Empfängern von Nierentransplantaten mit nicht funktionierenden nativen Nieren blieb die Aktivierung des sympathischen Nervensystems durch das Arent-Signal der nativen Nieren erhalten (223).

Chirurgische renale Denervation durch bilaterale

Native Nephrektomie

Eine vollständige RDN kann durch bilaterale native Nephrektomie durchgeführt werden. Eine retrospektive Studie in 32 Nierentransplantation

Empfänger, die sich einer bilateralen nativen Nephrektomie vor der Transplantation unterzogen, zeigten einen niedrigeren SBP, eine Reihe von blutdrucksenkenden Medikamenten, einen linksventrikulären Massenindex und einen linksatrialen Volumenindex, aber eine höhere linksventrikuläre diastolische Dysfunktion im Vergleich zu einem entsprechenden (Alter, Geschlecht, Kreatininspiegel, eGFR, immunsuppressive Behandlung, und Zeitpunkt der Nierenersatztherapie) Kontrollgruppe (221). Diese Daten unterstützen die Wirkung von RDN als Behandlungsoption für HTN in dieser Population.

Obwohl die native Nephrektomie die Transplantat-HTN verbessern kann, kann sowohl die postnative Nephrektomie vor als auch nach der Transplantation zu chirurgischen Komplikationen führen, die eine Beeinträchtigung der renalen Allotransplantatfunktion verursachen können. Daher sollte eine native Nephrektomie zur Blutdruckkontrolle bei Nierentransplantatempfängern bei ausgewählten Patienten mit schwer unkontrollierter HTN nach der Transplantation durchgeführt werden, die ohne Behandlung eine Verschlechterung der Nierentransplantatfunktion oder ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen aufweisen würden. Patienten, die sich einer bilateralen nativen Nephrektomie aus alternativen Indikationen wie rezidivierenden Infektionen, Beschwerden durch große polyzystische Nieren oder verdächtige native Nierentumoren unterziehen, können den zusätzlichen Vorteil einer verbesserten Blutdruckkontrolle haben.

Katheterablative Nierendenervation

Eine partielle Reinnervation der transplantierten menschlichen Niere wurde histologisch gezeigt. Die axonale Regeneration in einer menschlichen Transplantationsniere begann 28 Tage bis 5 Monate nach der Nierentransplantation und war innerhalb von 8–12 Monaten bis 2 Jahren abgeschlossen (224, 225). Die Funktion efferenter Nierennerven, die transplantierte Nierenarterien reinnervieren, ist jedoch möglicherweise nicht die gleiche wie bei nativen Nierennerven (226, 227). Eine Studie zur renalen Hämodynamik, Natriumausscheidung und tubulären Funktion nach Noradrenalin-Infusion (2 µg h 1 kg 1) und Unterdruck im Unterkörper (27 mmHg) bei 25 Empfängern von Nierentransplantaten und 10 normalen Probanden kam zu dem Schluss, dass die reinnervierten efferenten Nierennerven im Transplantierte menschliche Nieren sind immer noch im Wesentlichen funktionell denerviert (228). Da die vollständige RDN durch bilaterale native Nephrektomie bei nierentransplantierten Empfängern invasiv ist und das Risiko einer zusätzlichen Operation birgt, ist die native RDN eine weitere Option und sollte ausgewählten Patienten vorbehalten bleiben.

Zwei berichtete Empfänger von Nierentransplantaten mit resistentem HTN hatten eine verbesserte Blutdruckkontrolle nach RDN von nativen Nieren (229, 230). Eine vom Prüfarzt initiierte, prospektive, monozentrische RCT mit einer 6--monatigen Nachbeobachtung von 18 Nierentransplantatempfängern mit resistenter HTN verglich die Durchführbarkeit und Wirksamkeit der renalen sympathischen Denervation im Vergleich zu einer alleinigen medikamentösen Therapie. Die erstere Gruppe hatte einen signifikant verringerten einmaligen SBD von 23,3 14,5 mmHg und einen höheren Anteil an Patienten, die von Non-Dippers zu Dippern konvertierten. Der nächtliche Blutdruck, der mit 24- h ABPM aufgezeichnet wurde, aber nicht tagsüber, war in der RDN-Gruppe ebenfalls um 10,38 12,8 mmHg niedriger, obwohl dies statistisch nicht signifikant war. Sicherheitsendpunkte, einschließlich Änderungen der Funktion des Nierentransplantats und renovaskuläre Komplikationen, unterschieden sich nicht zwischen den beiden Gruppen (231). Obwohl natives RDN bei der Kontrolle von BP wirksam ist, sind größere RCTs mit einer Scheinkontrolle erforderlich.

SCHLUSSFOLGERUNGEN

HTN ist eine sehr häufige Erkrankung bei CKD und ESRD und bleibt dies auch nach einer Nierentransplantation. Die Pathogenese der HTN nach Transplantation ist komplex. Die BD-Messung ist nach wie vor das Haupthindernis für eine genaue Diagnose und Nachsorge beim HTN-Management. Ein 24- h ABPM, obwohl der Goldstandard, ist unbequem und wird nicht oft verwendet. Bei der Wahl des blutdrucksenkenden Medikaments muss der Arzt Transplantations- und immunologische Faktoren berücksichtigen. Das Management von OSA und Interventionen für resistente HTN, wie Transplantation einer Nierenarterien-Angioplastie, Stenting, bilaterale native Nephrektomie und native RDN, bleiben Optionen für resistente HTN bei ausgewählten Nierentransplantatempfängern. Es gibt kein schlüssiges Blutdruckziel für diese Patientengruppe und die Therapieziele müssen individualisiert werden. Weitere Forschung, um eine stärkere Beweislage für die Pathogenese von HTN nach der Transplantation zu entwickeln und Kliniker in Bezug auf die geeignete BD-Messmethode, die Verwendung von blutdrucksenkenden Medikamenten, chirurgischen oder prozeduralen Eingriffen anzuleiten und BD-Ziele für Nierentransplantatempfänger festzulegen.

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