Bewertung der Beziehung zwischen hochempfindlichem C-reaktivem Protein und Nierenfunktion unter Verwendung der Mendelschen Randomisierung in der japanischen Community-basierten J-MICC-Studie

ABSTRAKT

Hintergrund: Es wird angenommen, dass eine Entzündung eine istRisikofaktor für Nierenerkrankungen. Ob jedoch der Entzündungsstatus entweder eine Ursache oder eine Folge davon istchronisches NierenleidenBleibt umstritten. Unser Ziel war es, den kausalen Zusammenhang zwischen zu untersuchenhochempfindliches C-reaktives Protein(hs-CRP) undgeschätzte glomeruläre Filtrationsrate(eGFR) unter Verwendung von Ansätzen der Mendelschen Randomisierung (MR).

Methoden:In dieser Studie wurden insgesamt 10.521 Teilnehmer der Japan Multi-institutional Collaborative Cohort Study analysiert. Wir verwendeten MR-Ansätze mit zwei Stichproben (die inverse varianzgewichtete Methode (IVW), die gewichtete Medianmethode (WM) und die MR-Egger-Methode), um die Wirkung von genetisch bestimmtem hs-CRP auf die Nierenfunktion abzuschätzen. Wir haben vier und drei hs-CRP-assoziierte Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) als zwei Instrumentvariablen (IV) ausgewählt: IVCRP und IVAsian, basierend auf SNPs, die zuvor in europäischen und asiatischen Populationen identifiziert wurden. IVCRP und IVAsian erklärten 3,4 % bzw. 3,9 % der Variation im hs-CRP.Ergebnisse:Unter Verwendung des IVCRP war genetisch bedingtes hs-CRP nicht signifikant assoziierteGFRin den IVW- und WM-Methoden (Schätzung pro 1-Einheit-Anstieg in ln(hs-CRP), 0.000; 95 %-Konfidenzintervall [CI], −0.{{ 7}}19 bis 0.020 und −0.003; }}.019 bis 0.014). Für IVAsian haben wir mit der IVW- und der WM-Methode ähnliche Ergebnisse gefunden (Schätzung, 0.005; 95 % KI, −0.{{44} }20 bis 0,010 bzw. −0,004; 95 % KI, −0,020 bis 0,012). Auch die MR-Egger-Methode zeigte keine kausalen Zusammenhänge zwischen hs-CRP und eGFR (IVCRP: −0,008; 95 %-KI, −0,058 bis 0,042; IVAsian: 0,001; 95 %-KI, −0,036 bis 0,036).

Schlussfolgerungen:Unsere MR-Analysen bei zwei Stichproben mit unterschiedlichen IVs bestätigten keinen kausalen Effekt von hs-CRP auf die eGFR.

Schlüsselwörter: hs-CRP; eGFR; Mendelsche Randomisierungsstudie;genetische Epidemiologie; Entzündung

KLICKEN SIE HIER, UM NATÜRLICHEN BIO-CISTANCHE-EXTRAKT MIT 25 % ECHINACOSID UND 9 % ACTEOSID FÜR DIE NIERENFUNKTION ZU ERHALTEN

Unterstützender Service von Wecistanche – dem größten Cistanche-Exporteur in China:

E-Mail:wallence.suen@wecistanche.com

WhatsApp/Tel:+86 15292862950

Weitere Spezifikationen finden Sie im Shop:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

EINFÜHRUNG

Eine davon ist die systemische EntzündungRisikofaktoren für häufige chronische Erkrankungen, einschließlichDiabetes Mellitus,1 Bluthochdruck,2 Herz-Kreislauf-Erkrankungen,3 undchronisches Nierenleiden(CKD).4 Im AllgemeinenC-reaktives Protein(CRP) wurde in der klinischen und Grundlagenforschung als Biomarker für systemische Entzündungen verwendet. Obwohl frühere Längsschnittstudien den Zusammenhang zwischen CRP-Spiegeln und CKD in verschiedenen Populationen untersucht haben, bleibt der Beweis für die Kausalität dieses Zusammenhangs umstritten.5–7 Einige Forscher haben jedoch die Wirkung von CRP-orientierten biologischen Funktionen auf die Nierenfunktion nachgewiesen.8, 9 Ein Forscher hat außerdem eine Metaanalyse veröffentlicht, die darauf hindeutet, dass Vitamin-D-Ergänzungen den CRP-Spiegel im Blutkreislauf senken könnten.10 Zusammengenommen deuten diese Studien darauf hin, dass Interventionen bei CRP zur Verbesserung der Nierenfunktion beitragen können.

In den letzten Jahren ist dieMendelsche Randomisierung(MR)-Ansatz hat in der genetischen Epidemiologie große Aufmerksamkeit erregt. Der größte Vorteil dieser Methode besteht darin, einen kausalen Zusammenhang zwischen einer Exposition (X) und einem Ergebnis (Y) aus einem Beobachtungsdatensatz unter Verwendung genetischer Varianten als Instrumentvariablen (G: IV) zu untersuchen.11 Die Entwicklung der MR-Analyse erfolgte nacheinanderr Identifizierung einzelner Nukleotidpolymorphismen(SNP) in genomweiten Assoziationsstudien (GWAS). Wie bei anderen Gesundheitsergebnissen identifizierten frühere GWAS SNPs, die mit CRP-Werten assoziiert sind, einschließlich des CRP-Gens in Chromosom 1.12,13. Interessanterweise ist bekannt, dass Serum-CRP-Werte durch genetische Polymorphismen beeinflusst werden,14 was darauf hindeutet, dass SNPs, die mit CRP-Werten assoziiert sind, dies widerspiegeln könnten die langfristige Exposition gegenüber höheren=niedrigeren CRP-Werten. Daher eignen sich mit Serum-CRP-Spiegeln assoziierte SNPs für Infusionen zur Untersuchung der kausalen Zusammenhänge zwischen CRP und verschiedenen pathophysiologischen Zuständen und wurden in früheren MR-Studien bei Erwachsenen in europäischen Ländern verwendet.15–17

In asiatischen Ländern wurden in den letzten Jahrzehnten in groß angelegten Kohortenstudien menschliche Genome gesammelt und Genotypisierungen durchgeführt. Mehrere Forscher führten GWAS durch und fanden neue Loci, die mit CRP-Werten in asiatischen Populationen assoziiert sind.18–20 Diese Studien ermöglichen es Forschern, MR-Studien mit CRP-assoziierten SNPs in asiatischen Populationen durchzuführen, was im Hinblick auf ethnische Unterschiede wichtig zu sein scheint. Daher untersuchten wir, ob genetisch bestimmte hs-CRP-Spiegel unter Verwendung zweier verschiedener IVs, basierend auf SNPs, die in europäischen und asiatischen Populationen identifiziert wurden, in einem kausalen Zusammenhang stehenNierenfunktionin einer japanischen Bevölkerung unter Verwendung von MR-Ansätzen.

METHODEN

Studienfächer

The study subjects were participants of the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study which was conducted in 14 study areas throughout Japan. The purpose of the J-MICC study was to find out the risk factors of cancer and other diseases by examining the relationship between genetic variants, lifestyle habits, blood components, and disease. The eligibility for the J-MICC Study was adults aged 35–69 years living in each study area. The details of the J-MICC Study have been described previously elsewhere and the latest information is available on its website (http:==www.jmicc.com).21,22 The selection process of participants is shown in Figure 1. From the genotyped 14,539 subjects, 26 samples with inconsistent sex information between the questionnaire and an estimate from genotype were excluded. The identity-by-descent method implemented in the PLINK 1.9 software (https:==www.cog-genomics.org=plink2) identified 388 relative pairs (pi-hat >0.1875) and one sample of each pair was excluded. Principal component analysis with a 1,000 Genomes reference panel (phase 3) (http:==www. international genome.org= category=phase-3=) detected 34 subjects whose estimated ancestries were outliers from the Japanese population. The 34 samples were excluded. Among all the remaining 14,091 samples, five subjects withdrew their consent to participate, leaving 14,086 subjects for the final analyses. Of these, the values of serum hs-CRP were available only at three study sites. Therefore, we decided to use a two-sample MR study design, rather than a single sample MR for a smaller dataset. We divided the participants into two groups; 1) 2,503 participants (available for hs-CRP) and 2) 12,501 participants (non-overlapping participants), which are by a basic principle of two-sample MR (nonoverlapping populations with the same ethnicity, similar sex, and age distribution).23 After excluding participants who had an extremely high value for hs-CRP (hs-CRP >3.0 mg=dL, n = 828) and eGFR (eGFR >120 ml=min=1.73 m2, n=3,647) und niedriger als die Bestimmungsgrenze für hs-CRP (n=8), insgesamt 10.521 Japaner (1.667 wegen genetischer Assoziation mit hs-CRP [als CRP-Datensatz bezeichnet] und 8.854 wegen genetischer Assoziation mit eGFR [als eGFR-Datensatz bezeichnet]) wurden im Zwei-Proben-MR dieser Studie analysiert. Von allen Teilnehmern dieser Studie wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die J-MICC-Studie wurde unter Einhaltung der ethischen Richtlinien für die Humangenom- und genetische Sequenzierungsforschung durchgeführt. Das Verfahren dieser Studie wurde vom Ethikprüfungsausschuss der Nagoya University Graduate School of Medicine (939-14), dem Aichi Cancer Center und allen Forschungsinstituten genehmigt. Wir haben Analysen mit dem Datensatz der Version 20190728 durchgeführt.

Messung von hs-CRP und eGFR

Von allen Teilnehmern wurden Serumproben entnommen. Wir haben hs-CRP mithilfe der Latex-verstärkten Nephelometrie gemessen. Das Serumkreatinin wurde mithilfe einer enzymatischen Methode gemessen. Einige Institute haben das Serumkreatinin mit der Jaffe-Methode gemessen und es dann in den entsprechenden Wert der enzymatischen Methode umgerechnet. eGFR wurde unter Verwendung der von der japanischen Gesellschaft für Nephrologie vorgeschlagenen japanischen Gleichung berechnet: eGFR (ml= min=1.73 m2 )=194 × Serumkreatinin (mg=dL) −1.{{10}}94 × Alter−0,287 (× 0,739 für Frauen).24

Auswahl instrumenteller Variablen

Die Liste der Kandidaten-SNPs für IVs ist in Tabelle 1 aufgeführt. Zunächst haben wir vier SNPs (rs3093077, rs1205, rs1130864 und rs1800947) innerhalb des CRP-Gens ausgewählt, das in früheren MR-Studien als IVs verwendet wurde.15 In dieser Studie wurden diese SNPs wurden als minimale Teilmenge ausgewählt, um Diversität am CRP-Gen in europäischen Populationen zu erhalten, und als IVCRP bezeichnet. Als nächstes hielten wir es für notwendig, SNPs auszuwählen und Original-IVs in einer asiatischen Bevölkerung zu entwickeln, da das IVCRP auf der Grundlage von SNPs entwickelt wurde, die bei Menschen europäischer Abstammung identifiziert wurden. Daher haben wir im GWAS-Katalog (https:==www.ebi.ac.uk= gwas=) ​​nach dem Wort „CRP“ gesucht und uns auf die entsprechenden Studien eingegrenzt folgenden Kriterien: 1) eine Studie, die an einer asiatischen Bevölkerung durchgeführt wurde, und 2) eine Studie, die sowohl die Entdeckungs- als auch die Replikationsphase umfasst. Nach der webbasierten Auswahl haben wir schließlich 13 SNPs ausgewählt. Für 151233628 aufgrund der geringen Imputationsqualität (MAF<0.05 and r2 < 0.3), this SNP was not included in the original J-MICC dataset. Of the remaining 12 SNPs, 6 SNPs (rs12133641, rs9375813, rs2097677, rs79802086, rs2393791, and rs1169284) were excluded because these SNPs were not significantly associated with hs-CRP in our dataset (P > 0.0042 = 0.05=12). Next, rs814295 (GCKR) and rs429358 (APOE) were likely to have pleiotropic effects on kidney function. rs3093059 was excluded due to the high linkage disequilibrium (LD) with rs3093068 in the CRP dataset (r2 > 0.9). Finally, three SNPs (rs30933068, rs7553007, and rs7310409) were included in our analysis and were called as IVAsian (Table 2).

statistische Analyse

To confirm the cross-sectional association between hs-CRP and eGFR, multiple linear regression analysis was performed with adjustments for sex, age, and study sites. We performed two-sample MR approaches after dividing the participants into two datasets (CRP and eGFR datasets) as described above. Methods for two-sample MR were different from the one-sample MR method, which was described in previous methodological papers.25–27 The inversevariance weighted method (IVW) is a conventional approach to estimating a causal effect on a study outcome from different studies in meta-analysis.25 In the setting of MR analysis, the IVW method can provide a combined estimate weighted using the inverse variances of the causal effect of per-allele. However, this method can be biased when a genetic variant violates the assumptions of MR (eg, pleiotropic effect).27 Therefore, we also performed two other methods (the weighted median (WM) and the MR-Egger method) which can provide consistent estimates even under the weaker assumption.25 The MR-Egger analysis is also useful to detect either both directional pleiotropy or violation of the Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) assumption. Additionally, the F-statistic was calculated for each IV from linear regression analyses to test whether IVs are strongly associated with exposure (referred to as relevance assumption).28 We performed linear regression analyses using the lm function in R and included all SNPs used in each IV in models. An arbitrary threshold of F-statistic >10 wurde verwendet, um den Einsatz schwacher genetischer Instrumente in dieser Studie zu vermeiden.29 Alle statistischen Analysen wurden mit der Software R Version 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich) durchgeführt. Insbesondere wurde ein R-Paket von „MendelianRandomization“ für MR-Analysen mit zwei Stichproben verwendet.30