Zusammenhang zwischen zirkulierendem GDF-15 und kardio-renalen Ergebnissen und Wirkung von Canagliflozin: Ergebnisse der CANVAS-Studie
Mar 03, 2022
Die CANVAS-Studie (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) zeigte, dass der Natrium-Glucose-Co-Transporter 2 (SGLT2)-Inhibitor Canagliflozin das Risiko eines Krankenhausaufenthalts wegen Herzinsuffizienz (HF) reduzierte und das Fortschreiten vonNierenfunktionRückgang bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit hohem kardiovaskulärem Risiko.1 Die zugrunde liegenden Mechanismen für diese Effekte sind nicht vollständig verstanden. Es wird angenommen, dass mehrere Mechanismen beteiligt sind, einschließlich der Wiederherstellung des tubuloglomerulären Feedbacks, der Senkung des Blutdrucks und der Verbesserung der Gefäßfunktion, die zu einer Verringerung der Nachbelastung sowie zu einer Verringerung der Herz- undNiereEntzündungen und Fibrose.2–7
CISTANCHE WIRD NIEREN- / NIERENVERSAGEN VERBESSERN
Wachstumsdifferenzierungsfaktor-15 (GDF-15) ist ein stressinduziertes Zytokin, das als Reaktion auf Verletzungen oder oxidativen Stress in verschiedenen Organen freigesetzt wird und Mitglied der transformierenden Wachstumsfaktor-β Superfamilie ist.8 GDF-15 wird in Kardiomyozyten und Zellen des Sammelkanals freigesetzt.8,9 Höhere GDF-15-Spiegel im systemischen Kreislauf werden bei Patienten mit Typ-2-Diabetes beobachtet, chronischNierenkrankheitund HF oder andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen.8,10–14 Beobachtungsstudien haben auch gezeigt, dass ein erhöhtes GDF-15 mit einem höheren Risiko für die Entwicklung von HF undNierenversagenbei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit oder ohne chronischenNierenkrankheit.8,15,16 Eine Mendelsche Randomisierungsstudie deutete darauf hin, dass GDF-15 ursächlich am Fortschreiten der Herz-Kreislauf-Erkrankung beteiligt sein könnte.17 Darüber hinaus ist bei diabetischen GDF-15-Knock-out-Mäusen Typ 2 die SGLT2-Expression im proximalen Tubulus reduziert, was auf eine mögliche Wechselwirkung zwischen SGLT2 und GDF-15 hindeutet.18 In dieser Post-hoc-Analyse der CANVAS-Studie haben wir zunächst untersucht, ob die Plasma-GDF-15-Spiegel mit dem primären Herz-Kreislauf-Spiegel assoziiert sind. HF undNiereErgebnisse. Zweitens untersuchten wir die Wirkung der Canagliflozin-Behandlung auf den GDF-15-Spiegel und ob das Basisplasma GDF-15 oder frühe Veränderungen des GDF-15 die beobachtete positive Wirkung von Canagliflozin auf Herz-Kreislauf-, HF- undNiereErgebnisse.
Schlüsselwörter:Canagliflozin; GDF-15; renale und kardiovaskuläre Ergebnisse; SGLT2-Hemmer; Nierenfunktion;
METHODIK
Patienten und StudiendesignFür diese Post-hoc-Analyse verwendeten wir gespeicherte Plasmaproben, die während der CANVAS-Studie gewonnen wurden. Das Design, die Ergebnisse und die Ergebnisse dieser Studie wurden bereits veröffentlicht.1 Kurz gesagt, die CANVAS-Studie war eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, multizentrische Studie, die die Wirkung von Canagliflozin auf kardiovaskuläre,renalSicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die in der Vergangenheit an Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder mehreren kardiovaskulären Risikomarkern litten. Während der Studie wurden Blut- und Urinproben für die explorative Biomarkerforschung gelagert. Teilnehmer, die für eine Aufnahme in Frage kamen, wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1:1 einer Behandlung mit 100 mg Canagliflozin, 300 mg Canagliflozin oder Placebo zugeteilt. Insgesamt wurden 4330 Teilnehmer aus 24 Ländern mit Typ-2-Diabetes eingeschrieben. Die Studie wurde nach den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt und von den zuständigen Regulierungsbehörden und Ethikkommissionen genehmigt. Alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung. Die Studie ist bei ClinicalTr ials.gov (Kennung NCT01032629) registriert.
Die teilnahmeberechtigten Teilnehmer hatten Typ-2-Diabetes mit einem Hämoglobin-A1c-Spiegel von ≥58 mmol / mol (7,0%) und ≤91 mmol / mol (10,5%) und waren entweder ≥30 Jahre alt mit einer Vorgeschichte von symptomatherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder ≥50 Jahre alt mit ≥2 Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden definiert als eine Dauer des Diabetes von ≥10 Jahren, systolischer Blutdruck >140 mm Hg, der >1 Antihypertensivum erhält, derzeit Rauchen, Mikro- oder Makroalbuminurie oder High-Density-Lipoprotein-Cholesterinspiegel von<1 mmol .="" at="" inclusion,="" participants="" also="" needed="" to="" have="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr)="" of="">30 mL/min pro 1,73 m² und erfüllen weitere Aufnahmekriterien.
Biomarker-BewertungGespeicherte Blutplasmaproben, die während der CANVAS-Studie zu Studienbeginn und in den Wochen 52, 156 und 312 gewonnen wurden, wurden verwendet, um GDF-15 mit dem Elektrochemilumineszenz-Immunoassay Elecsys GDF-15 (Roche Diagnostics International AG, Rotkreuz, Schweiz) zu messen. Alle GDF-15-Messungen fanden zwischen dem 27. Februar 2019 und dem 8. August 2019 statt. Insgesamt wurden 405 Proben doppelt gemessen, um die Messvariabilität zu beurteilen. Der Variationskoeffizient dieser Duplikate betrug<8.2%. we="" also="" assessed="" day-to-day="" laboratory="" variability="" in="" the="" gdf-15="" measurements="" by="" analyzing="" samples="" with="" predefined="" gdf-="" 15="" concentrations="" at="" multiple="" time="" points,="" together="" with="" the="" canvas="" trial="" samples.="" the="" coefficient="" of="" variation="" of="" these="" duplicate="" control="" measurements="" was=""><>
ErgebnisseDas kardiovaskuläre Ergebnis wurde definiert als eine Zusammensetzung aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder Tod, der auf kardiovaskuläre Ursachen zurückzuführen ist. Das HF-Ergebnis wurde als Krankenhausaufenthalt für HF definiert, einschließlich Probanden mit HF zu Studienbeginn. Das KompositNiereDas Ergebnis war definiert als ein anhaltender Rückgang der eGFR um 40%, EndstadiumNierenkrankheit(definiert als eGFR<15 ml in="" per="" 1.73 m²="" or="" need="" for="" dialysis="">Nierentransplantation) oderrenalTod. Diese Endpunkte wurden von einem unabhängigen Adjudication Committee unter Verwendung vordefinierter und strenger Endpunktdefinitionen beurteilt.
CISTANCHE VERBESSERT NIEREN/NIERENINSUFFIZIENZ
Statistische AnalyseBasislinienkontinuierliche Variablen mit Normalverteilungen wurden als Mittelwerte mit SDs angegeben. Basisvariablen mit schiefen Verteilungen wurden als Mediane mit Interquartilsbereich angegeben. Variablen mit schiefen Verteilungen wurden vor der Analyse natürlich logarithmisch transformiert. Variablen in kategorialen Ordnungen wurden als Prozentsätze angegeben. Die Hazard Ratios pro Verdopplung im Basisszenario GDF-15 wurden unter Verwendung der multivariablen Cox-Proportions-Hazard-Regression geschätzt. Darüber hinaus wurden die Ausgangswerte des GDF-15 in Quartile kategorisiert, und die Hazard Ratio (HR) in jedem Quartil wurde unter Verwendung des ersten Quartils als gemeinsame Referenz geschätzt. Es wurden vier aufeinanderfolgende Modelle erstellt, von denen jedes verschiedene Kovariaten hinzufügte, um die Auswirkungen der schrittweisen Addition von Kovariaten auf die Assoziation zwischen GDF-15 und den Ergebnissen zu bewerten. Im ersten Modell wurden Alter, Geschlecht, Rasse und randomisierte Behandlungszuweisung (Canagliflozin oder Placebo) einbezogen. Im zweiten Modell wurden in der Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ja oder nein), Hämoglobin A1c, systolischer und diastolischer Blutdruck, Body-Mass-Index und Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin hinzugefügt. Das dritte Modell führte eGFR ein (berechnet mit der Modifikation der Diät inNierenerkrankungFormel) und im endgültigen Modell wurde den oben genannten Kovariaten das natürliche log-transformierte Urinalbumin-zu-Kreatinin-Verhältnis (UACR) hinzugefügt. Das vollständig angepasste Modell wurde auch verwendet, um die HRs der Assoziation zwischen GDF 15 und den Ergebnissen in Untergruppen zu schätzen, die durch randomisierte Behandlungszuweisung, Ausgangsalter, Geschlecht, eGFR, UACR und kardiovaskuläre Krankheitsgeschichte definiert sind. Wir haben C-Statistiken bewertet, um die Unterscheidungsfähigkeit von GDF-15 zu bewerten.
Wenige Patienten (<0.5%) had="" missing="" values.="" these="" few="" missing="" values="" in="" continuous="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" means="" of="" the="" respective="" covariate,="" and="" missing="" values="" in="" continuous="" not="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" medians.="" the="" modification="" of="" treatment="" effect="" of="" canagliflozin="" versus="" placebo="" on="" cardiovascular,="" hf,="">NiereDie Ergebnisse von Basis-GFD-15 wurden in Cox-proportionalen Hazard-Regressionsmodellen untersucht. Wechselwirkungsterme zwischen der Plasma-GDF-15-Tertilgruppe und der randomisierten Behandlungszuweisung wurden in relevante Cox-Modelle angepasst, um die Heterogenität zu testen. Die Wirkung von Canagliflozin im Vergleich zu Placebo auf die GDF-15-Konzentrationen im Laufe der Zeit wurde bewertet, indem der Unterschied zwischen den Gruppen in der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in GDF-15 unter Verwendung linearer Mixed-Effects-Modelle berechnet wurde. Die Modelle umfassten Behandlungsallokation und Zeit als Faktoren, einen Interaktionsterm zwischen Behandlungsallokation und Zeit und wurden um den Basis-GDF-15-Wert und den Interaktionsterm zwischen Zeit und Baseline-GDF-15-Wert angepasst. Die Varianz-Kovarianz-Matrix wurde als unstrukturiert (d.h. rein datenabhängig) angenommen. Teilgruppenanalysen nach Baseline (<30 and="" ≥30 mg/g)="" and="" egfr=""><60 and="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 ="" m²)="" were="" performed="" to="" explore="" the="" consistency="" of="" the="" treatment="" effect="" of="">
Für jeden Endpunkt lieferten wir auch eine beschreibende Bewertung des Prozentsatzes des randomisierten Behandlungseffekts, der mit Anpassung an die Veränderung der Plasma-Biomarker-Spiegel entfernt wurde, wie dies zuvor in der CANVAS-Studie der Fall war.19 Für jeden Endpunkt wurde der Prozentsatz des erklärten Behandlungseffekts mit der Gleichung 100%×([HR−HRadjusted]/[HR−1]) ausgedrückt. Alle Analysen wurden in SAS, Version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA), und Stata, Version 16.1 (StataCorp College Station, TX, USA) durchgeführt.
BEFUND
StudienpopulationInsgesamt hatten 3549 (82,0%) der 4330 Teilnehmer der CANVAS-Studie zu Studienbeginn verfügbares Plasma. Die Baseline-Merkmale dieser Teilnehmer sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Baseline-Merkmale stimmten zwischen den randomisierten Gruppen gut überein und waren repräsentativ für die gesamte Studienpopulation. Insgesamt betrug das Durchschnittsalter der Bevölkerung 62,8 Jahre, 33,1% waren Frauen, 13,3% hatten eine Vorgeschichte von HF, 59,5% hatten eine Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, der mittlere Body-Mass-Index betrug 32,7, das mittlere Hämoglobin A1c 65,7 mmol / mol (8,2%), die mittlere Diabetesdauer 13,5 Jahre, die mittlere eGFR 77,0 ml / min pro 1,73 m² und der mittlere GDF-15-Wert betrug 1774 pg / ml zu Studienbeginn. Pearson-Korrelationskoeffizienten zeigten im Allgemeinen schwache Korrelationen zwischen den Ausgangswerten des GDF-15 und den kardiovaskulären Risikomarkern, mit Ausnahme von eGFR, UACR und Alter zu Studienbeginn (Abbildung S1).
Assoziation von Baseline-GDF-15 mit kardiovaskulären, HF-, Nieren- und GesamtmortalitätsergebnissenDie Teilnehmer wurden für einen Median von 6,1 (Interquartilsbereich, 5,8 bis 6,3) Jahre beobachtet. Während der Nachbeobachtungszeit traten 555 (15,6 %), 129 (3,6 %) und 137 (3,9 %) Teilnehmer an Herz-Kreislauf-, HF- undNiereErgebnisse. Die proportionale Gefahrenregression von Cox mit Anpassung an die Patientendemografie und randomisierte Behandlung zeigte, dass jede Verdoppelung der GDF-15 signifikant mit dem kardiovaskulären, HF- undNiereErgebnisse (Tabelle 2). Diese Assoziationen blieben nach weiterer Bereinigung um Risikomarker, einschließlich eGFR und UACR, statistisch signifikant mit entsprechenden HRs pro Verdoppelung des Ausgangs-GDF-15 im vollständig bereinigten Modell von 1,2 (95% CI, 1,0\u20121,3; P=0,01), 1,5 (95 % CI, 1,2\u20122,0; P<0.01), and="" 1.5="" (95%="" ci,="" 1.2‒2.0;=""><0.01) for="" the="" cardiovascular,="" hf,="">NiereErgebnisse bzw. (Tabelle 2). Ähnliche Ergebnisse wurden in Subgruppenanalysen nach Behandlungszuordnung, Alter, Geschlecht, UACR, eGFR und kardiovaskulärer Krankheitsgeschichte für die kardiovaskulären, HF- undNiereErgebnisse (Abbildung 1). Als der Ausgangswert GDF-15 als kategoriale Variable analysiert wurde, war das höchste Quartil von GDF-15 mit 2- und 3-fach erhöhten Risiken der HF- undNiereErgebnisse jeweils im vollständig angepassten Modell (Tabelle 2). In einer zusätzlichen Analyse beobachteten wir, dass jede Verdoppelung des Ausgangs-GDF-15 mit einer Gesamtmortalität mit einer entsprechenden HR von 1,3 (95% CI, 1,1\u20121,5) im vollständig angepassten Modell mit ähnlichen Ergebnissen für Untergruppen assoziiert war (Tabelle S1 und Abbildung S2). Die Auswertung der C-Statistik der Modelle für jedes Ergebnis ergab eine moderate bis gute prognostische Leistung (Tabelle S2).
Wirkung von Canagliflozin auf kardiovaskuläre, HF- und Nierenergebnisse durch Ausgangsplasma-GDF-15-SpiegelIn dieser Kohorte von CANVAS-Teilnehmern mit verfügbaren GDF-15-Konzentrationen reduzierte Canagliflozin das Risiko derNiereErgebnis um 44% (HR, 0,56 [95% CI, 0,40\u20120,79; P<0.01]) compared="" with="" placebo.="" the="" hrs="" for="" the="" cardiovascular="" and="" hf="" outcomes="" were="" 0.91="" (95%="" ci,="" 0.76‒1.08;="" p="0.28)" and="" 0.82="" (95%="" ci,="" 0.58‒="" 1.17;="" p="0.28)," respectively.="" there="" was="" no="" evidence="" that="" the="" effect="" size="" of="" canagliflozin="" for="" cardiovascular,="" hf,="">NiereDie Ergebnisse variierten je nach Ausgangsniveau von GDF-15 (alle P-Werte für Heterogenität >0,07; Abbildung 2).
Wirkung von Canagliflozin auf Plasma GDF-15 In der Placebogruppe GDF-15Die Konzentrationen nahmen im Laufe der Zeit zu (Abbildung 3). Canagliflozin schwächte diesen Anstieg ab, was zu einer bescheidenen mittleren Differenz der kleinsten Quadrate im BIPF-15 von -3,4% (95% CI, -6,5% bis -0,3%; P=0,032) nach 3 Jahren und −7,1% (95% CI, −11,6% bis −2,4%; P=0,004) nach 6 Jahren (Abbildung 3). Die mittlere Differenz der kleinsten Quadrate während der Nachbeobachtungszeit zwischen Canagliflozin und Placebo betrug unter Berücksichtigung aller Messungen -3,7% (95% CI, -6,3% bis -1,0%; P=0,007). Die Wirkung von Canagliflozin im Vergleich zu Placebo auf die Differenz der GDF-15-Überstunden war konsistent in Untergruppen, die durch die UACR zu Studienbeginn definiert wurden.<30 or="" ≥30 mg/g="" or="" egfr=""><60 or="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 m2="">
Der Anteil des Behandlungseffekts, der durch die Veränderung des GDF-15 erklärt wirdAnalysen des Anteils der Behandlungseffekte auf das Herz-Kreislauf-, HF- undNiereDie Ergebnisse, die durch die Veränderung der Plasma-Biomarker erklärt wurden, zeigten, dass Veränderungen des GDF-15 die Auswirkungen von Canagliflozin auf diese Endpunkte nicht erklärten (Anteil der Wirkung erklärt 0,1%, 2,3% und 2,3% für die kardiovaskulären, HF undNiereErgebnisse).
DISKUSSIONZirkulierendes GDF-15 ist ein Marker für Entzündungen und Zellverletzungen und ist bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, chronischNierenkrankheitund HF. In dieser Post-hoc-Analyse aus der CANVAS-Studie zeigen wir, dass bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit hohem kardiovaskulärem Risiko erhöhte Spiegel von zirkulierendem GDF-15 mit Herz-Kreislauf-, HF- undNiereErgebnisse. Wir zeigten auch, dass Canagliflozin den Anstieg des GDF-15 im Laufe der Zeit abschwächte, obwohl der Anteil der schützenden Wirkung von Canagliflozin auf die 3 vorgegebenen Ergebnisse nicht durch die beobachtete moderate Verringerung des GDF-15 erklärt werden konnte. Frühere Studien haben bereits den Zusammenhang zwischen GDF-15 und kardiovaskulären und kardiovaskulären undNiereErgebnisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit oder ohneNierenkrankheit.8,16 Wir bestätigen und erweitern diese Ergebnisse auf eine große, heterogene Population von Patienten verschiedener Ethnien mit Typ-2-Diabetes mit hohem kardiovaskulärem Risiko, die nach zeitgenössischen Leitlinien behandelt wurden. Wir zeigten auch, dass diese Assoziationen über verschiedene Patientenuntergruppen hinweg konsistent waren, die durch demografische und klinische Laborparameter definiert wurden. Die Vergleichbarkeit unserer Ergebnisse mit früheren Befunden in verschiedenen Populationen unterstreicht den prognostischen Wert des Ausgangs-GDF-15 für unerwünschte kardio-NiereErgebnisse.
Eine frühere experimentelle Studie in einem GDF-15-Knock-out-Diabetiker-Mausmodell berichtete über eine erhöhte Glykosurie aufgrund einer verminderten tubulären SGLT2-Expression, was darauf hindeutet, dass bei niedrigen GDF-15-Spiegeln die SGLT2-Aktivität verringert werden könnte.18 Um zu beurteilen, ob diese experimentellen Ergebnisse therapeutische Implikationen haben, bewerteten wir die Wirkung von Canagliflozin gemäß den Ausgangs-GDF-15-Spiegeln und beobachteten konsistente Wirkungen von Canagliflozin auf kardiovaskuläre Werte. HF undNiereErgebnisse, unabhängig von den Ausgangswerten des BIP-15. Während die relativen Risikoreduktionen konsistent waren, waren die absoluten Vorteile von Canagliflozin bei der Prävention von Herz-Kreislauf-, HF- undNiereDie Ergebnisse waren im höchsten Tertil der Ausgangs-GDF-15-Niveaus aufgrund des höheren absoluten Risikos unter diesen Teilnehmern größer.
Die Mechanismen, die erklären, wie SGLT2-Inhibitoren kardiovaskuläre und kardiovaskuläreNiereVeranstaltungen ist ein Bereich von großem Forschungsinteresse. Als allgemeiner Stressmarker für Entzündungs- und Gewebeverletzungen ist es interessant, dass die GDF-15-Spiegel durch Canagliflozin moderat reduziert wurden. Diese Effekte zeigten sich nach 3 Jahren Behandlung und waren bei Patienten mit konservierten und beeinträchtigtenNierenfunktion. Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu einer früheren Studie mit Empagliflozin, die berichtete, dass Empagliflozin den GDF-15-Spiegel erhöhte.20 Es gibt jedoch wichtige Unterschiede zwischen unserer Studie und der Empagliflozin-Studie. Erstens war unsere Studie viel größer und umfasste 3549 Patienten im Vergleich zu nur 72 in der vorherigen Studie. Darüber hinaus verglichen wir die Wirkung von Canagliflozin mit einem Placebo, während die vorherige Studie keine Kontrollgruppe umfasste. Obwohl Canagliflozin GDF-15 moderat reduzierte, zeigte die Anpassung der Behandlungswirkung von Canagliflozin um Veränderungen in GDF-15, dass GDF-15 die schützende Wirkung von Canagliflozin auf Herz-Kreislauf-, HF- undNiereErgebnisse. Obwohl GDF-15 ein prognostischer Marker ist, ist es unwahrscheinlich, dass die positiven Wirkungen von Canagliflozin durch molekulare Wege, die durch GDF-15 dargestellt werden, vermittelt werden.
CISTANCHE WIRD NIEREN- / NIERENERKRANKUNGEN VERBESSERN
Die nachgelagerten Signalwege dafür, wie GDF-15 mit unerwünschten kardiovaskulären und kardiovaskulären undNiereDie Ergebnisse sind unvollständig verstanden, aber es wird angenommen, dass der Effekt durch verschiedene Wege vermittelt werden könnte, wie z.B. den von Gliazellen abgeleiteten neurotrophen Faktorrezeptor α-like, endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase, SMAD 2 und 7 und Kernfaktor-kappa B.21-23 Einige Studien deuten darauf hin, dass GDF-15 im Rahmen von Schäden freigesetzt wird und eine präventive Rolle durch Dämpfung der interstitiellen Fibrose in derNierenund verhindert Hypertrophie und reduziert die Bildung von Herzläsionen.23–27 Es ist unklar, ob der Anstieg des zirkulierenden GDF-15 bei verschiedenen Krankheiten eine Reaktion auf Verletzungen ist, um weitere Schäden zu verhindern, oder ein Versagen beim Schutz des Herzens undNiere.GDF-15 ist bei verschiedenen chronischen Krankheiten wie Diabetes, Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen erhöht, was darauf hindeutet, dass es an der Pathophysiologie mehrerer Krankheiten beteiligt ist.10,28-31 Da GDF-15 bei verschiedenen Krankheiten erhöht ist, ist der klinische Nutzen von GDF-15 als diagnostischer Marker begrenzt. Es hat sich jedoch gezeigt, dass GDF-15 klinische Endpunkte bei diesen verschiedenen Krankheiten vorhersagt, was seinen Nutzen als prognostischer Risikomarker veranschaulicht.
Diese Studie hat einige Einschränkungen. Erstens, weil das Design der Studie post hoc war, kann keine Kausalität zwischen GDF-15 und den Ergebnissen abgeleitet werden. Es ist wahrscheinlich, wie die Mediationsanalysen gezeigt haben, dass GDF-15 andere molekulare Wege widerspiegelt, die Effekte zur Verhinderung von Herz-Kreislauf-, HF- undNiereEreignisse. Zweitens, obwohl wir Proben gemessen haben, die während einer großen multizentrischen klinischen Studie erhalten wurden, können die Ergebnisse nur auf Patienten mit ähnlichen Eigenschaften wie die CANVAS-Studienkohorte angewendet werden. Die Konsistenz der Subgruppenanalysen und konsistente Ergebnisse in der Literatur unterstützen jedoch die Verallgemeinerbarkeit von GDF-15 als Risikomarker für Herz-Kreislauf-, HF- undNiereErgebnisse. Schließlich könnte die Abschwächung von GDF-15 in der Canagliflozin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe nach 3 Jahren Follow-up eher das Ergebnis eines verbesserten Krankheitsstatus als einer Behandlungswirkung von Canagliflozin pro sé sein. Abschließend bestätigen wir die prognostische Assoziation von GDF-15 mit Herz-Kreislauf-, HF- undNiereErgebnisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und etablierter Herz-Kreislauf-Erkrankung oder bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko. Darüber hinaus schwächte die Behandlung mit Canagliflozin die Erhöhungen von GDF-15 im Laufe der Zeit. Dieser Effekt war in stationären Untergruppen konsistent, erklärte aber nicht die schützende Wirkung von Canagliflozin auf Herz-Kreislauf-, HF- oderNiereErgebnisse.
