Assoziation von intrarenalem Widerstandsindex und systemischer Atherosklerose nach Nierentransplantation

PHILIPP KÖGER¹, Stephan Engelberger²et al

Abstrakt.

Hintergrund/Ziel:Patienten nachNiereTransplantationen sind dem Risiko einer kardiovaskulären Morbidität ausgesetzt. Ein erhöhter Resistenzindex (RI) ist damit verbundenNieren-TransplantatVersagen, während ein verringerter RI auf a zurückzuführen sein kannNieren-Arterie Ob eine Korrelation zwischen intrarenalem RI nachNiereTransplantation bei erwachsenen Patienten und der RI der prospektiven Querschnittsstudie der Karotis interna, der RI der Nierentransplantation und der A. carotis interna wurden mit Duplex-Sonographie gemessen. Die Karotis-Intima-Media-Dicke sowie die bekannten Marker für Atherosklerose wurden bewertet. Korrelationen zwischen dem RI in der Halsschlagader und dem RI des Signifikanzniveaus, das auf p<0>

Ergebnisse:Achtundneunzig konsekutive Patienten [60 Prozent männlich, Durchschnittsalter 48,7 (±15,6)] wurden eingeschlossen. Das mittlere Intervall nach der Transplantation betrug 27,5 (±8,5) Monate und das mittlere Serumkreatinin betrug 308 (±220,3) mmol/mlNieren-Transplantation waren signifikant korreliert (S<0 .05).="" a="" correlation="" between="" the="" ris="" and="" the="" augmentation="" index="" was="">

Fazit:Das RI derNiereTransplantation korreliert mit dem RI der Halsschlagader und mit Markern allgemeiner Atherosklerose. Diese Beobachtung kann hilfreich sein, um später Patienten zu identifizierenNiereTransplantationen mit einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und gewinnen indirekte Informationen über die TransplantationNieren-Arterienstenose.

Kontakt: ali.ma@wecistanche.com

A NiereTransplantation ist die am häufigsten durchgeführte Organtransplantation (1). Computertomographie (CT) und Koronarangiographie-CT werden zur Risikostratifizierung eingesetztNiereTransplantationskandidaten zur Risikostratifizierung vor der Transplantation (2). Es ist die Behandlung der Wahl im EndstadiumNieren-Erkrankung(ESRD) und wird idealerweise vor Beginn der Hämodialyse durchgeführt (3). Sie ist auch kostengünstiger als eine Langzeitdialyse (4). Die farbcodierte Doppler-Sonographie (CCDS) ist Teil der postoperativen Überwachung (5). Die Überwachung kann bereits während der Transplantation beginnen, sollte aber unmittelbar nach der Transplantation begonnen werden (6). Neben der Diagnose einer arteriellen oder venösen Obstruktion wird der intrarenale Gefäßwiderstand, Resistance Index (RI) genannt, gemessen (7). Während der RI bei orthotopen Nieren schwierig zu messen sein kann, ist er bei oberflächlicheren Transplantaten in der Fossa iliaca oft einfacher zu beurteilen. Dennoch kann die Erreichbarkeit durch verschiedene Faktoren wie Schmerzen, Übergewicht, Blähungen u.a. eingeschränkt sein. Der RI hat sich als sensitiver Marker für eine Transplantatdysfunktion erwiesen, ist jedoch unspezifisch (8). Das RI derNiereTransplantat passt sich schnell an den Wirt an (9). Ein erhöhter RI von 0 0,80 (Normalbereich =0 0,7 6-0 0,7) oder höher weist auf eine ungünstige Prognose hinNieren-Funktionsowie erhöhte Sterblichkeit (10). Ein verringerter RI kann ein Zeichen dafür seinNieren-Stenose(11). Die RI-Messung ist beobachterabhängig (12). Es besteht ein signifikanter Zusammenhang zwischen einem erhöhten RI und Markern der generalisierten Atherosklerose wie dem Framingham Risk Score (FRS), der Carotid Intima-Media-Thickness (CIMT) und dem Ankle-Brachial-Index (ABI), jedoch nicht für die Nierenfunktion gemessen mit der glomerulären Filtrationsrate (GFR) (13). Krumme et al. zeigten, dass das Alter des Empfängers mit dem RI assoziiert ist (14). Der RI der A. carotis interna ist ein funktioneller Parameter für den generalisierten atherosklerotischen Prozess und korreliert gut mit der als CIMT gemessenen Wandhypertrophie als morphologische Korrelation zur Atherosklerose (15). Gerhartet al. zeigten, dass Indizes der systemischen Atherosklerose wie der Framingham-Risiko-Score den Ultraschall-Resistenz-Indizes für die Vorhersage des Allotransplantat-Überlebens überlegen sind (16). Der Augmentationsindex (AIx) ist ein durch Pulswellenanalyse (PWA) gemessener Parameter, der als Ersatzmaß für die Arteriensteifigkeit verwendet wird und ein nützlicher Marker für kardiovaskuläre Ereignisse ist (17). Eine Korrelation zwischen dem RI von Nierentransplantaten und der Halsschlagader sowie dem RI des Transplantats und IMT, AIx und FRS wurde nie untersucht, könnte aber theoretisch als Instrument verwendet werden, um Patienten nach Nierentransplantation mit einem höheren Risiko zu identifizieren für kardiovaskuläre Ereignisse. Wenn der renale RI und der Karotis-RI assoziiert waren, könnte dieser Befund für den Beobachter nützlich sein, wenn die Transplantatarterie und/oder der IR schwierig zu beurteilen waren und eine Nierenarterienstenose vermutet wurde:Nieren-Arterienstenose würde zu einem diskrepanten Nieren-Karotis-RI führen.

Patienten und Methoden

Patienten nach Nierentransplantationen, die ihr Einverständnis nach Aufklärung gaben, wurden konsekutiv eingeschlossen. Alle Patienten, die der Teilnahme an der Studie nach Aufklärung zugestimmt haben, konnten jederzeit von der Studie zurücktreten. Eine Einverständniserklärung wurde von allen Probanden eingeholt. Wenn die Probanden unter 18 Jahre alt waren, wurde die Einwilligung nach Aufklärung von einem Elternteil und/oder Erziehungsberechtigten eingeholt.

Die Patienten wurden konsekutiv in diese prospektive Querschnittsstudie eingeschlossen. Sie wurden zur routinemäßigen Überwachung von Transplantaten oder mit Fragen wie Nierentransplantatstenose oder AV-Fistel nach Transplantation oder abnehmender GFR in unsere Abteilung für CKDS überwiesen.

Ausschlusskriterium war das Vorliegen einer Karotis- oder Nierenarterienstenose. Ausgangswerte (einschließlich Kreatinin und Kreatinin, die zur Schätzung der GFR unter Verwendung der CKD-EPI-Kreatiningleichung (2009) verwendet wurden) wurden aus der Patientenakte extrahiert (18). Die Patienten wurden unabhängig von ihrer GFR eingeschlossen, um ein breites Spektrum von Patienten zu haben, wie sie in der täglichen Praxis in einer echten Umgebung zu sehen sind. Alle Patienten erhielten eine medizinische Standardbehandlung für ihre allogene Transplantatniere, einschließlich einer immunsuppressiven Therapie mit Steroiden und Tacrolimus oder Cyclosporin. Die Nieren wurden in die Fossa iliaca transplantiert, wobei die äußere Arterie und Vene die Versorgungsgefäße waren.

Farbcodierte Duplex-Sonographie (CCDS) und Spektralanalyse.

Das Erkennen pathologischer Befunde wie Stenosen oder arteriovenöser Fisteln wird mit CCDS erheblich erleichtert. Zur Darstellung nicht durchbluteter Areale kann die Applikation eines Signalverstärkers (Kontrastmittel) besonders sinnvoll sein (19, 20). Verschiedene Ursachen für einen erhöhten RI-Wert sind in Tabelle I dargestellt.

Der Ultraschall wurde mit dem Ultraschallsystem iU22 (Philips, Best, Niederlande), einem hochauflösenden Ultraschall mit integrierter Software (QLAB), durchgeführt. Alle CCDS wurden von vom Vorstand zertifizierten Ermittlern gemäß einem standardisierten Protokoll durchgeführt. Drei repräsentative IMT-Messungen (QLAB) wurden bilateral in der Wand der Arteria carotis communis an definierten Stellen durchgeführt. Diese sechs Ablesungen der Intima-Media-Dicke wurden gemittelt, um die mittlere gemeinsame Karotis-IMT zu ergeben. Der intrarenale Widerstandsindex und der Index der Halsschlagader wurden in derselben Sitzung gemessen.

Zur Beurteilung der arteriellen Steifigkeit mit dem AIx wurde eine nicht-invasive Pulswellenanalyse der Arteria radialis mit dem SphygmoCor-System (AtCor Medical; Sydney, Australien) von einem einzigen Beobachter in Rückenlage durchgeführt. Der erhöhte Druck wurde als die Differenz zwischen dem zweiten und dem ersten systolischen Peak definiert, und AIx wurde als Prozentsatz des Pulsdrucks (Differenz zwischen systolischem und diastolischem Druck) ausgedrückt.

Ein standardisierter Fragebogen wurde verwendet, um den Framingham-Risiko-Score unter Verwendung der folgenden Daten zu berechnen: Raucherstatus, Aufzeichnung einer Rauchergeschichte, Cholesterinspiegel, Blutdruck, Medikamente gegen arterielle Hypertonie, Diabetes, eine Familiengeschichte von vorzeitig einsetzenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen (definiert als Herzinfarkt oder Schlaganfall vor dem 65. Lebensjahr bei Verwandten ersten Grades) und aktuelle Medikamenteneinnahme. Der Framingham-Risiko-Score wurde für alle Patienten auf der Webseite des National Heart, Lung and Blood Institute berechnet.

Das Datenmanagement und die statistische Analyse wurden mit der STATA-Software (StataCorp. 2019. Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC) durchgeführt. Da die Daten nicht normalverteilt sind, sondern monoton zusammenhängen; wir haben keine Pearson-Korrelation verwendet – Spearman hat keine Annahmen über die Verteilung der Daten. Sofern nicht anders angegeben, werden kontinuierliche Daten als Mittelwerte ± Standardabweichung ausgedrückt und mit dem Kruskal-Wallis-Test verglichen. Um die Assoziation des Nierentransplantationsresistenzindex mit verschiedenen Indikatoren zu analysieren, haben wir die Daten nach Möglichkeit zunächst in Tertilen kategorisiert. Anschließend verglichen wir den mittleren RI von Nierentransplantationen und den inneren Karotis-RI mit den Tertilen mit dem Kruskal-Wallis-Test (Abbildung 1). Korrelationen zwischen dem RI in der Halsschlagader und dem RI der Nierentransplantation basierten auf dem Spearmen-Test mit dem auf S<0>

Ethik-Zulassung. Die Institutionelle Kommission für klinische Prüfung des Universitätsspitals Zürich und die kantonale Ethikkommission Zürich haben diese prospektive Studie bewilligt. Alle Methoden wurden in Übereinstimmung mit den einschlägigen Richtlinien und Vorschriften der Ethikkommission und der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Die Studie ist unter NCT01001065 bei ClinicalTrials.gov registriert.

Ergebnisse

Achtundneunzig Patienten (60 Prozent Männer, 40 Prozent Frauen) wurden zwischen September 2009 und September 2015 nacheinander untersucht und in diese prospektive Studie eingeschlossen. Das mittlere Intervall nach der Transplantation betrug 27,5 Monate (±8,5) Monate und das mittlere Alter (48,7±15,6) Jahre. Alle Patienten in dieser prospektiven Querschnittskohorte erhielten ihre Nierentransplantation vor mehr als 18 Monaten.

Die Patienten wurden unabhängig von ihrem Kreatininspiegel nacheinander eingeschlossen, um ein echtes klinisches Umfeld ohne Selektionsbias zu erhalten. Das mittlere Serumkreatinin betrug 308 mmol/ml (±220,3). Achtundzwanzig (28,6 Prozent) Patienten waren aktive Raucher, 72 Patienten (73,5 Prozent) standen unter blutdrucksenkender Medikation. Grundlinieneigenschaften sind in Tabelle II dargestellt. Eine signifikante Korrelation der Nieren- und Karotis-RIs mit dem Augmentationsindex (AIX) mit einem Koeffizienten von 0,43 (S<0 .05)="" and="" the="" cimt="" with="" a="" correlation="" coefficient="" of="" 0="" .58=""><0 .05)="" as="" shown="" in="" table="" iii="" was="" found.="" calculations="" based="" on="" spearman="" test="" did="" not="" show="" a="" correlation="" between="" renal="" function="" and="" ri.="" only="" patients="" with="" a="" low="" frs="" had="" a="" significant="" correlation="" with="" the="" transplant="" ri="" with="" a="" coefficient="" of="" 0="" .38=""><0 .05)="" as="" shown="" in="" table="">

Diskussion

Patienten nach einer Nierentransplantation haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (21). Die Risikostratifizierung hängt daher auch von Markern für kardiovaskuläre Ereignisse ab. Der intrarenale RI ist ein routinemäßig beurteilter komplexer Parameter, der eher die arterielle Compliance und Pulsatilität als den renalen Gefäßwiderstand widerspiegelt (22). Die Funktion des Allotransplantats wird ebenfalls routinemäßig mit CCDS einschließlich des RI beurteilt (23, 24). RI kann auch in Nierentransplantaten zuverlässig gemessen werden, sofern zugänglich (25). Päivärinta et al. beurteilten die Nierenfunktion mit PET-CT und RI-Messungen mit CCDS, um zu zeigen, dass der RI mit Perfusion und Fibrose der Transplantate korrelierte (26). Boranet al. fanden eine Assoziation zwischen Empfängern mit Proteinurie<1,000 mg/24="" h,="" and="" elevated="" ris="" (27).="" radermacher="" et="" al="" .="" showed="" that="" an="" elevated="" ri="" was="" a="" strong="" predictor="" of="" allograft="" loss="" (10),="" but="" there="" is="" an="" ongoing="" discussion="" if="" the="" ri="" was="" sensitive="" and="" specific="" enough="" to="" discriminate="" between="" the="" different="" causes="" for="" acute="" graft="" failure="" (28).="" in="" our="" population="" of="" 98="" adult="" patients="" with="" previous="" kidney="" transplants,="" we="" found="" a="" significant="" correlation="" between="" the="" mean="" kidney="" transplant="" ri="" and="" mean="" internal="" carotid="" artery="" ri="" with="" a="" correlation="" coefficient="" of="" 0="" .69=""><0>

Measurement of flow in the graft vessels and of the measurements of the RI help to exclude early thrombotic complications (8). Further, there is evidence that the RI obtained during the first 6 months after transplant failed to predict kidney allograft failure, whereas the RI obtained 12- 18 months after transplantation appeared to be useful to predict long-term allograft outcomes (29). All patients in this prospective cross-sectional cohort received their renal transplant more than 18 months ago. This is important to recognize, as the hemodialysis period and the etiology of the end-stage renal disease as well if the donor was deceased or if it was a living donation and ischemia time have an impact on the transplant-RI. But as discussed above, the RI of the transplant adopts quickly to the recipient and should therefore reflect the recipient's RI and not the donor's former RI after this period (>18 Monate) Zeit. Sie wurden nacheinander aufgenommen, unabhängig von der GFR, um ein echtes klinisches Umfeld ohne Selektionsbias zu erhalten.

Heineet al. fanden heraus, dass der RI bei Nierentransplantationen sowohl mit systemischer Atherosklerose als auch mit subklinischen atherosklerotischen Gefäßschäden assoziiert ist und daher nicht nur ein Marker für Nieren-, sondern auch für Gefäßschäden ist. Sie zeigten auch, dass Marker für kardiovaskuläres Risiko oder systemische Arteriosklerose im Vergleich zu renalen RI überlegene Ergebnisprädiktoren für kardiovaskuläre Ereignisse sind (30, 31). Heineet al. schlossen 105 Nierentransplantatempfänger in ihre Studie ein und verwendeten den FRS, den intrarenalen RI, den Pulsatilitätsindex (PI), den IMT und den ABI, um das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und subklinische systemische Atherosklerose bei diesen Empfängern zu bewerten(13). Sie kamen zu dem Schluss, dass der renale RI und kein spezifischer Marker für eine Nierenfunktionsstörung eine komplexe Integration verschiedener Faktoren ist, einschließlich der arteriellen Compliance, der arteriellen Pulsatilität und des peripheren Widerstands. Laut Heine et al. ist der RI mit traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren und mit subklinischer Atherosklerose assoziiert. Sie schlugen auch vor, dass der RI nicht mit der GFR zusammenhängt. Aus diesem Grund schlossen wir Patienten unabhängig von der anhand der GFR gemessenen Nierenfunktion ein und stellten auch fest, dass der RI anscheinend nicht mit der GFR zusammenhängt. Heine et. al (oder andere) haben den Karotis-RI in ihrer Arbeit nicht bewertet. Der Karotis-RI ist technisch einfacher zu messen und könnte auch von medizinischem Fachpersonal gemessen werden, das in komplexeren Nieren-Ultraschalluntersuchungen weniger gut ausgebildet ist. Die pathophysiologischen Aspekte der Beziehung zwischen der renalen Mikrozirkulation und dem kardiovaskulären System wurden weiter von di Nicolò und Granata (32) beschrieben. Brennan und Lentine fanden dieses Ergebnis (RI ist mit traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren und mit subklinischer Arteriosklerose assoziiert) auch in ihrer Kohorte von Patienten mit Nierentransplantation. Sie verwendeten auch Blutproben, um (unter anderem) Entzündungsmarker zu messen. Kardiovaskuläre Risikofaktoren und Komorbiditäten wurden dann durch einen Fragebogen bewertet. Sie untersuchten auch das Risiko einer koronaren Herzkrankheit mithilfe des FRS. RI und PI wurden mittels CCDS berechnet, sowie IMT und ABI in die Studiendaten aufgenommen (33). Die gleichen Parameter wurden in unserer Studie verwendet, aber auch der Karotis-RI wurde gemessen (Heine et al. schlugen Messungen in nativen Nicht-Nieren-Organen vor) sowie der AIx. Die oben gezeigten Ergebnisse entsprechen den Ergebnissen von Heine et al. und Brennan und Lentine und zeigen, dass der RI mit traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren assoziiert ist. Insbesondere der AIX, der in den anderen Studien nicht gemessen wurde, korreliert mit einer subklinischen Atherosklerose. Alex ist daran gewöhnt, die Arteriensteifigkeit als Zeichen der vaskulären Compliance zu messen und wurde mit einem erhöhten RI in Verbindung gebracht. Diese Korrelation zwischen RI und Änderungen der vaskulären Compliance/Resistenz wurde auch unter Verwendung eines In-vitro-Modells gezeigt (34).

Die Mechanismen, die zu einem Anstieg des intrarenalen RI führen, sind noch nicht geklärt. Während Naesens et al. fanden heraus, dass die transplantierte Niere nicht mit der Transplantatfunktion und dem Überleben des Transplantats assoziiert ist, sondern mit dem Überleben des Empfängers, Granata et al. vorgeschlagen, dass der RI der transplantierten Niere erhöht ist, wenn eine tubulointerstitielle Schädigung vorliegt (35, 36). Widersprüchliche Befunde in der Literatur und entmutigende klinische Erfahrungen veranlassten einige Kliniker, den RI als zuverlässigen Parameter aufzugeben. Ein besseres Verständnis der theoretischen Grundlagen des RI könnte dem RI helfen, sein Versprechen als Parameter zur Messung von Veränderungen des Nierenstatus zu erfüllen. Der RI ist manchmal schwer zugänglich, selbst bei Transplantationen. Ein verringerter intrarenaler RI kann ein Zeichen für eine Nierenstenose sein. Bei stationären Patienten mit orthotopen Nieren kann der RI verglichen werden. Dies ist nicht sinnvoll, wenn der Patient eine Transplantationsniere hat. Wenn der Beobachter Zweifel hat, kann der Nieren-Carotis-RI bei Vorliegen einer Nierentransplantationsstenose verglichen werden und sollte im gleichen Bereich liegen. Bei einer Nierentransplantation ist der RI nicht mit einer orthotopen Niere zu vergleichen. Das Gehirn ist auch ein parenchymales Organ. Der RI kann in der A. carotis interna gemessen werden. Der RI der A. carotis interna spiegelt atherosklerotische Veränderungen in intrazerebralen Arterien wider. Chunget al. fanden heraus, dass ein erhöhter RI mit einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verbunden ist (37). Wir konnten auch zeigen, dass es einen positiven Zusammenhang zwischen dem mittleren RI der Nierentransplantation und dem mittleren RI der A. carotis interna gibt, sodass wir vermuten, dass der RI der A. carotis interna und des Nierentransplantats vergleichbar ist. Ein nächster Schritt wäre der Vergleich des intrarenalen RI bei Patienten mit Nierenarterienstenose und des internen Karotis-RI, um diese Annahme zu untermauern.

Wir konnten keine positive Korrelation zwischen Nierenfunktion und RI zeigen, wie in früheren Studien beschrieben (14, 38). Nur Patienten mit niedriger FRS hatten in unserer Kohorte eine signifikante Korrelation mit dem Transplantat-RI, während Heine et al. fanden heraus, dass Empfänger von Nierentransplantaten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko erhöhte RIs aufwiesen. In unserer Studie zeigte sich eine signifikante Korrelation mit der CIMT als Zeichen für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, die auch in den beiden oben genannten Studien gefunden wurde (13, 33). Wie von Heine et al. wir fanden auch keine signifikante Korrelation zwischen Nierenfunktion und CIMT.

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Fazit

Herkömmliche kardiovaskuläre Risikofaktoren und Marker subklinischer Atherosklerose hängen mit erhöhten RIs bei Nierentransplantationen zusammen. Da der renale RI mit dem Karotis-RI korreliert, könnte er eher ein allgemeiner Parameter der vaskulären Compliance als ein ausschließlicher Marker des intrarenalen Widerstands sein. Dieser Befund könnte die Minderung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Nierentransplantation erleichtern. Die Messung des Karotis-RI ist technisch einfacher durchzuführen und könnte daher von einer größeren Zahl von Gesundheitsfachkräften genutzt werden und als indirekter Marker für den Verdacht auf eine Nierenarterienstenose bei einem Gradienten im Nieren- Karotis RI, was eine weitere Bildgebung mit CT oder MRT mit potenziell transplantatschädigendem Kontrastmittel rechtfertigt.

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