AT-II-Rezeptorblockade und renale Denervation: Unterschiedliche Interventionen mit vergleichbarer renaler Wirkung?

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Abstrakt

Hintergrund: Angiotensin Il (Ang Il) und dierenal sympathischNervensystem üben einen starken Einfluss auf die renale Natrium- und Wasserausscheidung aus. Wir testeten die Hypothese, dass bereits niedrige Dosen eines Ang I-Inhibitors (Candesartan) zu ähnlichen Wirkungen auf die tubuläre Natrium- und Wasserreabsorption bei dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) führen, wie sie nach renaler Denervation (DNX) beobachtet werden.

Methoden: Messung von arteriellem Blutdruck, Herzfrequenz (HR),renal sympathischNervenaktivität (RSNA), glomeruläre Filtrationsrate (GFR), renaler Plasmafluss (RPF), Urinvolumen und Natrium im Urin. Um die neurale Kontrolle der Volumenhomöostase zu beurteilen, wurden Ratten 21 Tage nach der Induktion von CHF durch Myokardinfarkt einer Volumenexpansion (0,9 Prozent NaCL; 10 Prozent Körpergewicht) unterzogen, um RSNA zu verringern. CHF-Ratten und Kontrollen mit oder ohne DNXor, vorbehandelt mit dem -1-Rezeptorantagonisten Candesartan vom Angl-Typ (0,5 ug i..), wurden untersucht. Ergebnisse: CHF-Ratten schieden nur 68 plus 10,2 Prozent der Volumenbelastung (10 Prozent Körpergewicht) in 90 Minuten aus. CHF-Ratten

mit Candesartan vorbehandelt oder nach DNX ausgeschieden von 92 bis 103 Prozent wie Kontrollen. Abnahmen von RSNA, die durch Volumenexpansion induziert wurden, waren bei CHF-Ratten beeinträchtigt, aber unbeeinflusst von Candesartan, was auf eine intrarenale Arzneimittelwirkung hinweist. GFR und RPF waren bei Kontrollen oder CHF nicht signifikant unterschiedlich nach renaler Ang-II-Rezeptorblockade bei CHF-Ratten nicht mehr beobachtet werden.

Schlüsselwörter:Renale sympathische Innervation · Angiotensin II · Herzinsuffizienz · Nierennervenablation · Nierenfunktion

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Einführung

Das ist seit dem 19. Jahrhundert bekanntrenal sympathischInnervation beeinflusst die Salz- und Wasserausscheidung derNiereerhöhte sympathische Nervenaktivität führt zu Natrium- und Flüssigkeitsretention [1]. Seit Jahren zeigen zahlreiche experimentelle Studien, dass bei Bluthochdruck die Aktivität des renalen Sympathikus (RSNA) erhöht ist [2, 3].

Etwas weniger Beachtung fand die Tatsache, dass selbst bei normotensiven Volumenretentionsstörungen, deren klinisch wichtigste die dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) ist, eine Steigerung der sympathischen Nervenaktivität zur Niere vorliegt |4, 5]. Obwohl die Auswirkungen der Nierennervenablation bei arterieller Hypertonie seit geraumer Zeit untersucht werden [6-8], wurden die Auswirkungen der Nierendenervation (DNX) bei Patienten mit Herzinsuffizienz erst in den letzten 10 Jahren untersucht [9-12].

Ablation der Nierennervenwurde bei Patienten mit CHF mit positiven [13-16] und negativen Ergebnissen versucht [17,18]. Übersichtsarbeiten und Metaanalysen zur Nierennervenablation bei Herzinsuffizienz deuten auf einen potenziellen Nutzen der Intervention für Patienten mit Herzerkrankungen hin, aber es fehlt an größeren prospektiven Studien [9-12].

Andererseits können intrarenale Effekte der sympathischen Innervation (nämlich auf Glomeruli, Tubulin und juxtaglomerulären Apparat) auch erheblich durch Medikamente beeinflusst werden, insbesondere durch die Gabe von Sympatholytika, 1 Sympatholytika und Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems [3 ]. Insbesondere im Hinblick auf die intrarenale Wirkung von Angiotensin II (Ang II) konnten wir in früheren Studien zeigen, dass niedrige Dosen eines Inhibitors der Ang II-Rezeptoren zu einer verstärkten normalisierten Natrium- und Wasserausscheidung führten, die nicht mehr von akuten und chronischen RSNA-Anstiegen beeinflusst wurde [19,20].

In diesen Experimenten wurden die Salz- und Wasserausscheidung sowie die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) und der renale Plasmafluss (RPF) gemessen, um die Wirkung der sympathischen Nervenfasern auf die Niere über funktionelle Parameter genau zu bewerten. Daher haben wir die Hypothese getestet, dass niedrige Dosen eines Ang-II-Inhibitors (Candesartan) zu ähnlichen Wirkungen auf die tubuläre Natrium- und Wasserreabsorption bei CHF führen, wie sie nach DNX beobachtet werden.

Material und Methoden

Vorbereitung von Tieren und Versuchsverfahren

Männliche Sprague-Dawley-Ratten, 250-300 g Körpergewicht (Charles Riv-er Wiga, Sulzfeld, Deutschland) wurden in einem Raum bei 24±2 Grad mit 60-80 Prozent Luftfeuchtigkeit gehalten und mit einer normalen Diät gefüttert 0,2 Prozent Natrium bei freiem Zugang zu Leitungswasser. Die Verfahren standen im Einklang mit dem National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Labor Animals und wurden von den jeweiligen Regierungsbehörden (Mittelfranken, Ansbach und Unterfranken, Würzburg, Deutschland) genehmigt.

Experimenteller CHF

Wie zuvor beschrieben [21] wurde die Ligatur der intraventrikulären Koronararterie verwendet, um chronische CHF zu erzeugen. Ratten wurden mit Methohexital-Natrium (50 mg/kg ip) anästhesiert: Nach Beginn der mechanischen Beatmung mit Raumluft wurde das Herz über eine Mittellinienthorakotomie zugänglich gemacht, die intraventrikuläre Koronararterie ligiert und der Thorax verschlossen. Alle nachfolgenden Studien wurden frühestens 3 Wochen nach Koronararterienligatur begonnen. SHAM-behandelte Ratten wurden immer parallel präpariert.

Nierendenervation

Zwei Wochen nach Koronararterienligatur wurden Gruppen von Ratten mit entweder CHF oder Kontrollen bilateral denerviert oder Scheinoperationen unterzogen. Nach bilateralen Flankenschnitten wurde mit DNX begonnen, indem die Nierenarterien und -venen der Adventitia chirurgisch entfernt und alle durchtrennt wurdenNieren-Nervenbündel unter einem Dissektionsmikroskop (25×) und Behandlung der Gefäße mit einer Lösung von 10 Prozent Phenol in 95 Prozent Ethanol [19].

Versuchsaufbau

Drei Wochen nach der Koronararterienligatur wurden bei anästhesierten Ratten Polyethylenkatheter in die arteriellen oder venösen femoralen Gefäße und weitere Polyethylenschläuche in die Blase zur Urinsammlung eingeführt [19]. Aufzeichnungen der rechtsseitigen RSNA wurden wie zuvor beschrieben bei Ratten ohne DNX[22-24] durchgeführt. Durch einen lateralen Zugang wurden Nierennervenfasern vom Bindegewebe freipräpariert und auf einer bipolaren Elektrode platziert. Die Nervensignale wurden vollwellengleichgerichtet und über 1- s-Intervalle mit kommerziell erhältlicher Datenerfassungs- und Analysesoftware (SciWorks 7.2, DataWave Technologies, Loveland, CO, Loveland, CO, USA) integriert.

Bewertung der Dosen des ANGIIATI-Rezeptorantagonisten Candesartan

Einer separaten Gruppe normaler Sprague-Dawley-Ratten wurden 3 Dosen des Ang II-Rezeptorantagonisten Candesartan (0,5, 1,5 und 3 ug iv) injiziert, um die Wirkung von Ang II zu hemmen [25]. Um die Blockade von systemischen Ang II AT-Rezeptoren zu testen, verabreichten wir 20 ng ANG II intravenös 10 Minuten vor und 10 Minuten nach der Injektion von Candesartan. Die niedrigste Candesartan-Dosis blockierte die hämodynamischen Reaktionen und wurde in den nachfolgenden Studien verwendet.

NierenDie Reaktionen auf 10-Minuten-Perioden einer Kompressorinfusion von Ang II (13 ng/min) auf das Urinvolumen (UV) und die Natriumausscheidung im Urin (UwaV) wurden untersucht. Physiologische Kochsalzlösung wurde intravenös mit einer Rate von 60 ul/min infundiert, bis ein Gleichgewichtszustand erreicht war (Salzlösungsinput=Urinausscheidung). Dann, nach 3 Kontrollperioden, wurde der Infusion für 10 min eine Kompressordosis Ang II hinzugefügt, gefolgt von weiteren 2 10 min Erholungsperioden ohne Ang I. Eine Gruppe von Ratten wurde mit Kochsalzlösung vorbehandelt, eine andere erhielt 0,5 ugi .v. des AT1--Rezeptorantagonisten Candesartan (Bolusinjektion von 30 μl Volumen). UV und UNAV in diesen Gruppen wurden bewertet.

Volumenexpansion nach niedrig dosierter ANGII-Rezeptorblockade (0,5 ug Candesartan)

Sobald die chirurgischen Vorbereitungen abgeschlossen waren, wurde Urin über 15-Minuten- oder 30-Minuten-Perioden gesammelt. Während der gesamten Dauer der Experimente wurde physiologische Kochsalzlösung mit einer Geschwindigkeit von 60 &mgr;l/min verabreicht. Die Clearance von Inulin und PAH wurde wie zuvor beschrieben bestimmt [19].

Nachdem der „Steady-State“ erreicht war, wurde der Ang I AT1--Rezeptor-Antagonist Candesartan (0,5 ug iv) oder das Vehikel (0,9 Prozent NaCl) als Bolus injiziert. 30 μl Volumen iv）. Nach 215-minütigen Kontrollperioden erhielten alle Ratten eine 30-minütige Volumenprovokation mit Kochsalzlösung (10 % Körpergewicht). Danach gab es 3 weitere Perioden von 30 min zur Erholung. Blutproben von 150 l wurden in der Mitte jedes Zeitraums zur Bewertung von GFR und RPF entnommen. Am Ende der Experimente wurde ein Katheter über die rechte Halsschlagader in den linken Ventrikel eingeführt und zur Messung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks verwendet [21], was im Vergleich zu echokardiographischen Methoden eine direktere Beurteilung der myokardialen Kontraktilität ermöglicht [26]. ]. Schließlich wurden 3 mg des Ganglienblockers Trimetapham-Camsylat (Hoffmann-La Roche, Basel, Schweiz) verabreicht, um die postsynaptische RSNA zu hemmen. Die noch vorhandene Hintergrundaktivität wurde von der während der Versuche aufgezeichneten Aktivität abgezogen. Ein Flussdiagramm der wichtigsten Experimente des Projekts ist in Abbildung 1 dargestellt.

Urin Analyse

Das Urinvolumen wurde gravimetrisch gemessen. Urin- und Plasmanatriumkonzentrationen wurden durch Flammenphotometrie bestimmt, Werte für das Urinvolumen wurden pro Gramm Körpergewicht ausgedrückt. Inulin- und PAH-Konzentrationen im Urin und Plasma wurden mit der Anthron- und der Ethylendiamin-Methode bestimmt, um die Inulin- und PAH-Clearance zu bestimmen [19].

Statistiken

Integrierte RSNA wurde als μV × s aufgezeichnet. Grundlinienwerte von RSNA (UV × s), Messungen des arteriellen Blutdrucks (mm Hg) und der Herzfrequenz (bpm) wurden unter Verwendung von Einweg-ANO-VA mit Dunnetts Post-Hoc-Test analysiert. Die statistische Signifikanz wurde als p definiert<0.05. data="" are="" given="" as="" group="" means±se="" in="" the="" results="" section="" or="" tables="" and="" displayed="" in="" the="" figures="" as="" box="" and="" whiskers="" plots.="" sigmastat="" 3.5(systat="" software)="" was="" used="" for="" statistical="">

Ergebnisse

20 ng Ang II wurden 10 min vor und 10 min nach der Verabreichung von Candesartan intravenös injiziert. Die Ergebnisse sind in Abbildung 2 dargestellt. Die höheren Dosen blockierten die pressorische Reaktion auf exogenes Ang II signifikant um - 69 ± 7 Prozent (1,5 ug) bzw. 82 ± 5 Prozent (3 ug). Die n niedrigste Dosis (0,5 ug) hatte keinen signifikanten Einfluss auf den Blutdruck

Das mittlere Körpergewicht von Tieren mit Herzinsuffizienz und Kontrollen ist im Detail in Tabelle 1 angegeben. Zu beachten ist, dass das Körpergewicht von Ratten mit Herzinsuffizienz und Kontrollen nicht signifikant unterschiedlich war. Daher deutet eine signifikante Volumenretention bei diesen Ratten darauf hin, dass zu diesem Zeitpunkt noch kein schwerer ödematöser Zustand aufgetreten war.

Das Herzgewicht/Körpergewicht-Verhältnis war bei CHF-Ratten signifikant höher als bei Kontrollen ({{0}},49±0,07 Prozent bei CHF gegenüber 0,35±0,08 Zoll). Kontrollen). Der linksventrikuläre enddiastolische Druck war bei Ratten mit Herzinsuffizienz (18,9 ± 8,1 mm Hg) im Vergleich zu Kontrolltieren (2,9 ± 1,2 mm Hg) signifikant erhöht. Beide Parameter deuten auf offenkundiges CHF bei unseren Versuchstieren hin.

Reaktion auf exogenes Ang II. Allerdings erwies sich die niedrigste Dosis des AT{{0}}-Rezeptor-Inhibitors als immer noch wirksam auf die renalen AT1-Rezeptoren, da die Wasser- und Natriumretention, die durch eine Kompressordosis von Ang II (13 ng/min ), könnte nach einer Vorbehandlung mit 0,5 µg Candesartan beeinträchtigt sein （Abb. 3).

von 92 auf 103 Prozent, was signifikant höher war als die Ausscheidungsrate der unbehandelten Tiere mit Herzinsuffizienz. Wie in Tabelle 2 gezeigt, stiegen die Urindurchflussrate (UV) und die Urin-Na-Ausscheidung (UNA V) an und erreichten maximale Werte während der Volumenexpansionsperiode und kehrten während der dritten 30 Erholungsperioden zu Kontrollwerten zurück. Dieses Muster war für alle 6 Tiergruppen ähnlich, ohne signifikante Unterschiede zwischen ihnen. Tiere mit Koronararterienligatur zeigten jedoch einen signifikant geringeren Anstieg von UV und UNAV im Vergleich zu den entsprechenden Kontrollen und den mit dem AT1-Inhibitor oder DNX vorbehandelten Tieren.

Mittlere Änderungen der RSNA bei Ratten mit Koronararterienligatur und bei Kontrolltieren während der Volumenexpansion und -erholung sind jeweils in 5 dargestellt. Die basalen absoluten RSNA-Werte betrugen 500 ± 39 μV für die Herzinsuffizienzgruppen und 370 ± 34 μV für die Kontrollen. Bei Ratten mit Koronararterienligatur trat die maximale Abnahme der RSNA nach 20 Minuten und bei Kontrolltieren 15 Minuten nach Beginn der Volumenexpansion auf . Es gab keinen signifikanten Unterschied in der maximalen Depression von RSNA. In den ersten 30 min nach Beendigung der Volumenexpansion kehrte RSNA bei Ratten mit Koronararterienligatur auf Kontrollwerte zurück und blieb dort für die Dauer der Erholungsphase. Bei Kontrolltieren blieb RSNA jedoch erniedrigt. RSNA war signifikant unterschiedlich zwischen Ratten mit Koronararterienligatur und Kontrolltieren während der gesamten 1,5-stündigen Erholungsphase. Dieses Muster wurde durch die Vorbehandlung mit dem Ang I AT1-Hemmer Candesartan nicht beeinflusst.

In keiner der experimentellen Gruppen wurden Blutdruck, Herzfrequenz, GFR oder RPF durch die experimentellen Verfahren beeinflusst. Daten für GFR und RPF sind in Abbildung 6a,b dargestellt. Gepoolte Daten zu Blutdruck und Herzfrequenz sind in Tabelle 3 angegeben.

Diskussion

Unsere Daten deuten darauf hin, dass die tubulären Wirkungen einer erhöhten sympathischen Nervenaktivität (Natrium- und Wasserreabsorption) mit niedrigen Dosen von Ang-II-Rezeptor-Inhibitoren gehemmt werden können. Dieser Befund könnte von klinischer Bedeutung sein, da Auswirkungen auf die Salz- und Wasserretention bei Natriumretentionsstörungen wie CHF von Bedeutung sind.

Es gibt mehrere Mechanismen, durch die RSNA und Ang II die renale Natrium- und Wasserverarbeitung beeinflussen, was zu ähnlichen Wirkungen auf die Natrium- und Wasserausscheidung in Situationen mit erhöhtem RSNA führt: Beispielsweise stimuliert die Aktivität des sympathischen Nervs den juxtaglomerulären Apparat zusätzlich zu seinen tubulären Wirkungen, so dass a es kommt zu einer nervenabhängigen Reninsekretion [27]. Intrarenale Wirkungen von Ang II auf die Salz- und Wasserausscheidung, insbesondere an der luminalen Stelle des Tubulus28], könnten die Natriumreabsorption unabhängig von RSNA beeinflussen, von der bekannt ist, dass sie die Natriumreabsorption genau an diesen Stellen stört [3].

Andererseits könnten unsere Ergebnisse die Ansicht in der Literatur stützen, dass die tubulären Wirkungen einer erhöhten sympathischen Nervenaktivität (Natrium- und Wasserresorption) wahrscheinlich sehr stark von intrarenalem Ang II abhängen [29-31].

Unabhängig von den beteiligten Mechanismen ist die Schlüsselfrage, ob die renale sympathische Denervation – ein Verfahren, das physiologische Kontrollsysteme zerstört – bei Patienten mit CHF (mit und ohne Hypertonie) zusätzlich zu einer medikamentösen Therapie mit beispielsweise Ang I-Inhibitoren wichtige klinische Vorteile bringen kann Therapeutika.

Die Ablation der Nierennerven zerstört physikalisch einen Teil des kardiovaskulären Nervensystems. Aber diese Nerven wachsen nach und es ist wenig über die nachfolgenden Auswirkungen auf die Nierenfunktion bekannt [32], was das Problem kompliziert.

Weiterhin gibt es Hinweise darauf, dass die sympathische Innervation derNierekönnte helfen, die Durchblutung der Nieren bei Blutverlust aufrechtzuerhalten [24, 33, 34]. Dies könnte für ältere kardiovaskuläre Patienten ein zu berücksichtigender Punkt sein, da immer mehr ältere Patienten operiert werden [35].

Der NHE3 (Na plus /H plus Austauscher 3) ist der wichtigste Nat-Transporter in den proximalen Tubuli der Niere [36] und steht in Verbindung mit Ang II und verwandten hypertensiven Erkrankungen. In vitro erhöhten nanomolare Konzentrationen von Ang Il die NHE3-Expression in kultivierten proximalen Tubuluszellen [37,38]. In vivo erhöhten niedrige Suppressordosen von Ang I auch signifikant die Expression von NHE3 sowie die proximale Nat-Reabsorption [39]. Kürzlich wurde über eine direkte Beziehung zwischen Ang II und NHE3 im proximalen Tu-Blues der Niere mit beeinträchtigter Druck-Natriurese-Reaktion berichtet [40].

Darüber hinaus soll die Stimulierung der Natriumreabsorption in den Sammelrohren stark durch die Ang-II-Typ-1--Rezeptoraktivierung von epithelialen Na-Kanälen und weiteren distalen Transportern beeinflusst werden[41-43]. Daher beeinflusst Ang I die Natriumreabsorption zumindest in den gleichen tubulären Segmenten wie RSNA.

Selbst bei akuten niedrig dosierten Infusionen von Ang II beobachteten wir in unseren Experimenten leicht eine erhöhte Natrium- und Wasserretention. Da als "klassischer" Funktionstest der erzielten renalen Sympathikushemmung nur die Ausscheidung einer kurzen Kochsalzinfusion untersucht wurde, konnten verschiedene Versuchsgruppen unter recht ähnlichen Bedingungen verglichen werden. Insbesondere bei Tieren mit Myokardinfarkt waren der renale Blutfluss und die GFR in den verschiedenen Gruppen von CHF- und Kontrollratten nicht unterschiedlich. Darüber hinaus beobachteten wir, dass die akute Gabe eines Ang I-Inhibitors in keiner der untersuchten Gruppen die RSNA beeinflusste. Diese Beobachtung legt nahe, dass Candesartan die zentrale Erzeugung der sympathischen Nervenaktivität nicht beeinflusst. Candesartan könnte jedoch die Wechselwirkung zwischen Ang I und sympathischen Nervenfasern in der Nähe des tubulären Systems beeinträchtigt haben. RSNA wird aufgezeichnet, bevor die Nervenfasern in die Niere eintreten und zum Tubulussystem wandern. Die chronische Verabreichung von Arzneimitteln, die die Wirkungen von Ang II hemmen, kann jedoch zu einer ausgeprägteren Verringerung des zentralen sympathischen Abflusses führen. Dies wurde durch direkte Nervenableitungen gezeigt [2]. Wirkort dieser chronischen systemischen Sympathikussenkung kann die Area postrema sein, die eine hohe Konzentration an Ang II-Rezeptoren enthält[44], wo die Blut-Hirn-Schranke fehlt und Substanzen aus dem systemischen Kreislauf zentral einwirken lässt Neuronen [45].

Endogenes Ang II könnte die nervenvermittelte Antinatriurese und Antidiurese entweder durch prä- oder postsynaptische Aktionen auf tubulärer Ebene modulieren: Eine präsynaptische Erleichterung der Transmitterfreisetzung aus sympathischen Varizen durch Ang II wurde nachgewiesen [46]. Ang II kann auch einen postsynaptischen Synergismus mit freigesetztem Norepinephrin aufweisen [47]: In diesem Bericht wurden Ergebnisse präsentiert, die darauf hindeuten, dass die neural vermittelten tubulären Reaktionen geringe Mengen an zirkulierendem Ang I erfordern, da, wenn die Produktion des Peptids gehemmt wird, die Nierennerven- induzierte Antinatriurese und Antidiurese wird aufgehoben, wird aber während der Infusion von Ang II wieder beobachtet. Es wurde weiter argumentiert, dass Ang I seine Wirkung an den Nierennervenverbindungen der Epithelzellen des Nierentubulus ausübt. In anderen Berichten erleichterte intrarenales Ang II die Alpha-Adrenozeptor-vermittelte Natriumreabsorption als Reaktion auf Stress über post- und präsynaptische Ang II-Rezeptoren [48]. Daher kann Ang Il eine mutmaßliche Bedeutung für die tubulären Wirkungen der Aktivität des sympathischen Nierennervs auf die Salz- und Wasserausscheidung bei akuten Anstiegen der RSNA [19] sowie bei chronischen Aktivitätsanstiegen bei Leberzirrhose [20] und CHF haben.

In Tiermodellen induzierte DNX eine gewisse Verbesserung in den Herzinsuffizienzgruppen, die eine deutlich erhöhte sympathische Nervenaktivität aufwiesen 49]. Berichte über die Nierennervenablation bei Patienten mit CHF haben nicht immer konsistente Vorteile gezeigt [17, 18]. In einer prospektiven einarmigen Machbarkeitsstudie mittels Nierennervenablation bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz und Nierenfunktionsstörung konnten signifikante Reduktionen von NT-proBNP, aber keine weiteren Verbesserungen der Herz- oder Nierenfunktion nachgewiesen werden [14]. Andererseits berichtete eine Studie mit 60 Patienten, die an CHF mit reduzierter Ejektionsfraktion litten, über eine Verbesserung der Herzfunktion gemäß NYHA-Klassifikation nach einer Nierennervenablation, begleitet von einer erhöhten 6-minütigen Gehstrecke und günstigen Veränderungen bei NT proBNP [13]. Darüber hinaus verbesserte in einer monozentrischen, prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studie die Nierennervenablation bei 60 Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz die Herzfunktion sowie die Belastungstoleranz [16]. Schließlich wurde festgestellt, dass eine Studie zur Nierennervenablation Patienten mit Herzinsuffizienz im Frühstadium zugute kam [15].

In keiner dieser Untersuchungen kontrollierte das Studiendesign rigoros die Begleitmedikation der Patienten. Daher können die Wirkungen der Ang II-Hemmung auf die tubuläre Natrium- und Wasserreabsorption oder die hemmenden Wirkungen von Beta-Adrenozeptor-Inhibitoren auf den juxtaglomerulären Apparat, der bei erhöhter sympathischer Nervenaktivität Renin freisetzt [50], nicht angemessen im Zusammenhang mit CHF diskutiert werden .

Afferente Nervenfasern befinden sich in den Nieren und wandern von dort zum Zentralnervensystem [51]. Es wurde berichtet, dass die afferente Nierennervenaktivität in Ruhe bei Ratten mit CHF erhöht war. Dieser Befund wurde dahingehend interpretiert, dass bei CHF ein veränderter renaler afferenter Nervenverkehr für den beobachteten verstärkten zentralen sympathischen Abfluss verantwortlich sein könnte [51]. Der Mechanismus kann eine veränderte Stickoxidproduktion im paraventrikulären Kern des Hypothalamus beinhalten, da gezeigt wurde, dass eine spezifische renale afferente Denervation die Abnahme des neuronalen Stickoxids im paraventrikulären Kern bei Ratten mit Herzinsuffizienz verhindert, was zur Herunterregulierung der sympathischen Aktivität beiträgt [51].

In Tiermodellen für Bluthochdruck wurde festgestellt, dass eine rein afferente Denervation der Nieren über eine dorsale Rhizotomie den Blutdruck senkt [52]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine wichtige Rolle der afferenten Nierennervenaktivität wahrscheinlich den zentralen sympathischen Abfluss beeinflusst. Da es neben der efferenten sympathischen Innervation der Niere offensichtlich auch eine afferente Nervenversorgung aus der Niere gibt, die bisher wenig verstanden die Entstehung der Sympathikusaktivität beeinflusst, gibt es offensichtlich nicht nur einen Grund, Indikationen zur Nierennervenablation zu stellen jede Krankheit sehr sorgfältig.

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