Bakterielle und pilzliche Blutkreislaufinfektionen bei Empfängern solider Organtransplantate: Ergebnisse einer dänischen Kohorte mit landesweiter Nachbeobachtung

AbstraktZiele:Blutkreislaufinfektionen (BSI) sind nach einer Organtransplantation (SOT) weit verbreitet. In dieser Studie wollten wir die Inzidenz und Risikofaktoren für BSI in den USA untersuchenfiersten 5 Jahre nach der Transplantation.Methoden:Die Studie umfasste 1322 SOT (Niere, Leber, Lunge und Herz) Empfänger, die zwischen 2010 und 2017 transplantiert wurden, mit einer Nachbeobachtungszeit von insgesamt 5616 Jahren. Klinische Merkmale und Mikrobiologie wurden vom Centre of Excellence for Personalized Medicine of Infectious Complications in Immune De erhaltenfiziency (PERSIMUNE) Datenspeicher mit landesweiter Nachverfolgung. Die Inzidenz wurde in den verschiedenen SOT-Gruppen untersucht. Mit BSI verbundene Risikofaktoren wurden in der kombinierten Gruppe in zeitaktualisierten multivariablen Cox-Regressionen bewertet.

Ergebnisse:Die kumulative Inzidenz vonfierstes BSI in derfiersten 5 Jahrenach der Transplantation unterschiedlichin den SOT-Gruppen mit einer geringeren Inzidenz bei Herztransplantationsempfängern als in den anderen SOT-Gruppen (Herz: 4,4 %, KI 0.0e9,7 %, vs. Niere: 24,6 %, KI 20,9e28,2 %, Leber: 24,7 %, KI 19,4e29,9 %, und Lunge: 19,6 %, KI 14,5e24.8%, p <0.001). Alter über 55 Jahre (HR 1,71, CI 1,2).e2.4, p¼0.002) und höherer Charlson-Komorbiditätsindexwert (HR pro Einheitserhöhung: 1,25, KI 1,1).e1.4, p<0.001) bei der Transplantation, aktuelle Cytomegalovirus (CMV)-Infektion (HR 4,5, KI 2,6).e7.9, p<0.001) und aktuelle Leukopenie (HR 13,3, CI 3,7).e47.9, p<0.001) waren alle mit einem erhöhten BSI-Risiko verbunden.

Abschluss:Bei SOT-Empfängern unterschied sich die Inzidenz von BSI je nach Art des transplantierten Organs. Das BSI-Risiko war bei älteren Empfängern und bei Empfängern mit Komorbidität, aktueller CMV-Infektion oder Leukopenie höher. Daher ist eine erhöhte Aufmerksamkeit für BSI bei Empfängern mit diesen Merkmalen geboten.Dina Leth Møller, Clin Microbiol Infect 2022;28:391

KRÄUTER-CISTANCHE-EXTRAKT MIT 25 % ECHINACOSID UND 9 % ACTEOSID FÜR DIE NIEREN

Einleitung Die Organtransplantation (SOT) ist eine etablierte Behandlung für Patienten mit Organversagen im Endstadium [1]. Allerdings erhöht der Einsatz immunsuppressiver Medikamente zur Vorbeugung und Behandlung von Abstoßungsreaktionen das Infektionsrisiko bei SOT-Empfängern [1]. Blutkreislaufinfektionen (BSI) sind weit verbreitete und schwerwiegende Komplikationen, die zur Mortalität nach einer Transplantation beitragen [2e6]. Frühere Studien haben ergeben, dass bis zu 40 % der SOT-Empfänger im ersten Jahr nach der Transplantation einen BSI entwickeln [7–10], und zu den Risikofaktoren für einen BSI zählen eine erneute Transplantation, die Behandlung auf Intensivstationen (ICUs) und eine frühere Antibiotikaexposition ( überprüft in [11]).

Die Kenntnis der Erregerzusammensetzung und der Resistenzmuster ist für die empirische Behandlung und damit für das Ergebnis von BSI von entscheidender Bedeutung [11]. Es wurde vermutet, dass die Erregerzusammensetzung je nach Art des transplantierten Organs variiert [2]. Allerdings haben nur wenige Studien die Varianz der Pathogenzusammensetzung im Laufe der Zeit nach der Transplantation untersucht und es wurde kein Konsens erzielt [3,6,12]. Darüber hinaus hat sich die BSI-Zusammensetzung bei SOT-Empfängern im Allgemeinen in den letzten zwei Jahrzehnten verändert, mit einer Verlagerung hin zu gramnegativen Bakterien, möglicherweise aufgrund einer geringeren Anzahl zentrallinienassoziierter BSI [2,4,13]. Diese Veränderungen und die schnelle Zunahme multiresistenter Organismen (MDRO) [4,9,11] unterstreichen die Notwendigkeit neuer Studien zur Pathogenzusammensetzung bei SOT-Empfängern.

In dieser prospektiven Studie mit landesweiter Nachbeobachtung wollten wir die Inzidenz, die Erregerzusammensetzung und die Risikofaktoren von BSI im ersten Jahr und in den ersten 5 Jahren nach der Transplantation in einer großen Kohorte von SOT-Empfängern untersuchen.

Materialen und Methoden

In dieser prospektiven Studie haben wir erwachsene Einzelorgan-SOT-Empfänger im Alter von 18 Jahren mit Herz-, Lungen-, Leber- oder Nierentransplantation am Rigshospitalet, Universitätsklinikum Kopenhagen, Dänemark, im Zeitraum vom 1. Januar 2010 bis 31. Dezember 2017 eingeschlossen. Rigshospitalet ist ein Tertiärkrankenhaus und ein hochspezialisiertes Transplantationszentrum. Leber- und Lungentransplantationen werden in Dänemark ausschließlich im Rigshospitalet durchgeführt und die Studie umfasste 52 % aller SOT-Empfänger, denen während des Studienzeitraums landesweit eine Transplantation verabreicht wurde [14]. Die Studienteilnehmer stammten aus der MATCH-Kohorte (Management of Posttransplant Infections in Collaborating Hospitals) [15].

Klinische Merkmale, einschließlich transplantationsspezifischer Daten, Charlson-Komorbiditätsindex (CCI), Biochemie und Mikrobiologie, wurden aus dem Datenarchiv des Centre of Excellence for Personalized Medicine of Infectious Complications in Immune Deficiency (PERSIMUNE) abgerufen [16]. Die Daten wurden im Rahmen der klinischen Arbeit prospektiv generiert und im PERSI MUNE-Datenrepository zusammengeführt. Das PERSIMUNE-Datenrepository enthält Daten aus klinischen Datenbanken und nationalen Registern, einschließlich der Danish Microbiology Database (MiBa), die Daten zu allen Blutkulturen, einschließlich Antibiotikaresistenzprofilen, aus allen Abteilungen für klinische Mikrobiologie in Dänemark mit vollständiger Abdeckung seit 2010 enthält [17]. . Das standardmäßig verwendete immunsuppressive Regime und die antimikrobielle Prophylaxe sind in den ergänzenden Materialien (Text der ergänzenden Materialien S1) ersichtlich.

Der Abruf der Daten wurde vom National Committee on Health Research Ethics (H-170024315) und der Data Protection Agency (04433, RH-2016-47) genehmigt.

Blutkreislaufinfektionen

Alle Blutkulturen wurden nach klinischer Indikation entnommen. Die Blutkulturen wurden entweder mit den mikrobiellen Nachweissystemen BACT/ALERT® (Biomerieux, Marcy l'Etoile, Frankreich) oder BACTEC FX® (Becton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, USA) analysiert. BSI wurden gemäß den Kriterien des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) als Isolierung eines bakteriellen oder pilzlichen Krankheitserregers aus einer Blutkultur definiert, es sei denn, der Krankheitserreger konnte als Kontamination angesehen werden [18]. Kontaminanten wurden ausgeschlossen, es sei denn, sie wurden innerhalb von zwei Tagen zweimal oder mehrmals isoliert. Mehrere Blutkulturen mit demselben Erreger wurden als Teil desselben BSI angesehen, wenn sie innerhalb von 14 Tagen nach der vorherigen Kultur auftraten [19].

Eine modifizierte Version der CDC-Kriterien [19] wurde verwendet, um sekundäre BSI zu definieren, wobei BSI als sekundär kategorisiert wurden, wenn sie innerhalb des sekundären BSI-Zuordnungszeitraums (3 Tage vor der Kultur bis 14 Tage danach) einer Kultur mit demselben Krankheitserreger auftraten (Es wurden nur Urinkulturen mit 105 KBE/ml einbezogen).

Die Gruppierung der Bakterien und die Klassifizierung der MDRO finden Sie in den ergänzenden Materialien (Ergänzender Materialtext S2 und Tabelle S1).

Verbleibende Variablen und Definitionen

Der CCI-Score [20] wurde am Tag der Transplantation ermittelt. Absolute Leukopenie wurde definiert als eine Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) unter 1 109/L [21]. Relative Leukopenie wurde als eine Leukozytenzahl unter 3,5 109/l definiert, was dem unteren Referenzwert in unserer Abteilung für klinische Biochemie entspricht. Zur Beurteilung der Leukopenie wurde die letzte Blutprobe mit Leukozytenzahl vor der BSI herangezogen. Das Cytomegalovirus (CMV) wurde im Plasma gemessen [15]. Eine aktuelle CMV-Infektion wurde als PCR-Wert über 1000 Kopien/ml in der letzten vor der BSI auf CMV getesteten Blutprobe definiert.

Nachverfolgen

Alle Empfänger wurden vom Datum der Transplantation bis zur erneuten Transplantation, dem Tod oder dem Ende der Nachbeobachtung am 31. Dezember 2018 beobachtet, je nachdem, was zuerst eintrat. Um die Möglichkeit einer mindestens einjährigen Nachbeobachtung für alle Teilnehmer sicherzustellen, wurde die Aufnahme am 31. Dezember 2017 eingestellt. Die BSI-Inzidenzraten und die Pathogenzusammensetzung wurden über vier Zeiträume nach der Transplantation analysiert:<1 month, 2e6 months, 7e12 months and 2e5 years. BSI occurring more than 5 years post-transplantation were not reported.

statistische Analyse

Die Anteile wurden als Prozentsätze und die kontinuierlichen Daten als Mediane mit Interquartilbereich (IQR) dargestellt. Die BSI-Inzidenzraten (IR) wurden als Anzahl der ersten BSI pro Empfänger und gefährdeter Person in Monaten berechnet, wobei der Beobachtungszeitraum am Tag des Todes, der Retransplantation oder am Ende des untersuchten Zeitraums für die vier verschiedenen zensiert wurde untersuchte Zeiträume nach der Transplantation. Wir haben das 95 %-KI mithilfe der Byar-Näherung an die Poisson-Verteilung berechnet. Die kumulative Inzidenz des ersten BSI über 5-Jahre wurde unter Verwendung des AaleneJohansen-Schätzers berechnet, wobei Tod und Retransplantation als konkurrierende Risiken gelten. Wir haben den Unterschied in der kumulativen Inzidenz zwischen den verschiedenen SOT-Gruppen mit dem Gray-Test getestet. Der marginale Mittelwert wiederkehrender BSI wurde berechnet und weiter verwendet, um die Wahrscheinlichkeit für zwei oder mehr BSI nach der Transplantation zu berechnen. Unterschiede in der Erregerzusammensetzung des BSI stratifiziert nach dem transplantierten Organ und den vier Zeiträumen nach der Transplantation wurden mithilfe eines Chi-Quadrat-Tests mit anschließender Post-hoc-Analyse mit BenjaminieHochberg-Korrekturen getestet. Risikofaktoren für BSI wurden in einem zeitaktualisierten multivariablen Cox-Proportional-Hazards-Modell mit Retransplantation, aktuellen CMV-Infektionen und aktueller Leukopenie (absolut oder relativ) als zeitabhängigen Kovariaten untersucht. Das Modell wurde hinsichtlich Alter, Geschlecht und CCI-Score angepasst und nach der Art der Transplantation stratifiziert. Alle Analysen wurden in der Statistiksoftware R Version 3.6.1 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich) durchgeführt.

Ergebnisse

Merkmale der Empfänger und Blutproben Die Merkmale der 1322 SOT-Empfänger sind in Tabelle 1 dargestellt. Während des Untersuchungszeitraums wurden insgesamt 13.366 Blutkulturen von 1096 SOT-Empfängern (83 % der Kohorte) entnommen (Tabelle 2). Davon waren 1158 (9 %) positiv, 11 939 (89 %) negativ und 269 (2 %) wurden als kontaminiert angesehen. Nach Anwendung der CDC-Kriterien wurden insgesamt 523 BSI bei 261 (20 %) Empfängern gefunden (Tabelle 2).

Inzidenz von BSI Die IR des ersten BSI für alle SOT-Empfänger war im ersten Monat nach der Transplantation am höchsten (IR von 6,13, CI 4,88–7,62, pro 100 Empfänger pro Monat) und nahm im Laufe des ersten Jahres nach der Transplantation allmählich ab (IR von 1,54, KI 1,25e1,88 und 0,66, KI 0,49e0.86, pro 100 Empfänger pro Monat bei 2e6 Monaten bzw. 7e12 Monaten) (Tabelle 2). Die IRs für alle Zeiträume sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die kumulative Inzidenz des ersten BSI im ersten Jahr und in den ersten 5 Jahren nach der Transplantation unterschied sich je nach Art des transplantierten Organs (Abb. 1 und Tabelle 2) und war im Herzen signifikant niedriger Transplantationsgruppe als in den anderen SOT-Gruppen (kumulierte Inzidenz in den ersten 5 Jahren nach der Transplantation: Herz: 4,4 %, KI 0,0–9,7 %, vs. Niere: 24,6 %, KI 20,9–28,2 %, Leber: 24,7 %, KI 19,4–29,9 % und Lunge: 19,6 %, KI 14,5–24,8 %, Grays-Test auf Unterschiede in den kumulativen Inzidenzen: S<0.001). The pathogen composition in the different SOT groups is shown in Fig. 2 and described including MDRO in the supplementary material (Supplementary material text S3 and Table S2).

Pilz-BSI

Insgesamt wurden 19 Pilz-BSI bei 17 (1 %) Empfängern (5 (0,8 %) Nieren-, 9 (3 %) Leber- und 3 (1 %) Lungentransplantatempfänger) nach einem Median von 23 beobachtet Tage (IQR 13e106 Tage) nach der Transplantation, wobei Candida albicans die häufigste Art ist (42 %). Elf Pilz-BSI (58 %) waren sekundäre BSI. Bei einem Echinocandin-resistenten Candida glabrata wurde nur ein resistenter Pilz-BSI beobachtet. Risikofaktoren für BSI Um Risikofaktoren für die Entwicklung von BSI nach Transplantation zu bewerten, haben wir ein zeitaktualisiertes Cox-Proportional-Hazards-Modell angepasst (Abb. 3).

Alter über 55 Jahre (HR 1,71, CI 1,2e2,4, p¼0,002) und höherer CCI-Score (HR 1,25 pro 1 Score-Erhöhung, CI 1,1e1,4, p<0.001) at transplantation had higher hazards of developing a BSI compared to younger age and less comorbidity, respectively. Furthermore, current CMV infection with a PCR titre above 1000 copies/mL (HR 4.5, CI 2.6e7.9, p<0.001) and current absolute leucopenia with WBC count below 1  109 /L (HR 13.3, CI 3.7e47.9, p<0.001) after transplantation both increased the hazard for BSI significantly. To further assess current relative leucopenia as a risk factor for BSI, we altered absolute leucopenia to relative leucopenia in the previous model (Supplementary material Fig. S1) and found that relative leucopenia with WBC count below 3.5  109 /L (HR 1.81, CI 1.2e2.98, p¼0.009) likewise increased the hazard for BSI significantly

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