Positive Auswirkungen exogener ketogener Nahrungsergänzungsmittel auf Alterungsprozesse und altersbedingte neurodegenerative Erkrankungen Teil 3

2.4. Mitochondriale Dysfunktion

Eine mitochondriale Dysfunktion geht mit einem Rückgang der mitochondrialen Aktivität einher, wie z. B. einem Defekt der Atmungskette, einer Abnahme der ATP-Synthese und des ATP-Spiegels sowie einer Zunahme der ROS-Produktion.

Eine wachsende Zahl von Forschungsergebnissen zeigt, dass eine verminderte mitochondriale Aktivität das Gedächtnis von Menschen schädigen kann. Mitochondrien sind ein wichtiger Bestandteil der Zelle. Sie sind für die Umwandlung von Energie in die von der Zelle benötigten Chemikalien verantwortlich und unterstützen so das Überleben und die Funktion der Zelle. Mitochondrien sind nicht nur das Zentrum der Energieumwandlung, sondern sind auch eng mit Zellmembranen, dem endoplasmatischen Retikulum und anderen Zellstrukturen verbunden. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Zellstoffwechsels, der Aufrechterhaltung der Zellhomöostase und dem Schutz der Zellen vor Schäden durch oxidativen Stress.

Studien haben ergeben, dass eine mitochondriale Dysfunktion eng mit dem Gedächtnisverlust zusammenhängt. Beispielsweise sind Anzahl und Funktion der Mitochondrien in Gehirnzellen von Alzheimer-Patienten deutlich reduziert, und auch mitochondriale DNA-Schäden oder Mutationen können zum Auftreten und Fortschreiten einer Demenz führen. Darüber hinaus haben einige Studien auch herausgefunden, dass eine geschwächte mitochondriale Antioxidationskapazität, ein verlangsamter Energiestoffwechsel und ein gestörter Kalziumionenstoffwechsel ebenfalls mit einem Gedächtnisverlust zusammenhängen.

Allerdings müssen wir auch die positive Seite betrachten. Durch die Förderung der Funktion und Gesundheit der Mitochondrien können wir das Gedächtnis verbessern und vielen altersbedingten Krankheiten vorbeugen. Hier sind einige einfache Möglichkeiten, die Ihnen helfen können, gesunde Mitochondrien zu erhalten:

1. Ernähren Sie sich ausgewogen. Mit der Nahrung sollten angemessene Mengen an Nährstoffen aufgenommen werden, darunter Vitamine, Mineralien, Proteine, Kohlenhydrate und Fette. Achten Sie besonders auf die Einnahme von Antioxidantien, die reich an Vitamin B, Vitamin C, Vitamin E, Selen, Zink usw. sind.

2. Trainieren Sie weiter. Moderate Bewegung kann die Gesundheit des Herz-Kreislauf- und Atmungssystems fördern und die Stoffwechseleffizienz und Leistungsfähigkeit der Mitochondrien verbessern.

3. Vermeiden Sie schlechte Gewohnheiten wie übermäßiges Trinken, Rauchen, übermäßiges Essen usw., die Ihrer Gesundheit schaden.

4. Schlafen Sie gut. Schlaf spielt eine wichtige Rolle bei der Wiederherstellung und Aufrechterhaltung der Mitochondrienfunktion. Es wird empfohlen, nachts 7-8 Stunden zu schlafen, einen regelmäßigen biologischen Uhrrhythmus beizubehalten und zu vermeiden, nachts lange aufzubleiben.

Kurz gesagt, wir sollten auf die Gesundheit und Funktion der Mitochondrien achten und den normalen Betrieb und Stoffwechsel der Mitochondrien fördern, indem wir einen gesunden Lebensstil und eine ausgewogene Ernährung pflegen und so das Gedächtnis stärken und die körperliche Gesundheit schützen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren kann, beispielsweise durch die Erhöhung des Acetylcholin- und Wachstumsfaktorspiegels. Diese Stoffe sind sehr wichtig für das Gedächtnis und das Lernen. Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Vitalität und Ausdauer des Gehirns verbessert werden.

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Dieses Kennzeichen des Alterns kann beispielsweise durch eine verminderte mitochondriale Biogenese, eine fehlerhafte Mitophagie und mtDNA-Mutationen hervorgerufen werden, die zu Prozessen führen (z. B. Verstärkung von Entzündungsprozessen), die die Lebensdauer verkürzen, das Altern fördern und das Risiko altersbedingter Krankheiten erhöhen können [69,153]. ].

Tatsächlich wurde gezeigt, dass eine Abnahme der mitochondrialen Funktionen oder eine Schädigung der Mitochondrien auch der Hintergrund für die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen sein kann [154] durch übermäßige ROS-Bildung, die zu Entzündungen und genomischer Instabilität führt. Diese Prozesse können die zelluläre Seneszenz, Alterungsprozesse und die Entwicklung altersbedingter Krankheiten verstärken [154].

Es wurde auch gezeigt, dass ein erhöhter ROS-Spiegel schützende, homöostatische (lindernde) Prozesse hervorrufen kann (z. B. lebensbegrenzende zelluläre Prozesse über ROS-abhängige, schützende Stressreaktionswege), jedoch mit zunehmendem Alter über einem bestimmten Wert liegt , ROScan rufen (verschlimmern) altersbedingte Schäden hervor [155].

Es wurde gezeigt, dass die Autophagie (und Mitophagie) mit zunehmendem Alter abnimmt [156], was zu einer Ansammlung geschädigter Mitochondrien führen und dadurch Entzündungen verstärken kann (z. B. über eine erhöhte, durch den ROS-Spiegel hervorgerufene Aktivierung der NLRP3/NOD-ähnlichen Rezeptorpyrindomäne 3 und NF-κB). ), Zelltod (z. B. durch Aktivierung von Caspasen und mitochondrialem Permeabilitätsübergang/mPT-Pore durch überschüssige ROS) und DNA-Schädigung (durch ROS, die zu einer Zunahme der apoptotischen Signalübertragung führt, wie z. B. p53) [153].

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Defekte in Mitochondrien und Autophagie (dadurch Aggregation nicht nur von -Synuclein und A-Peptid, sondern auch beeinträchtigter Mitochondrien) eine Rolle bei der Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit und der Alzheimer-Krankheit spielen können [153,156–158].

Daher können Medikamente oder Interventionen wie eine Kalorienrestriktion, die Autophagie und Mitophagie fördern und somit die mitochondriale Dysfunktion, die ROS-Produktion, die Aggregation toxischer Proteine, Entzündungen, Zelltod und Zellalterung hemmen können, altersbedingte Degeneration verzögern, eine gesunde Lebensspanne verlängern und neurodegenerative Erkrankungen lindern [159–161].

Tatsächlich wurde beispielsweise gezeigt, dass SIRT1 eine Rolle bei der Eliminierung geschädigter Mitochondrien durch Autophagie (durch erhöhte Aktivität von Autophagieproteinen) [162–164] und bei der mitochondrialen Biogenese (Steigerung der mitochondrialen Biogenese) durch erhöhten Transkriptionskofaktor PGC{{3) spielt }} Aktivität [87] (Abbildung 1), wohingegen eine mitochondriale Deacetylase SIRT3 den ROS-Spiegel durch Verstärkung der antioxidativen Aktivität von Superoxiddismutase 2 (SOD2) während der Kalorienrestriktion kontrolliert (senkt), was zu einer erhöhten Widerstandsfähigkeit gegen oxidativen Stress führt [165].

Darüber hinaus wurde auch gezeigt, dass eine erhöhte SIRT3-Aktivität die Bildung von mPT-Poren unterdrücken kann, was mitochondriale Dysfunktionen verhindern kann [166]. Es wurde auch gezeigt, dass die Aktivierung von PGC-1 die mitochondriale Biogenese und den mitochondrialen Energiestoffwechsel verbessern kann, wodurch die Lebensdauer verlängert und vor neurodegenerativen Erkrankungen geschützt wird [167].

PGC-1 kann den Transkriptionsfaktor PPAR (gehört zur Superfamilie der Kernrezeptoren) binden und co-aktivieren und fördert nicht nur die mitochondriale Biogenese, sondern auch SOD- und Katalaseaktivität, Glukosestoffwechsel und oxidative Phosphorylierung [162,168–170]. reduziert den Spiegel von NF-κB und proinflammatorischen Zytokinen [171,172] sowie die A-Generation [173,174].

Tatsächlich kann ein verringerter PGC1--Spiegel zu einer verminderten mitochondrialen Atmung und verstärkten Entzündungsprozessen führen [175]. Darüber hinaus kann die mitochondriale Entkopplung durch die Überexpression von Uncoupling Protein 1 (UCP1) auch die Lebensdauer verlängern [176].

2.5. Veränderte interzelluläre Kommunikation: Verstärkte Entzündungsprozesse

Alterungsprozesse sind auch mit einer Fehlregulation der Zell-Zell-Konnektivität und der interzellulären Kommunikation verbunden, die unter anderem zu sterilen (Aktivierung der Immunantwort ohne Auftreten von Krankheitserregern), chronischen, geringgradigen Entzündungen (genannt „Entzündung“) mit Aktivierung von NF-κB führt sowie eine erhöhte Synthese und Freisetzung proinflammatorischer Zytokine (z. B. IL-1 und TNF-/Tumornekrosefaktor-) [69,125,177,178].

Eine Erhöhung entzündlicher Prozesse und proinflammatorischer Zytokinspiegel kann auch Alterungsprozesse verstärken (auslösen), beispielsweise durch eine erhöhte Aktivierung des intrazellulären Multiproteinsensors NLRP3-Inflammasom, der durch alternde Zellen hervorgerufenen Freisetzung proinflammatorischer Zytokine und des NF-κB-Spiegels und der Signalübertragung [177,179,180]. Autophagie-Versagen bei alten Organismen (z. B. Abnahme der Autophagie-Aktivität) und bei Patienten mit Alzheimer- und Parkinson-Krankheit [181,182] wurden ebenfalls nachgewiesen.

Es wurde vermutet, dass das Altern (z. B. eine altersbedingte verminderte Autophagie) die NF-κB-Signalübertragung stimulieren kann, wobei der Transkriptionsfaktor NF-κB (ähnlich der Erhöhung der ROS durch Mitochondrien und der Aggregation von A) entzündliche Prozesse stimuliert, beispielsweise über eine erhöhte NLRP3-Expression Die Freisetzung von IL-1 [161,179,183–185], wohingegen die autophagische Aufnahme beschädigter Mitochondrien (was zu einer Abnahme des ROS-Spiegels führt) die NLRP3-Stimulation unterdrückt [161]. Daher wurde vermutet, dass Autophagie durch Hemmung des NLRP3-Inflammasoms eine entzündungshemmende Wirkung erzeugen könnte, wodurch die durch Caspase hervorgerufene Spaltung von Pro-IL-1 in seine aktive Form/IL-1 abgeschwächt wird -1 [186,187]führt zu einer Verzögerung von Alterungsprozessen [180].

Darüber hinaus nimmt die Reaktionsfähigkeit des AMPK-Signals mit dem Alter ab [180,188], was seine hemmende Aktivität auf die NF-κB-Signalisierung abschwächt [82] (Abbildung 1) und die autophagische Aktivität beeinträchtigt, was zu erhöhtem oxidativen Stress und der Aktivierung von Inflammasomen führt [180] und die Lebensdauer verkürzen kann [82]. ].

Da mTORC1 in der Lage ist, die Autophagie zu hemmen (z. B. Mitophagie oder Makroautophagie veränderter Proteine), können alle Medikamente oder Interventionen, die mTORC1 hemmen können (z. B. Kalorienrestriktion, die zur Hemmung von mTOR führt), wirksame Verzögerungen bei Alterungsprozessen und eine Verlängerung der Lebensdauer durch Hemmung von Entzündungen bewirken [180]. ] (Abbildung 1), wodurch nicht nur Neuroinflammationen, sondern auch Neurodegeneration und verwandte Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson und amyotrophe Lateralsklerose gelindert werden können [183,189]. Tatsächlich konnte die Hemmung der NF-κB-Signalübertragung altersbedingte Merkmale in Mausmodellen verhindern und deren Langlebigkeit verlängern [190].

2.6. Zelluläre Seneszenz

Zelluläre Seneszenz kann durch intrazelluläre und extrazelluläre, genomische und epigenomische schädliche Reize und Schäden hervorgerufen werden, die zu Alterserscheinungen führen (z. B. altersbedingter Stress: oxidativer Stress und Telomerverkürzung; metabolischer sowie ER-Stress; mitochondriale Dysfunktion, Verlust der Proteostase) [ 191–193].

Eines der Hauptmerkmale des Alterns ist die Verstärkung der zellulären Seneszenz (irreversibler Stillstand des Zellzyklus, der beispielsweise durch Telomerabrieb/durch DNA-Schäden hervorgerufene p53-abhängige DNA-Schadensreaktion reguliert wird, bei der p53 aktiviert wird).

Eine übermäßige Ansammlung alternder Zellen, die die Geweberegeneration verlangsamen und gegen Apoptose resistent sind (z. B. durch Hochregulierung antiapoptotischer Proteine ​​der Bcl-2/Bcell-Lymphom-2-Familie, was zu einer Resistenz gegen Apoptose-induzierende Signale führt), kann schädlich sein Prozesse auf umgebenden Zellen durch Sekretion proinflammatorischer Wirkstoffe (SASP-Faktoren, z. B. IL-1) und anderer Komponenten (z. B. IGF-1) [2,191,194,195].

Frühere Studien zeigen beispielsweise, dass eine akute Verabreichung von IGF-1 die Zellproliferation und das Überleben fördern kann, während eine längere Verabreichung von IGF-1 über SIRT1 den Stillstand des Zellwachstums und die Seneszenz fördert (und letzteres fördert Alterungsprozesse und hemmt die Tumorentstehung). Hemmung und erhöhte p53-Aktivität (durch erhöhte Acetylierung) [196] und Unterdrückung der Autophagie (z. B. über mTOR) [197] (Abbildung 1).
Tatsächlich kann SIRT1 nicht nur DNA-Schäden, sondern auch zelluläre Seneszenz durch Deacetylierung (Hemmung) von p53 hemmen, was zu Anti-Aging-Effekten führt [198]. Im Gegensatz zur zellulären Seneszenz tritt zelluläre Ruhe auf, wenn die Nährstoff- oder Wachstumsfaktorwerte sehr niedrig sind (oder fehlen), was zu einem reversiblen Stillstand des Zellzyklus führt. In diesem Zustand können die Zellen den Beginn der Zellseneszenz behindern [199] und eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Stammzellenfunktion spielen [200]. Obwohl das zelluläre Gleichgewicht aufrechterhalten wird, ist die Seneszenz der Zellen ein zweischneidiges Schwert [2].

Beispielsweise kann zelluläre Seneszenz die Leberfibrose reduzieren [201], die Gewebereparatur fördern und nicht nur bei physiologischen, sondern auch bei pathophysiologischen Prozessen (z. B. Embryogenese und Wundheilung) eine Rolle spielen [195] und die Krebsentstehung verhindern [202], allerdings übertrieben Die Abschwächung der Zellseneszenzprozesse und die Ansammlung seneszenter Zellen können Alterung hervorrufen (oder verstärken) und infolgedessen die Entwicklung altersbedingter Krankheiten wie Alzheimer und Krebs [192,195,203–205].

Daher bedarf die Medikation gegen Zellalterung sorgfältiger Aufmerksamkeit. Unter Glukosemangelbedingungen potenziert die AMPK-induzierte p53-Aktivierung das zelluläre Überleben (p53--abhängiger Stoffwechselstillstand), eine übermäßige (andauernde) AMPK-Aktivierung führt jedoch zu einer verstärkten p53--abhängigen zellulären Seneszenz [206,207]. Allerdings kann nicht nur SIRT, sondern auch die AMPK-Aktivierung die zelluläre Seneszenz verbessern, beispielsweise durch Hemmung proinflammatorischer Mediatoren [5,81,82] (Abbildung 1).

2.7. Verlust der Proteostase und Erschöpfung der Stammzellen

Eine mit zunehmendem Alter beeinträchtigte Proteinhomöostase (Verlust der Proteostase) kann auch im Hintergrund des Alterns und verwandter Krankheiten (z. B. neurodegenerativer Erkrankungen) stehen, was zu einer Fehlregulation der Proteinsynthese, des Proteinabbaus sowie der Proteinaggregation, -disaggregation, -assemblierung, -faltung und -transportierung führt [208]. ].

Beispielsweise nahm die Aktivität des F-Ubiquitin-Proteasom-Systems und der Autophagie mit zunehmendem Alter ab [209], wohingegen die erhöhte Aktivität des F-Proteostase-Netzwerks (z. B. verstärkte Autophagie) die Gesundheits- und Lebensspanne verlängerte [210]. Die Hemmung von mTOR-Signalwegen (z. B. durch Kalorieneinschränkung durch verminderte Proteinsynthese und Aktivierung der Autophagie) kann die Proteinhomöostase verbessern und die Lebensdauer verlängern [211,212] (Abbildung 1).

Es wurde gezeigt, dass die Aufrechterhaltung der mitochondrialen Proteostase die Lebensdauer verlängerte und die A-Protein-Aggregation in Modellen zur Alzheimer-Krankheit verringerte [213]. Darüber hinaus könnte eine verminderte Aktivität des f-Autophagie-lysosomalen Signalwegs eine Rolle bei der Entwicklung sowohl der Alzheimer-Krankheit als auch der Parkinson-Krankheit und anderer neurodegenerativer Erkrankungen spielen [77].

Tatsächlich konnte die Aktivierung der Mitophagie (durch die der Autophagie-lysosomale Pfad beschädigte/funktionsgestörte Mitochondrien bewegt) die Lebensdauer von Würmern verlängern und kognitive Defizite in Modellen der Alzheimer-Krankheit umkehren [214,215]. Die AMPK-Aktivierung kann an der Aufrechterhaltung der Proteostase über die Hemmung von mTOR und die Phosphorylierung von eIF2 (eukaryontischer Initiationsfaktor 2; was zu einer Abschwächung der Proteinsynthese führt) sowie über die Aktivierung der Autophagie beteiligt sein [79,80] (Abbildung 1). Darüber hinaus wurde auch gezeigt, dass die Autophagie durch die Hemmung von mTOR durch SIRT1 verstärkt werden kann [216] (Abbildung 1).

Daher könnte die Aktivierung von AMPK/SIRT1 und die Hemmung der mTOR-Aktivität (mTORC1, aber nicht mTORC2, da letzteres für die Autophagie erforderlich ist) ein vielversprechendes Ziel in der Anti-Aging-Therapie sein [77]. Tatsächlich können Alterung und altersassoziierte Krankheiten mTORC1 hochregulieren [ 69]. Die Erschöpfung von Stammzellen kann eine Rolle beim Altern und beim Auftreten altersbedingter Krankheiten spielen, da die Fähigkeit von Zellen, Gewebe, Organen und Organen zur Regeneration verloren geht.

Beispielsweise nimmt die Aktivität und Anzahl hämatopoetischer Zellen und Darmstammzellen mit zunehmendem Alter ab, was zu einer Abnahme der Anzahl lymphoider Zellen und der adaptiven Immunantwort, einem Anstieg des Risikos der Entwicklung einer Anämie und der Anzahl myeloischer Zellen sowie zu Fehlfunktionen der Darmfunktionen führt [217,218]. . Darüber hinaus wurde auch eine altersabhängige Abnahme der N-Funktion anderer Stammzellen, beispielsweise neuronaler Stammzellen, nachgewiesen [71].

Es wurde vermutet, dass die Alterung von Stammzellen durch verschiedene Faktoren hervorgerufen werden kann, wie DNA-Schäden und -Mutationen, zelluläre Seneszenz, Defekte in der Proteostase, mitochondriale Dysfunktion und Telomerabrieb [63,71].

Daraus können wir schließen, dass die Aktivierung von AMPK/SIRTs-modulierten Signalwegen, die Hemmung von mTOR-Effekten (z. B. durch Hemmung des IIS-Signalwegs) und die Modulation der Genexpression (z. B. durch HDAC-Inhibitoren) Alterungsprozesse (Marker) auf direkte und indirekte Weise lindern können (z. B. kann die Verbesserung eines Alterungsmerkmals wie Telomerabrieb andere Alterungsmerkmale wie Seneszenz und mitochondriale Dysfunktion verbessern), was zu einer Verlängerung der Lebensspanne führt und das Auftreten neurodegenerativer Erkrankungen verzögert.

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