Gehirn-Renin-Angiotensin-System als neuartiges und potenzielles therapeutisches Ziel für die Alzheimer-Krankheit

Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com

Raúl Loera-Valencia 1,*, Francesca Eroli 1, Sara Garcia-Ptacek 2,3 und Silvia Maioli 1,*

1 Center for Alzheimer Research, Department of Neurobiology Care Sciences and Society, Division of Neurogeriatrics, Karolinska Institutet, 171 64 Stockholm, Schweden;

2 Center for Alzheimer Research, Department of Neurobiology Care Sciences and Society, Division of Clinical Geriatrics, Karolinska Institutet, 171 64 Stockholm, Schweden;

3 Alterungs- und Entzündungsthema, Alterndes Gehirn-Thema, Karolinska-Universitätskrankenhaus, 141 57 Stockholm, Schweden

Abstrakt

Die Aktivierung des Gehirn-Renin-Angiotensin-Systems (RAS) spielt eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der Kognition. Während das Gehirn-RAS bereits im Zusammenhang mit Bluthochdruck untersucht wurde, ist wenig über seine Rolle und Regulation in Bezug auf die neuronale Funktion und seine Modulation bekannt. Eine ausreichende Durchblutung des Gehirns sowie eine ordnungsgemäße Reinigung von Stoffwechselnebenprodukten werden bei Vorhandensein von neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit (AD) entscheidend. RAS-Hemmer (RASi)-Medikamente, die in das Zentralnervensystem gelangen können, haben zu unklaren Ergebnissen bei der Verbesserung der Kognition bei AD-Patienten geführt. Folglich wird in klinischen Studien zur Modifizierung von AD nur eine Rasi-Therapie in Erwägung gezogen. Darüber hinaus bleibt die Rolle von nicht-genetischen Faktoren wie Hypercholesterinämie in der Pathophysiologie von AD weitgehend uncharakterisiert, selbst wenn Beweise dafür vorliegen, dass dies zu einer Veränderung des RAS und der Kognition in Tiermodellen führen kann. Hier revidieren wir die Beweise für die Funktion des RAS im Gehirn bei der Kognition und der AD-Pathogenese und fassen die Beweise zusammen, die sie mit Hypercholesterinämie und anderen Risikofaktoren in Verbindung bringen. Wir überprüfen bestehende Medikamente für die Rasi-Therapie und zeigen Forschungsergebnisse zu neuartigen Medikamenten, einschließlich kleiner Moleküle und Nanoabgabestrategien, die mit potenziell hoher Spezifität auf das RAS des Gehirns abzielen können. Wir hoffen, dass die weitere Erforschung der RAS-Funktion und -Modulation des Gehirns zu innovativen Therapien führen wird, die schließlich die AD-Neurodegeneration verbessern können.

Schlüsselwörter: Alzheimer-Krankheit; Renin-Angiotensin-System; Mausmodelle; Erkenntnis; Hypertonie

Wirkungen von Cistanche Deserticola-Extrakt

1 Das Renin-Angiotensin-System (RAS) im Gehirn

Seit es vor 120 Jahren erstmals beschrieben wurde, werden ständig neue Komponenten des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) in verschiedenen Geweben und physiologischen Zuständen entdeckt, die uns etwas über seine inhärente Komplexität lehren [1], die im Gehirn, wo das Komplizierte, noch verstärkt wird Verteilung zwischen dem neuroglialen Netzwerk und dem Gefäßsystem, der Flüssigkeitshomöostase und der metabolischen zirkadianen Kontrolle hat es schwierig gemacht, sie zu isolieren und zu untersuchen. Während es eine hitzige Debatte über die Bedeutung des RAS im Gehirn hinsichtlich der Kontrolle der Herz-Kreislauf-Funktion und der Regulierung des Blutdrucks (BP) gibt [2,3], wird das wichtigste Merkmal des RAS-Systems des Gehirns übersehen, und das ist seine Rolle in Kognition und Neurodegeneration. Um diese wichtige Rolle für das Gehirn-RAS-System zu entwickeln, werden wir einige der Beweise überprüfen, die die Existenz eines Gehirn-RAS-Systems unterstützen, und dann seine Bedeutung für die Kognition und für neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit (AD) diskutieren. Darüber hinaus wurde im vergangenen Jahr festgestellt, dass das periphere RAS an der Pathogenese von COVID beteiligt ist-19, da SARS-CoV2 die Expression des Angiotensin-Enzyms 2 (ACE2) verwendet und moduliert, um seinen Eintritt in das zu vermitteln Schleimhaut [4]. Es gab Berichte über neurologische Symptome, und eine aktuelle Bildgebungsstudie der UK Biobank (vor Peer-Review) zeigte einen Volumenverlust in den linken parahippocampalen, orbitofrontalen und insularen Regionen, selbst nach einer leichten COVID-19-Infektion, was zeigt, dass die zentrale Nervensystem ist auch von COVID betroffen-19. Diese neurologischen Wirkungen können das RAS betreffen [5], insbesondere da ACE2 in Neuronen und Mikroglia exprimiert wird (Abbildungen 1 und 2).

Abbildung 1. Gene des RAS-Systems in Gehirnzellen von Mäusen. Die Abbildung zeigt Gene, die in den Hauptzelltypen des Mausgehirns exprimiert werden und durch Einzelzellsequenzierung erhalten wurden. Gene in Schwarz zeigen eine erhöhte Expression (sowohl Kopienzahl als auch Anzahl exprimierender Einzelzellen) in diesem Zelltyp. Agt-Angiotensinogen. Ace-Angiotensin-Converting-Enzym. Ace2 Angiotensin-konvertierendes Enzym 2. Agtr2-Typ-2-Angiotensin-II-Rezeptor. Agtr1a-Typ-1A-Angiotensin-II-Rezeptor. Agtr1b-Typ-1B-Angiotensin-II-Rezeptor. Angiotensin-II-Rezeptor-assoziiertes Protein vom Agtrap-Typ -1. Atp6ap2-Renin-Rezeptor. Ren1-Renin-1. MasR-Mas-verwandter G-Protein-gekoppelter Rezeptor. AP-A-Aminopeptidase A (auch bekannt als Enpep). AP-N-Aminopeptidase N (auch bekannt als Anpep). Rnpep ist das Gen für Aminopeptidase B (auch bekannt als AP-B). Lnpep ist das Gen, das für den Angiotensin-IV-Rezeptor kodiert. Beachten Sie, dass die Expressionsdaten von einem WT-Tier erhalten wurden und das Fehlen der Expression von Genen in bestimmten Zelltypen bedeuten könnte, dass solche Gene in einer bestimmten Situation, wie z. B. einer Entzündung oder AD, exprimiert werden.

Abbildung 2. Komponenten des RAS des Gehirns. Von den Zelltypen im Gehirn sind Neuronen diejenigen, die die Gene exprimieren, die den klassischen Angiotensin-Weg umfassen, von der Erzeugung von Angiotensinogen (AGT), das durch Renin in Angiotensin I (AngI) umgewandelt wird, das dann in Angiotensin umgewandelt wird II (AngII) durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE). Renin kann die Renin-Rezeptoren (RENR) signalisieren, für die Neuronen ein hohes Expressionsniveau haben (schwarz markiert). AngII kann die Rezeptoren AT1R und AT2R signalisieren, die in Neuronen vorhanden sind. Die Bindung von AngII an AT1Rs wird normalerweise als schädlich angesehen (rote Pfeile), während die Bindung an AT2R neuroprotektive Wirkungen hat (blaue Pfeile). AngII kann durch das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) in Ang1-7 umgewandelt werden, und seine Bindung an den Mas-Rezeptor (MASR) steht oft im Zusammenhang mit Vasodilatation, entzündungshemmenden Wirkungen und einer Verringerung der Oxidation (auch blau Pfeile). Für die neuartigen RAS-Wege können die Aminopeptidasen A und B (AP-A/AP-B) AngII in Angiotensin III (AngIII) umwandeln, das dann von Aminopeptidase B in Angiotensin IV (AngIV) umgewandelt wird. Es ist bemerkenswert, dass der nächste Aminopeptidase im Signalweg wird Aminopeptidase-N (AP-N) nur in einer kleinen Untergruppe von Oligodendrozyten exprimiert, was die Frage aufwirft, ob AngIII Oligodendrozyten zur Umwandlung in AngIV erreichen kann, das dann AT4Rs binden würde, die sich in allen Zelltypen befinden. In gleicher Weise exprimieren Oligodendrozyten und Mikroglia nur ACE bzw. ACE2, was die Frage nach dem Ursprung seiner kanonischen Substrate aufwirft. Darüber hinaus haben Astrozyten ein hohes Maß an AGT-Expression, was darauf hindeutet, dass sie es für den Stoffwechsel zu Neuronen transportieren könnten. Schließlich kann AngII auch aus der Peripherie kommen, da Endothelzellen ACE exprimieren. Wahrscheinlich erleichtert die BBB-Störung bei AD (Sternform) die Infiltration von AngII in das Gehirn und seine Bindung an Astrozyten und Mikroglia, die nur AT1Rs haben und Entzündungskaskaden aktivieren können, während sie gleichzeitig eine Vasokonstriktion erzeugen. AD kann rote Pfeile verstärken und blaue Pfeile reduzieren. Die Abbildung basiert auf Einzelzell-Expressionsdaten, die in Abbildung 1 gezeigt werden. Zelltypen sind nicht maßstabsgetreu, und in diesem Diagramm ist keine Organellenlokalisierung beabsichtigt.

2. Alle Schlüsselspieler der RAS sind im Gehirn vorhanden

Es gibt jahrzehntelange Beweise für das Vorhandensein von Renin und Renin-ähnlicher Aktivität in neuronalen Zellen und im Gehirn im Allgemeinen. Renin wurde in primären Nerven- und Gliazellen von Ratten identifiziert [7] und immunhistochemische Methoden zeigen die Renin-ähnliche Aktivität in Ratten- und Mausgehirnen [8]. Der Aufstieg molekularer Methoden zeigt, dass die Promotorregionen mehrerer RAS-Gene im Gehirn aktiv sind [9], aber heutzutage kann die Expression von RAS-Genen in Einzelzell-Sequenzierungsbibliotheken von Mäusen und menschlichen Gehirnen konsultiert werden, wo sie offensichtlich ist dass viele RAS-Systemkomponenten wie Renin, Angiotensinogen, Aminopeptidasen und RAS-spezifische Second Messenger in einem oder mehreren Gehirnzelltypen exprimiert werden, wie in den Abbildungen 1 und 2 gezeigt [6,10–12]. Dies bestätigt wegweisende Erkenntnisse, bei denen die Angiotensinogen-mRNA-Expression erstmals in Astrozyten [13] und später auch in Neuronen beschrieben wurde [14]. Schließlich gibt es umfangreiche physiologische Beweise für die Funktion des Gehirn-RAS-Systems und seine Auswirkungen, wenn beispielsweise Renin oder Angiotensin II (Ang II) zentral in das Gehirn von Ratten verabreicht wird, was zu einem Anstieg des systemischen Blutdrucks (BP) führt. [15] oder bei der Verwendung von transgenen Ratten, denen Angiotensinogen im Gehirn fehlt, die Diabetes insipidus mit systemischer Blutdrucksenkung entwickeln [16].

Nutzen von Cistanche Deserticola

3. Übersicht über die RAS-Signalisierung

Der klassische Weg für die RAS-Modulation des Blutdrucks in der Peripherie beginnt mit der Freisetzung von Renin durch die Nierenarteriolen in den Blutkreislauf. Renin wandelt dann Angiotensinogen (Agt) in Angiotensin I (Ang I) um, das dann durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) in Angiotensin II (Ang II) umgewandelt wird. Die Bindung von Ang II an Angiotensin-1-Rezeptoren (AT1Rs) führt zu einer Vasokonstriktion, während die Bindung an Angiotensin-2-Rezeptoren (AT2Rs) eine Vasodilatation induziert [17]. Im Zusammenhang mit dem Gehirn würden sowohl Renin als auch Angiotensinogen von Astrozyten und anderen Zellen in Regionen wie der Amygdala, der Formatio reticularis, den CA1- und CA3-Regionen des Hippocampus produziert [9]. Dann hängt die BP-Modulationsaktivität von Endothelzellen und glatten Muskelzellen ab, die ATRs und die G-Protein-gekoppelten MAS-Rezeptoren (MasR) exprimieren, die eine Vasokonstriktion oder Vasodilatation induzieren können. Wir haben einen Überblick über die RAS-Signalübertragung im Gehirn in verschiedenen Zelltypen erstellt, basierend auf Einzelzell-Expressionsdaten, dargestellt in Abbildung 2. In diesem Rahmen wird die Erzeugung von Ang II und AngIII im Allgemeinen als schädlich für die neuronale Funktion angesehen, da die Bindung an AT1Rs führt zur Vasokonstriktion, die die Proteinaggregation auslösen und die Verfügbarkeit von Glukose für Neuronen verringern könnte, wie später in dieser Arbeit diskutiert wird. Im gleichen Rahmen führt die Bindung von Ang 1–7 an MasRs in Gliazellen häufig zu Vasodilatation und entzündungshemmenden Wirkungen [18]. In Abbildung 2 gehen wir davon aus, dass Wege, die für die neuronale Funktion schädlich sind (rot markiert), bei AD verstärkt werden, während neuroprotektive Wege (Pfeile in Blau) verringert werden. Wir möchten betonen, dass unser vorgeschlagenes Framework auf dem Expressionsprofil einzelner Zellen im Gehirn basiert. Somit müssen Neuron-Glia-Wechselwirkungen, Modulation und Aktivität von Gehirn-RAS-Genen noch vollständig aufgeklärt werden. In gleicher Weise kann das Fehlen bestimmter Gene darauf hindeuten, dass diese unter verschiedenen physiologischen oder pathologischen Bedingungen, wie Entzündung oder Neurodegeneration, exprimiert würden.

4. Relevanz des Gehirn-RAS für Kognition und Alzheimer-Krankheit

Hoher Blutdruck ist ein bekannter Risikofaktor für AD [19,20]. Ein hoher Blutdruck kann zur Entwicklung von AD und anderen Arten von Demenz beitragen, indem er die Gehirnperfusion, die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke und die vaskuläre Clearance von Amyloid-beta negativ beeinflusst. Die Auswirkungen des RAS auf die Blutflussdynamik des Gehirns sind nicht zu übersehen. Stoffwechseltheorien zur Neurodegeneration unterstützen, dass ein reduzierter Blutfluss zum Gehirn mit verringerter Glukoseabgabe an Neuronen eine Ursache für den Zelltod ist und die Neuroinflammation verschlimmern kann [21–23]. Darüber hinaus kann ein kardiovaskulärer Risikofaktor (CVD) wie Hypercholesterinämie durch die Veränderung der Aminopeptidasen A und N (AP-A und AP-N) zu diesem Effekt beitragen, wie zuvor an einem transgenen Mausmodell (CYP27Tg) berichtet wurde, wodurch {{9 }}Hydroxycholesterin (27-OH), ein Cholesterinmetabolit, der die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​überwinden kann. In diesem Modell ist die Glukoseaufnahme in allen wichtigen Gehirnbereichen aufgrund der erhöhten 27-OH-Spiegel verringert. Zusammen mit den Veränderungen in AP-A und AP-N zeigten diese Tiere im Alter von 9 Monaten ein reduziertes räumliches Gedächtnis im Morris-Wasserlabyrinth [24]. Wichtig ist, dass kürzlich durchgeführte genomweite Assoziationsstudien ACE als ein Gen identifiziert haben, das mit der Anfälligkeit für AD verbunden ist [25]. Eine dieser ACE-kodierenden Varianten (ACE1 R1279Q) wurde kürzlich in neuartigen Mausmodellen untersucht und es wurde festgestellt, dass sie zu Hippocampus-Neurodegeneration und Entzündung führt. Diese Neurodegeneration war bei weiblichen Mäusen ausgeprägter, was auf einen möglichen Mechanismus für eine höhere Anfälligkeit für AD bei Frauen hindeutet [26].

Die ACE-Expression in AD-Gehirngewebe war mit der Amyloid-beta (A)-Belastung und der AD-Schwere verbunden. Die ACE-Spiegel in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) waren mit den A-Spiegeln [27] und dem Risiko für AD mit spätem Beginn [28] assoziiert. Die CSF-ACE-Spiegel waren bei leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) und AD-Fällen erhöht [29], und es wurde eine positive Korrelation von Cholesterin und 27-OH mit RAS-Systemakteuren bei AD-Patienten gefunden, die den Cholesterinstoffwechsel mit der RAS-Regulierung im Gehirn in Verbindung brachten. In einer anderen Studie war die ACE-Aktivität in AD-Gehirnen erhöht und korrelierte mit Braak-Stadien, während die ACE-Spiegel im Liquor von AD-Patienten abnahmen [30]. Darüber hinaus zeigten Analysen von Gehirnautopsien erhöhte Agt- und Angi/II-Spiegel bei AD-Patienten. Der Anstieg von Agt wurde hauptsächlich in Gliazellen gefunden [29], was auf eine mögliche Störung der Agt-Synthese oder -Spaltung in den späten Stadien der AD hindeutet. Ang II vermittelt mehrere neuropathologische Prozesse bei AD [31] und wurde kürzlich für die Intervention in klinischen Phase-II-Studien zu AD ins Visier genommen [32]. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Angiotensin IV (AngIV) und sein Rezeptor (AT4R) potenzielle therapeutische Ziele sein können [33,34], da Eingriffe in seine Signalgebung die Wahrnehmung und den Gefäßfluss im Gehirn von Alzheimer-Mausmodellen verbesserten [35,36]. Daher haben wir die Erzeugung von AngIV und seine Bindung an AT4Rs als vorteilhaften Weg hervorgehoben (Abbildung 2). Dennoch müssen diese Ergebnisse noch auf den Menschen übertragen werden, und die breite Aktivität und Lokalisierung von AT4Rs machen es zu einem schwierigen pharmakologischen Ziel. Die BP-Modulation im Gehirn ist auch direkt mit dem kürzlich beschriebenen glymphatischen System verbunden. Das lymphatische System ist ein komplexes Netzwerk, das durch den Raum zwischen dem Gefäßsystem im Gehirn und den Endfortsätzen der Astroglia gebildet wird [37]. Dieses System überwacht die Beseitigung toxischer Metaboliten, die durch neuronale Aktivität produziert werden, und wird durch den zirkadianen Rhythmus gesteuert.

Während des Schlafs wird der Liquorfluss im perivaskulären Raum erhöht und toxische Proteine ​​wie Amyloid-beta werden im Vergleich zu Wachzuständen mit einer erhöhten Rate ausgeschieden [38]. Interessanterweise verringert Bluthochdruck den CSF-Fluss durch das Lymphsystem aufgrund seiner Beziehung zum arteriellen Bluteintritt in das Gehirn [39]. Es wurde vorgeschlagen, dass Veränderungen in der Funktion des glymphatischen Systems die Proteinaggregation auslösen und zur Neurodegeneration bei verschiedenen Proteinopathien, einschließlich AD, beitragen können [39]. Da das glymphatische System schwer zu untersuchen ist, wurde unseres Wissens nach nicht über seine Reaktion auf eine systemische oder zentrale RAS-Hemmungstherapie (RASi) berichtet, jedoch sind Veränderungen im lymphatischen System bei spontan hypertensiven Ratten offensichtlich [39], mit Implikationen für die gestörte Clearance von A aus dem Gehirn. Daher ist die RAS-Modulation in Verbindung mit der CSF-Beseitigung durch das lymphatische System des Gehirns ein sehr neuer und potenziell vielversprechender Forschungszweig.

entzündungshemmender Cistanche Deserticola-Extrakt

5. RAS-Medikamente bei AD

Aufgrund der Beziehung zwischen CVD-Risiko und AD wurde die pharmakologische Regulation von systemischem RAS in Bezug auf Kognition und AD untersucht. In den letzten Jahren wurde die Wiederverwendung von Antihypertensiva für die AD-Therapie immer mehr in Betracht gezogen [40]. Die RASi-Therapie wurde in mehreren epidemiologischen Studien mit einem verzögerten Fortschreiten des kognitiven Abbaus [20] und einem verringerten Risiko für das Auftreten von Demenz [41,42] in Verbindung gebracht. Zusätzliche Beweise zeigten eine Korrelation zwischen kognitivem Rückgang im Alter und Bluthochdruck, der in der Lebensmitte bei unbehandelten hypertensiven Teilnehmern festgestellt wurde [43].

Dennoch fanden andere Studien keine eindeutigen Zusammenhänge zwischen der RASi-Therapie und dem kognitiven Verfall [44–47]. Eine Metaanalyse ergab, dass die RASi-Therapie die Kognition nicht signifikant verbesserte [48]. Zwei Beobachtungsstudien berichteten jedoch über eine kognitive Verbesserung und verbesserte Blutflussparameter mit Angiotensin-Rezeptorblockern (ARBs) als RASi-Therapie [49,50]. Angiotensinrezeptorblocker (ARBs) wurden in Neuroimaging-Studien [51] mit einer verringerten Amyloidretention bei Patienten und in einer Post-Mortem-Studie mit weniger AD-Pathologie in Verbindung gebracht [52]. Ramipril veränderte die A-Spiegel im Liquor nicht [53], während ARBs eine signifikante Verringerung von Tau und p-Tau bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) [54] und eine verringerte altersbedingte Abnahme von CSF A zeigten -42 bei gesunden Patienten nach 24-monatiger Behandlung im Vergleich zu anderen Antihypertensiva [51]. Mehrere Studien zu RAS-Medikamenten in Mausmodellen tragen dazu bei, die Mechanismen und Rollen von RAS im Gehirn und AD aufzuklären, die wir im folgenden Abschnitt beschreiben und in Tabelle 1 zusammenfassen.

6. RAS-Medikation in AD-Mausmodellen

6.1. ACE-Hemmer

In den letzten zehn Jahren wurden mehrere Studien an Mausmodellen für Demenz durchgeführt, um zu untersuchen, ob blutdrucksenkende Medikamente, die auf das RAS-System abzielen, positive Auswirkungen auf die Kognition und die dahinter stehenden Mechanismen haben könnten (siehe Tabelle 1). Die orale Verabreichung des zentral wirksamen ACE-Hemmers Perindopril verhinderte und verbesserte die kognitive Beeinträchtigung in AD-Mausmodellen durch Hemmung der ACE-Aktivität im Gehirn [55,56]. Captopril, ein weiterer BBB-permeanter ACE-Hemmer, soll auch die Entwicklung von Neurodegenerationssymptomen bei gealterten Tg2576-Mäusen verzögern, indem es die ACE-Aktivität im Hippocampus und die damit verbundene ROS-Produktion reduziert [57]. Umgekehrt berichteten dieselben oben zitierten Studien [55,56], dass die nicht in das Gehirn eindringenden ACE-Hemmer Enalapril und Imidapril die A-induzierten kognitiven Defizite nicht signifikant beeinflussten. In-vitro-Studien ergaben, dass die Expression von ACE die A 40 - und A 42 -Clearance fördert und dass die ACE-Hemmung durch blutdrucksenkende Medikamente die A-Ablagerung verstärken kann (Tabelle 1) [65–67]. Im Gegensatz zu diesen In-vitro-Beobachtungen unterstützen die meisten In-vivo-Befunde nicht die physiologische Rolle von ACE bei der Regulierung der A-Proteinspiegel im Gehirn. Tatsächlich zeigten ACE-defiziente Mäuse keine Veränderung der A-Konzentration [68] und die Hemmung von ACE durch Perindopril und Captopril schien die zerebrale A-Akkumulation und Plaqueverteilung in AD-Mausmodellen nicht zu beeinflussen [55,56,69]. Die bei Mäusen beobachtete potenzielle neuroprotektive Wirkung von BBB-crossing ACE-Hemmern könnte daher eher auf die Verringerung von Entzündungen und oxidativem Stress [56], die durch A. induziert werden, als auf eine Änderung seiner Konzentration oder Plaquebildung zurückgeführt werden. Andererseits fand eine neuere Studie an transgenen APP-Mäusen stattdessen heraus, dass die Hemmung von ACE durch Captopril die A-Ablagerung signifikant verstärkte und dass ACE-defiziente Mäuse ein erhöhtes A 42 /A 40 -Verhältnis aufwiesen [70]. Es wurde festgestellt, dass die pharmakologische Aktivierung von ACE2 in symptomatischen Tg2576-Mäusen die A 42 - und IL1--Spiegel im Hippocampus senkt und vor kognitivem Verfall schützt, was darauf hindeutet, dass die ACE2-Expression eine positive Funktion bei A-bezogenen kognitiven Störungen ausüben könnte [71]. Darüber hinaus haben Kehoe et al. fanden zuvor eine reduzierte ACE2-Aktivität in menschlichen AD-Gehirnen [72]. Im Gegensatz dazu berichtete eine neuere Studie, dass ACE2 im Gehirn von AD-Patienten hochreguliert war [73]. Diese kontroversen Beobachtungen legen nahe, dass weitere Forschung erforderlich ist, um die Korrelation zwischen der ACE2-Genexpression und ihrer enzymatischen Aktivität in der RAS-Achse aufzuklären. Daher gibt es kontroverse Ergebnisse über die Rolle von ACE bei der A-Ablagerung im Gehirn, und weitere Untersuchungen scheinen notwendig zu sein, um die Ziele zu identifizieren, die die vorteilhaften Wirkungen im Zusammenhang mit der ACE-Modulation vermitteln.

6.2. ACE-Hemmer bei alten Mäusen

Die vorteilhaften Wirkungen von ACE-Hemmern wurden auch mit Gebrechlichkeit und körperlicher Funktion während des Alterns in Verbindung gebracht, die über die Kognition hinausgehen. Eine kürzlich durchgeführte Studie an gealterten männlichen und weiblichen Wildtypmäusen wurde längsschnittlich durchgeführt, um die Wirkung von Enalapril auf Gebrechlichkeit zu beurteilen [74]. Eine chronische Behandlung mit Enalapril linderte die Gebrechlichkeit bei weiblichen Mäusen stärker als bei älteren männlichen Mäusen, ohne Auswirkungen auf den Blutdruck. Darüber hinaus führte die Behandlung mit Enalapril zu einer Verringerung der entzündungsfördernden Zytokinspiegel im Serum mit höheren vorteilhaften Wirkungen bei Frauen als bei Männern im Vergleich zu Kontrolltieren [74]. Diese geschlechtsspezifischen und systemischen entzündungshemmenden Wirkungen, die von einem nicht BBB-durchlässigen ACEi ausgeübt werden, könnten eine Rolle bei positiven ACEi-Ergebnissen bei höheren Gehirnfunktionen spielen. Um die Sache noch komplizierter zu machen, ist die Gehirnpermeabilität vieler RAS-Medikamente nicht nachgewiesen, insbesondere im Hinblick auf die chronische Anwendung oder bei älteren Patienten mit höherer BBB-Permeabilität [40].

6.3. Angiotensin-Rezeptorblocker

Angiotensin-Rezeptorblocker (ARBs) und insbesondere Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor (AT1R)-Antagonisten haben ebenfalls gezeigt, dass sie positive Wirkungen auf die Kognition in Tiermodellen von AD vermitteln. Umfangreiche Studien berichten, dass AT1R-Blocker wie Losartan, Valsartan, Telmisartan und Olmesartan die kognitive Beeinträchtigung bei AD-Mäusen retten oder lindern können [59–62,75]. Dennoch bleibt der Mechanismus im Zusammenhang mit den neuroprotektiven Wirkungen von ARBs unklar. Wie bei ACE-Hemmern gibt es widersprüchliche Daten darüber, ob die positiven Wirkungen von ARBs auf kognitive Funktionen durch eine Veränderung der Amyloidpathologie vermittelt werden oder nicht. Valsartan zeigte die Fähigkeit, die Konzentrationen von Gehirn A in Primärkulturen von Cortico-Hippocampus-Neuronen zu senken [61]. Umgekehrt veränderte Losartan weder unterschiedliche A-Spezies-Mengen noch die Plaquebelastung in transgenen APP-Mäusen [59, 60]. Stattdessen wurde berichtet, dass Losartan die Marker für oxidativen Stress im Kortex und Hippocampus von AD-Mäusen signifikant auf Wildtypspiegel reduziert [75]. Andere Angiotensin-Rezeptor-Subtypen wurden untersucht, um die Mechanismen aufzuklären, die den Vorteilen des AT1R-Antagonismus zugrunde liegen. Die Blockade von Angiotensin-II-Typ-2-Rezeptoren (AT2Rs) führt zur Aufhebung der durch AT1R-Blocker hervorgerufenen neuroprotektiven Ereignisse, was darauf hindeutet, dass AT2Rs potenziell zu einigen der durch ARBs induzierten Vorteile beitragen. Trotzdem konnte die direkte Aktivierung von AT2Rs AD-bezogene Symptome und Neuropathologie bei Mäusen nicht retten [75]. Dies deutet darauf hin, dass AT2Rs eine Rolle bei den durch ARBs induzierten Wirkungen spielen, obwohl der AT2Rs-Agonismus allein möglicherweise nicht als Behandlungskandidat zur Wiederherstellung kognitiver Beeinträchtigungen von AD ausreicht. Die Funktion des Angiotensin-IV-Rezeptors (AT4R) erwies sich als notwendig, um die Fähigkeit von Losartan zur Rettung des räumlichen Lernens und des Gedächtnisses bei jungen APP-Tieren aufrechtzuerhalten [35], was weiter auf die Beteiligung verschiedener Angiotensin/Angiotensin-Rezeptor-Kaskaden hindeutet. Eine kürzlich durchgeführte Studie im gleichen APP-Mausmodell ergab tatsächlich, dass die Verabreichung von Angiotensin IV in der Lage war, A-bedingte kognitive Beeinträchtigungen wiederherzustellen, zusammen mit einer Verringerung von oxidativem Stress, unabhängig von der A-Pathologie [36]. Diese Beobachtung wurde durch eine Zunahme der Zellproliferation, der Anzahl neugeborener Zellen und der dendritischen Verzweigung von Hippocampus-Neuronen in mit Angiotensin IV behandelten AD-Mäusen gestützt. Die kognitive Verbesserung wurde auch von einer Wiederherstellung der zerebrovaskulären Funktion begleitet. Diese Ergebnisse legen ARBs und insbesondere Angiotensin-IV/AT4R-Kaskadenkomponenten als vielversprechende therapeutische Ziele für die Prävention und Behandlung von AD-bedingten neuronalen und vaskulären Defiziten nahe [33,34].

6.4. Modulation der Neuroinflflammation durch RAS-Medikamente

Zunehmende Beweise aus den letzten Jahren deuten auf eine Rolle von RAS bei Neuroinflammation im Zusammenhang mit AD hin [76,77], was RASi-Medikamente als neuroprotektive und daher potenzielle Therapeutika bei Hirnerkrankungen vorschlägt. In den letzten zehn Jahren weisen mehrere Studien im Mausmodell von Demenz und AD auf die Modulation der Gliaaktivierung als einen der möglichen Mechanismen hin, die die positiven Wirkungen von RAS-Inhibitoren auf die Kognition vermitteln.

Die ACE-Hemmer Perindopril und Captopril können die Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten im Hippocampus und Cortex von Mausmodellen von AD verhindern [56,58]. Eine ähnliche Reduktion der Mikroglia-Aktivierung wurde auch in einem Parkinson-Mausmodell nach chronischer Captopril-Behandlung beobachtet [78]. Die Beteiligung von RAS an der Aktivität der Gliafunktion bei AD wurde nach der Verabreichung von ARB weiter untersucht. Es wurde gezeigt, dass Telmisartan die Produktion von entzündungsfördernden Mediatoren und ROS durch murine Mikrogliazellen in vitro signifikant verringert [63]. Darüber hinaus beobachtete dieselbe Studie eine Verringerung der hippocampalen/kortikalen Mikroglia- und Makrophagenaktivierung in vivo bei 5XFAD-Mäusen. Diese Ergebnisse deuten auf eine wichtige Rolle der Mikroglia hinter den positiven Effekten hin, die durch RASi im Gehirn hervorgerufen werden. Zentral wirksame Blocker/Inhibitoren von RAS können daher eine vielversprechende Behandlung zusätzlich zu Standard-AD-Therapien wie Cholinesterase-Inhibitoren darstellen. Zur Unterstützung dieser Ansicht wurde festgestellt, dass die Hemmung von RAS kognitive Störungen verbessert, indem sie die Mikroglia-bedingte Neuroinflammation auch in anderen Tiermodellen von Hirnerkrankungen wie neuropsychiatrischem Lupus und Depression reduziert [79–81].

Cistanche Deserticola Vorteil: entzündungshemmend

7. Neuartige RAS-Medikamente

Die Modulation von Aminopeptidase-A (AP-A) und Aminopeptidase-N (AP-N) im Gehirn hat wirksame Veränderungen des systemischen Blutdrucks durch intrazerebroventrikuläre Injektionen bei Ratten gezeigt [82,83]. Die in diesen Arbeiten vorgeschlagenen Mechanismen der BP-Regulierung sind entweder die Produktion von AngIII [82] oder der erhöhte Metabolismus davon [83]. Eine andere Studie ergab, dass die Aminopeptidase-Aktivität im Hippocampus neuroprotektive Peptide wie Enkephalin hydrolysieren könnte, was zeigt, dass die Behandlung mit Bestatin neuroprotektiv gegen den durch Sauerstoff-Glucose-Entzug induzierten neuronalen Tod von CA1 ist [84]. Zusätzlich zu seiner Aktivität im RAS des Gehirns war AP-A kürzlich an der Amyloidaggregation durch N-terminale Trunkierung von A beteiligt. In dieser Studie stellte die Hemmung von AP-A mit RB150 (unten beschrieben) die Dichte der dendritischen Pilzstacheln wieder her und reduzierte Filopodien-ähnliche unreife Stacheln in organotypischen Schnitten des Hippocampus. Darüber hinaus zeigte die Arbeit eine erhöhte AP-A-Aktivität in frühen Fällen von AD [85]. Wie bereits in diesem Review diskutiert, wurde gezeigt, dass umweltbedingte Risikofaktoren für AD, wie Cholesterinmetabolite, die AP-A- und AP-N-Expression verändern und mit einem verminderten räumlichen Gedächtnis bei Mäusen korrelieren [24]. Somit stellen AP-A und AP-N pharmakologische Ziele mit nachgewiesener Wirksamkeit bei der Regulierung des Blutdrucks dar. Die Wirkung ihrer Modulation auf die Kognition und als präventive Strategie für AD hat jedoch erst begonnen, charakterisiert zu werden. Um die AP-A- und AP-N-Expression im Gehirn zu verändern, werden verschiedene Medikamente entwickelt, und wir werden eine neue Klasse von kleinen Molekülen erarbeiten, die in der Lage sind, die BBB zu passieren, und Nanopartikelvektoren, die auch die Barriereprobleme von überwinden können Gehirn Lieferung.

7.1. Kleine Moleküle für die APA- und APN-Modulation.

EC33 und sein Prodrug RB150/Firibastat EC33 ((S)-3-amino-4-mercapto-butylsulfonsäure) ist ein oral verabreichter AP-A-Inhibitor, der die BBB nicht passieren kann [86]. Bei intrazerebraler Injektion in die Ventrikel (bis zu 100 Mikrogramm) hemmte EC33 jedoch die AP-A-Aktivität des Gehirns im Bereich von 12 bis 50 Mikrogramm bei wachen Mäusen [87] und in einer anderen Studie hemmte es die Produktion von AngIII wie beobachtet B. durch radioaktive Markierung von [3H]Ang III [88]. Da EC33 nicht ins Gehirn gelangen kann, wurde das Prodrug RB150, auch bekannt als Firibastat, entwickelt. Firibastat kann bei oraler Verabreichung die BHS passieren und verändert den Blutdruck bei normotensiven Ratten nicht. Dieses Prodrug kann die BBB passieren und in das Gehirn gelangen, wo die Spaltung seiner zentralen Disulfidbrücke durch Gehirnreduktasen zwei Moleküle EC33 freisetzt. Bei Ratten zeigte es 2 bis 15 h nach der Verabreichung eine blutdrucksenkende Aktivität [89]. Wie zuvor in dieser Arbeit erwähnt, basiert die nachgewiesene Aktivität von Firibastat auf die Neurodegeneration auf der Hemmung der Aminopeptidase-Aktivität gegenüber A, was die Häufigkeit toxischer A-Spezies und ihre Wirkung auf die neuronale Physiologie verringert [85].

Wir haben auch erwähnt, dass Vasokonstriktion und Verringerung des glymphatischen Flusses die Proteinaggregation im Gehirn fördern könnten; Daher könnte Firibastat durch die Aktivität von EC33 im Gehirn möglicherweise diese Risikofaktoren verbessern, die die Kognition direkt beeinflussen, indem es die AP-A-Aktivität und die AngIII-Spiegel senkt. Firibastat erreichte eine klinische Phase-IIb-Studie namens NEW-HOPE (NCT03198793), in der es die Sicherheit und Wirksamkeit der blutdrucksenkenden Aktivität in Hochrisikopopulationen zeigte [90].

7.2. NI929 und NI956/QGC006

EC33 wurde zuerst als systemischer AP-A-Inhibitor entwickelt und zeigte, dass die Bindung von AP-A ausreicht, um seine Aktivität zu verringern [86]. Das nichtpeptidische NI929 ([3S,4S]-3-amino- 4-mercapto-6-phenylhexan-1-sulfonsäure) ist ein kleines Molekül mit starker Aktivität als AP-A Inhibitor, 10-mal wirksamer als EC33 in vitro (Ki=30 nmol) und in der Lage, die BBB in das Gehirn zu überqueren [91]. Wenn NI929 durch eine Disulfidbrücke dimerisiert wird, bildet es ein Dimer mit der Bezeichnung NI956, dessen Hauptvorteil die Fähigkeit ist, bei oraler Verabreichung die BBB zu überqueren. Darüber hinaus würde NI956 die AP-A-Aktivität effektiv herunterregulieren, ohne die Natrium- und Kaliumkonzentrationen im Plasma bei einem 10--fachen Bruchteil der Dosis gegenüber der für RB150 erforderlichen zu verändern. Leider wurde dieses Medikament nur an Tieren getestet, und eine klinische Studie wurde nicht gemeldet.

7.3. Multistage Delivery Vectors (MDVs) und Nanopartikel für die RASi-Therapie

Die Entwicklung von MDVs entspricht dem Bedarf an einem Verabreichungssystem, das die Transporter in der BBB aktiv nutzen kann, wie etwa Transferrin [92,93]. Es folgt auch der Notwendigkeit, auf ein bestimmtes Ziel oder eine Gruppe von Zielen, die in Zellen vorhanden sind, abzuzielen, was auch als zellspezifisches Targeting verwendet werden kann [94]. MDV wurden ursprünglich entwickelt, um bestimmte Arten von Tumoren zu behandeln, die Krebsstammzellen in ihrem Kern beherbergen und ausgedehnte Schichten von Binde- und Gefäßgewebe produzieren [92]. In diesen Tumoren haben MDVs eine anfängliche Beschichtung, die es dem Vektor ermöglicht, in die erste(n) Schicht(en) des Gewebes einzudringen, wodurch der Vektor freigesetzt wird, der mit einem Liganden beschichtet ist, der Zielspezifität bereitstellt. Nach der Ligand-Rezeptor-Bindung wird der Vektor in die Zellen internalisiert und setzt das Medikament frei, das therapeutische Wirkungen ausübt. Die Visualisierung einer Tumorschicht als BHS führte jedoch zu der Idee, die mehrstufige Beschichtung zu verwenden, um direkt in das Gehirn zu gelangen [95,96].

MDV scheinen keine neue Idee mehr zu sein, aber die jüngsten Entdeckungen zur lysosomalen Signalübertragung ebnen den Weg für neue Anwendungen, die von der MDV-Verabreichung profitieren können. Bei bestimmten Krebsarten wird die Schmerzsignalisierung durch G-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) übertragen, die bei Aktivierung in Vesikel in Nervenzellen internalisiert werden [97]. Normalerweise führt dieser Mechanismus zu einer Abnahme der Schmerzsignalisierung, da die GPCRs nicht in der Lage sind, ihre Liganden zu binden. Bei Krebs können die internalisierten GPCRs jedoch weiterhin Signale aus den internalisierten Lysosomen senden, was zu chronischen Schmerzen führt, die nicht reagieren auf Opioidbehandlung [98]. Um dieses Problem anzugehen, entwarfen Jimenez-Vargas und Mitarbeiter ein Nanopartikelsystem, das sich den sauren pH-Wert innerhalb der Lysosomen zunutze macht, wo die GPCRs internalisiert werden. Diese Nanopartikel haben einen Liganden, der die G-Protein-Signalgebung stromabwärts der GPCRs inaktiviert und nur unter den sauren Bedingungen der Lysosomen freigesetzt wird, wodurch die mit GPCR-Inhibitoren verbundene unspezifische Bindung vermieden und die wirksame Dosis um Größenordnungen verringert wird [99].

Die Angiotensin-Signalgebung hängt zumindest teilweise von GPCRs ab, die Arrestine rekrutieren, um Angiotensin-Rezeptoren als Mittel zur Desensibilisierung zu internalisieren [1.100]. Die Angiotensin-Rezeptor-Arrestin-Komplexe sind auf das Endosom gerichtet, um das Recycling oder den Abbau der Rezeptoren zu unterstützen [101]. Dennoch kann es nach der Bildung der ATR-Arresting-Komplexe zu einer alternativen Signalgebung und Gerüstbildung kommen, da Arrestine mehrere Signalmoleküle an die bereits in Endosomen angedockten Rezeptoren rekrutieren können [100]. Dies stellt einen möglichen Signalweg für RAS im Gehirn dar, der auch nach dem Fehlen von Angiotensin-Peptiden bestehen bleibt und möglicherweise RASi-Therapien behindert. Somit wäre es möglich, Angiotensinrezeptorblocker zu dirigieren, die nur unter sauren endosomalen Bedingungen binden, was es ermöglicht, die Blutdrucksignalisierung unabhängig von den im Gehirn vorhandenen Mengen an Angiotensin-Isoformen zu regulieren. Dies würde Veränderungen im endosomalen Recycling von ATRs bedeuten, da ihre Blockierung in den Endosomen ihren Abbau durch das Proteasom oder Autophagiemechanismen verstärken könnte. Da die ATR-Blocker kleine Moleküle sein können, sind sie darüber hinaus geeignet, an MDVs gebunden zu werden und potenziell systemisch verabreicht zu werden [101,102]. Wir schlagen vor, dass der Gesamteffekt der Blockierung der Angiotensin-Signalübertragung im Gehirn dazu beitragen kann, die Aktivierung der Glia (angesichts ihrer Expression von nur AT1Rs) und möglicherweise eine Vasokonstriktion zu verhindern, wodurch der Blutfluss und die Verfügbarkeit von Glukose für die neuronale Funktion verbessert werden. Proof-of-Concept-Therapien in Tiermodellen zeigten, dass es möglich ist, RAS-Inhibitoren an polymerbasierte Nanopartikel mit blutdrucksenkender Wirkung zu binden [103]. Darüber hinaus zeigten Lipid-Nanopartikel, die siRNA für Angiotensinogen enthielten, blutdrucksenkende Wirkungen bei Ratten [104], obwohl diese Therapie dem Signalweg vorgeschaltet ist, während wir vorschlagen, die Signalübertragung zu regulieren, nachdem die ATRs aktiviert wurden, um eine spezifischere Therapie sicherzustellen die beispielsweise die RAS-Signalgebung in Astrozyten hemmen, aber nicht in Gefäßzellen, ohne die globalen Ang-Spiegel zu verändern.

Wirkungen von Cistanche Deserticola

8. Zukunftsperspektiven

Aus den hier erwähnten Studien lassen sich mehrere Wege für die Erforschung des RAS des Gehirns identifizieren. Wir erwähnten die Verwendung von Nanopartikeln zur Hemmung der RAS-Signalübertragung nach ATR-Aktivierung, jedoch bleiben die Mechanismen, die die lysosomale Signalübertragung und die Gerüstbildung im RAS des Gehirns beinhalten, weitgehend unerforscht. Beispielsweise führt die AT1R-Aktivierung zu einem Second-Messenger-Signal, das Membranproteasen wie ADAM stimuliert, die wiederum andere Tyrosinkinase-Rezeptoren aktivieren können [105]. Ob dieses Phänomen in Astrozyten oder Gefäßzellen im Gehirn auftritt, ist unseres Wissens nach unklar.

24-S-Hydroxycholesterin (24-OH) und 27-OH sind Cholesterinmetabolite, die das RAS in neuronalen Zellen in vitro aktivieren können [24,106]. Darüber hinaus haben diese Oxysterole klare modulierende Wirkungen auf die synaptische Funktion, wobei die CYP46A1-Aktivierung neuroprotektiv [107–111] und hohe 27-OH-Spiegel schädlich sind [24,112–114]. Wenn es um Tiermodelle für AD geht, gibt es nur sehr wenige Beispiele, die Risikofaktoren wie Hypercholesterinämie mit bekannten genetischen Veränderungen kombinieren, die zu Amyloidose führen. CYP27Tg-Mäuse weisen keine eigene Neurodegeneration auf, es ist jedoch nicht bekannt, wie diese Phänotypen mit genetischen Modellen synergieren würden, die Amyloid-beta überproduzieren, um den neuronalen Tod zu fördern. Im Gegensatz dazu wurde die CYP46A1-Aktivierung als pharmakologisches Ziel für die Alzheimer-Krankheit und die Huntington-Krankheit untersucht [107,109,110], aber die Mechanismen, die Neuroprotektion bieten, sind noch nicht gut verstanden. CYP46Tg, ein Mausmodell, das CYP46A1 mit hohen 24-OH-Spiegeln [115] überexprimiert, wurde nicht im Zusammenhang mit AD-Neurodegeneration untersucht, wo es die Neuroprotektion fördern und die Kognition während des Alterns aufrechterhalten könnte, wie Verhaltensstudien zu CYP46Tg vermuten lassen allein [107].

Jüngste Entdeckungen zur zirkadianen Modulation des Clearing-Systems des Gehirns eröffnen den Weg zur Erforschung neuer Therapien für Proteinopathien. Therapeutische Ansätze zur Behandlung von Amyloidose haben nie berücksichtigt, dass im Schlaf eine höhere Clearance-Rate im Gehirn auftritt [116], was unmittelbar darauf hindeutet, dass ein gewisser Zusammenhang zwischen Melatonin und RASi-Therapien bei Patienten gefunden werden könnte. Bei Ratten zeigte Melatonin eine Modulation der insulinregulierten Aminopeptidase (IRAP) in der Zirbeldrüse [117], und zuvor wurde vorgeschlagen, dass die Hemmung von IRAP die Wahrnehmung verbessern kann [118]. Die Beziehung zwischen diesen Molekülen muss jedoch beim Menschen noch untersucht werden.

Schließlich gibt es starke Hinweise darauf, dass AD multifaktoriell sein kann [119–122], was die Bedeutung der Kohortenstratifizierung für Studieninterventionen bei Neurodegeneration unterstreicht. Die Altersstratifizierung verbessert die Analyse von Kohorten zur Abschätzung des Risikos des APOE-Genotyps [123]. Darüber hinaus wurde die korrekte patientenspezifische Profilierung entzündlicher Biomarker als Strategie zur Verbesserung der Diagnostik und Prognose bei AD und Morbus Parkinson untersucht [124]. Daher müssen Studien, die sich mit der Anwendung von RASi-Therapien beim Menschen befassen, durch eine angemessene und relevante Patientenstratifizierung verstärkt werden, um klarere Zusammenhänge zwischen der RAS-Funktion des Gehirns und der Kognition zu finden. Dies wird mit Sicherheit zur Entdeckung besserer Ziele führen, um die kognitive Funktion durch Modulation des Gehirn-RAS zu verbessern und die Alternativen für die Behandlung von AD und anderen neurodegenerativen Erkrankungen zu erweitern.