3. Calcium-vermittelter Erythrozytenzerfall bei Nierenschädigung

Erythrozyten-Apoptose, auch bekannt als Erythrozyten-Selbstmord, ist durch Zellschrumpfung und Exposition gegenüber Phosphatidylserin (PS) auf der Erythrozyten-Oberfläche gekennzeichnet. Die kryptischen Zellen werden phagozytiert und somit schnell aus dem zirkulierenden Blut entfernt. Erythrozyten-Apoptose ist das Schlüsselereignis, das eine CKD-assoziierte renale Anämie und eine Anämie im Endstadium einer Nierenerkrankung verursacht. Das Pilzgift Ochratoxin A ist als Erreger der endemischen Balkan-Nephropathie bekannt, die durch Ca eine Blutarmut auslöst^{2 plus}Eintritt in Zellen und erhöhte zytoplasmatischeCa^{2 plus}Ebenen, die zum zellulären Selbstmordtod oder Erythrozytentod führen. Darüber hinaus induziert das urämische Toxin Indophenolsulfat den Selbstmordtod von Erythrozyten, indem es extrazellulär stimuliertCa^{2 plus}Einwärtsfluss, der bei einer Nierenerkrankung im Endstadium zu einer Anämie beitragen kann. Vanadat-VO4 3 --Toxizität in der Niere induzierte auch den Erythrozytentod durch Erhöhung des ZytoplasmasCa^{2 plus}Werte, die möglicherweise zur Entstehung einer Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz beigetragen haben. Bei Mäusen verstärkte eine mit Vitamin D angereicherte Ernährung die Stimulierung der PS-Exposition und der Zellkontraktion, ohne sich wesentlich zu verändernCa^{2 plus}Konzentrationen in frisch extrahierten Erythrozyten, was darauf hindeutet, dass die Wirkungen einer Vitamin-D-Behandlung bei der Stimulierung unwirksam sein könntenCa^{2 plus}Eintrag. Diese Studien deuten darauf hin, dass hochCa^{2 plus}Eintrag oder erhöhte intrazelluläreCa^{2 plus}können die Apoptose der Erythrozyten fördern, was zu Nierenerkrankungen führen kann.

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4. Ca^{2 plus}Signaltransduktion reguliert Autophagie bei Nierenerkrankungen

Makroautophagie/Autophagie ist ein evolutionär konservierter Prozess in Eukaryoten und spielt eine wichtige Rolle beim intrazellulären Materialrecycling. Während der Autophagie werden einige beschädigte Organellen und schädliche Proteine ​​von Autophagosomen in eine zweischichtige Membranstruktur eingewickelt und dann zum Abbau und zur Wiederverwendung zu Lysosomen oder Vesikeln geschickt. Ca^{2 plus}, ein wichtiger Botenstoff, der den Zelltod reguliert, ist auch an der Regulation der Autophagie beteiligt.

Es wurde gezeigt, dass intrazelluläres Ca^{2 plus}Die Signalübertragung vermittelt die Autophagie in tubulären Nierenzellen. In-vivo-Studien haben gezeigt, dass mTOR, ein Schlüsselregulator des autophagischen Signalwegs, an der renalen tubulären Reparatur nach AKI beteiligt ist. In bedingt immortalisierten proximalen tubulären Epithelzellen (ciPTEC), die von Patienten mit ADPKD1 erzeugt wurden, erhöhte die Aktivierung von CaSR das intrazelluläre Ca^{2 plus}Freisetzung und verringerte mTOR-Aktivität. Erhöhtes Ca^{2 plus}Der Einstrom von proximalen Tubuluszellen der Niere hemmte die mTOR-abhängige Autophagie und machte die Zellen dadurch anfälliger für den Tod. Dies deutet darauf hin, dass mTOR-abhängige Autophagie, reguliert durch intrazelluläres Ca^{2 plus}Freigabe oder Ca^{2 plus}Einströmen, steuert die Entwicklung von Nierenerkrankungen.

Der klassische transiente Rezeptorpotentialkanal 6 (TRPC6) ist der wichtigste intrazelluläreCa^{2 plus}Einstromkanal in der Niere und spielt eine wichtige Rolle bei Nierenerkrankungen wie diabetischer Nephropathie, immunvermittelter Nierenerkrankung, Nierenfibrose, glomerulärer Erkrankung und CKD. In-vitro-Studien an proximalen Tubuluszellen der Niere haben gezeigt, dass trpc6--vermitteltes Ca2 plus einströmender Fluss die zytoprotektiven Wirkungen der Autophagie hemmt. Dieselbe Studie zeigte, dass der Trpc6-Knockdown den autophagischen Fluss förderte und die tubuläre Zellapoptose während der renalen I/R abschwächte, was die Hauptursache für AKI ist. Der transiente Rezeptorpotential-nicht-selektive Kationenkanal, Unterfamilie M, Mitglied 3 (TRPM3) ist ein weiterer Ca2+-Kanal, der vermitteltCa^{2 plus}Fluss, um die Autophagie zu regulieren. erhöhte Expression führt zuCa^{2 plus}Einstrom und stimuliert die Autophagie über den CAMKK2/AMPK/ULK1-Weg, wodurch das Wachstum des klarzelligen Nierenkarzinoms (ccRCC) gefördert wird. Darauf deuten diese Ergebnisse hinCa^{2 plus}Kanäle in der Zellmembran vermittelnCa^{2 plus}Einströmen und hemmen die Autophagie und können eine Rolle bei Nierenverletzungen oder -erkrankungen spielen.

Außerdem intrazellulärCa^{2 plus}Regulatoren können die Autophagie vermitteln und spielen eine wichtige Rolle bei Nierenerkrankungen. Stromal Interaction Molecule 1 (STIM1), ein Schlüsselregulator des endoplasmatischen RetikulumsCa^{2 plus}, aktiviert Store-operatedCa^{2 plus}Entry (SOCE) als Reaktion auf das wahrgenommene endoplasmatische RetikulumCa^{2 plus}Erschöpfung. In Serum-kultivierten Podozyten von Ratten mit diabetischer Nephropathie kehrte die Stummschaltung von STIM1 die reduzierte Autophagie und den erhöhten epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT) durch Wiederherstellung umCa^{2 plus}Homöostase. Bei Podozyten mit ADPKD weisen zystische Nieren eine fehlerhafte Autophagie und eine verstärkte EMT auf, was durch die Unterdrückung hoher STIM1-Spiegel durch Reduzierung von ER rückgängig gemacht werden kannCa^{2 plus}freigeben. In Nierenepithelzellen von Patienten mit ADPKD wird die Autophagie aufgrund einer fehlenden Interaktion zwischen BECN1 und PKD2, einer Mutante, die für Polycystin 2 (PC2) kodiert, gehemmt, was den intrazellulären Anstieg verlängertCa^{2 plus}Ebenen. Die APOL1-Variante verschlimmert die Nierenentzündung, indem sie die antagonisiertCa^{2 plus}-abhängige Bindung von APOL3 an den neuronalen Calciumsensor 1 (NCS-1) und durch die Beeinträchtigung der Autophagie von Podozyten durch Interaktion mit Pi4--Kinase IIIb. Die Rolle dieser intrazellulärenCa^{2 plus}Regulierungsbehörden deutet darauf hin, dass ein komplexes Netzwerk von intrazellulärenCa^{2 plus}-regulierte Autophagie existiert auch bei Nierenerkrankungen.

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5. LysosomalCa^{2 plus}Signalisierung bei Nierenerkrankungen

LysosomalCa^{2 plus}trägt zur Autophagie bei und ist wichtig für den lysosomalen Abbau. Der lysosomale Abbau wird durch Calcium-aktivierte Proteasen Calpaine (CAPNs) auf Lysosomen vermittelt. ein Mangel an PKD1 beeinträchtigt die lysosomale Ansäuerung CAPN-Protease-abhängig, und inaktivierende Mutationen in PKD1 oder PKD2 führen zu ADPKD. Allerdings lysosomalCa^{2 plus}Speicher sind bei Cystinose ciPTEC-Zelllinien und einigen extrazellulären Agonisten-induziert nicht betroffenCa^{2 plus}Reaktionen können an der Pathogenese der Krankheit beteiligt sein. Daher ob lysosomalCa^{2 plus}Die Signalübertragung, die an der Entstehung von Nierenerkrankungen beteiligt ist, hängt auch von der Art der Nierenzellen ab.

Darüber hinaus die Verteilung der intrazellulärenCa^{2 plus}zwischen ER, Mitochondrien und Lysosomen kann die Abbaufunktion von Lysosomen beeinflussen. Mitochondrien kontaktieren die Membran des endoplasmatischen Retikulums über die Mitochondrien-assoziierte Membran (MAM), die die Kommunikation zwischen diesen beiden Organellen bereitstellt und vermitteltCa^{2 plus}Transfer vom endoplasmatischen Retikulum zu den Mitochondrien. Darüber hinaus mam-vermitteltes endoplasmatisches Retikulum-mitochondrialCa^{2 plus}Crosstalk reguliert Apoptose und Autophagie und ist an der Pathogenese der Nierenerkrankung beteiligt. Das hat sich gezeigtCa^{2 plus}Umverteilung vom endoplasmatischen Retikulum zu den Mitochondrien regulierte die Apoptose und Autophagie und förderte die bleiinduzierte Nephrotoxizität in primären proximalen Nierentubuluszellen der Ratte. Mit demCa^{2 plus}Freigabekanal IP3R undCa^{2 plus}Wiederaufnahmepumpe SERCA, liefert das endoplasmatische Retikulum zytoplasmatischCa^{2 plus}zu Lysosomen in einer "Histon-ähnlichen" Weise. Das lysosomale saure Milieu wird hauptsächlich durch die lysosomale v-ATPase reguliert und es wird angenommen, dass sie durch reguliert wirdCa^{2 plus}/H plus Austausch, obwohl eine solche Regulierung in Säugerzellen nicht gefunden wurde. In Hepatozyten HepG2 induziert CdCa^{2 plus}Freisetzung aus dem Pool des endoplasmatischen Retikulums in das Zytoplasma, wodurch die lysosomale saure Umgebung gestört und zu ihrem Abbau geführt wird. Der cd-gestörte lysosomale pH-Wert wurde jedoch durch Vorbehandlung mit dem IP3R-Inhibitor 2-APB und dem SERCA-Aktivator CDN1163 wiederhergestellt. Das deutet darauf hinCa^{2 plus}vermittelt die Wechselwirkungen zwischen dem endoplasmatischen Retikulum, den Mitochondrien und den Lysosomen und reguliert die lysosomale Funktion.

Das wurde auch vorgeschlagenCa^{2 plus}Efflux aus dem ER reguliert lysosomalCa^{2 plus}Ebenen. Das endoplasmatische RetikulumCa^{2 plus}channel-like protein transmembrane BAX inhibitorymotive 6 (TMBIM6) vermittelt nicht nur die Stressantwort des endoplasmatischen Retikulums und die Apoptose, sondern reguliert auch die lokale Freisetzung vonCa^{2 plus}durch lysosomale transiente Rezeptorpotential-Mucin-1-Kanäle (TRPML1), wodurch die Induktion der Autophagie in der Niere ausgehungerter Mäuse ausgelöst wird. Darüber hinaus reguliert lysosomales TRPML1 mitochondrial-lysosomale Kontakte und erleichtertCa^{2 plus}Transfer von Lysosomen zu Mitochondrien, wodurch die mitochondriale Homöostase reguliert wird. Darüber hinaus TRPML1-vermittelt lysosomalCa^{2 plus}Die Freisetzung reguliert den Transkriptionsfaktor EB (TFEB), der die TRPML1-Expression auf Transkriptionsebene sowie die Expression anderer Autophagie- und lysosomaler Gene reguliert. In primären proximalen renalen Tubuluszellen induziert Cd eine lysosomale Dysfunktion durch TFEB-abhängigen lysosomalen Abbau, was zu einer anhaltenden Aktivierung von Nrf2 führt und zu einer Nierenschädigung führt. Darüber hinaus wurde in einer Studie an einer Podozyten-spezifischen Knockout-Maus (Asah1fl/fl/PodoCre) ein Mangel an der Alpha-Untereinheit der sauren Ceramidase, lysosomal, festgestelltCa^{2 plus}die Freisetzung über TRPML1-Kanäle wurde in Podozyten gehemmt, was mit der Entwicklung von Pleozytose und verwandten nephrotischen Syndromen in Verbindung gebracht werden kann. Diese Ergebnisse legen nahe, dass lysosomalCa^{2 plus}wird intrazellulär reguliertCa^{2 plus}Speichersystem und kann eine wichtige Rolle beim Fortschreiten von Nierenerkrankungen spielen.

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Ca^{2 plus}Die Signalübertragung ist mit Nierenzelltod und Autophagie verbunden

Die Beziehung zwischen Zelltod und Autophagie ist komplex und manchmal widersprüchlich, aber entscheidend für das Zellschicksal. Interessant,Ca^{2 plus}Die Signalübertragung fungiert als Brücke zwischen diesen beiden zellulären Aktivitäten. Ca^{2 plus}fördert die Zellproliferation und das Überleben durch Freisetzung von IP3R durch das endoplasmatische Retikulum;Ca^{2 plus}wird dann in die Mitochondrien übertragen, um den mitochondrialen Stoffwechsel zu aktivieren. Beeinträchtigte MitochondrienCa^{2 plus}Homöostase führt durch die Aktivierung von AMPK zum mitochondrialen autophagischen Abbau. MitochondrialCa^{2 plus}Überlastung führt zur Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und der Freisetzung von Cytochrom c, was schließlich zur Apoptose führt. Deshalb,Ca^{2 plus}Signalisierung uCa^{2 plus}Die subzelluläre Homöostase kann das Gleichgewicht zwischen Zellüberleben, Apoptose und Autophagie bestimmen

1. Die induzierte Autophagie fördert den Zelltod

In einigen Fällen fördert die induzierte Autophagie den Zelltod. In einem Mausmodell mit einseitiger Harnleiterobstruktion (UUO) für Nierenfibrose blieb die Autophagie in den proximalen Nierentubuli bestehen. Die pharmakologische Hemmung der Autophagie und der proximale Nierentubulus-spezifische Knockdown des Autophagie-assoziierten Proteins 7 (PT-ATG7 KO) hemmten bei diesen Mäusen die tubuläre Atrophie, Apoptose, den Verlust der Niereneinheit und die Infiltration von interstitiellen Makrophagen. Dies deutet darauf hin, dass eine anhaltende Autophagie, die während der UUO im proximalen Nierentubulus induziert wird, die interstitielle Fibrose fördert. Außerdem extrazelluläres Ca^{2 plus}Einwärtsfluss, ausgelöst durch das antimikrobielle Peptid Trichokonin VI, induzierte Autophagie und Apoptose in hepatozellulären Karzinomzellen. Darüber hinaus reduzierte der siRNA-Knockdown des Autophagie-assoziierten Gens (ATG5) die Apoptose. Dies deutet darauf hin, dass Cd dosisabhängig den autophagischen Zelltod mitochondrialen Ursprungs in Hepatozyten induziert. Melatonin wirkt bei cd-exponierten Mäusen hepatoprotektiv, indem es den cd-induzierten autophagischen Zelltod hemmt. In der Milz der Maus und in menschlichen B-Zellen förderte Cd die Apoptose, indem es intrazelluläres Ca hochregulierte^{2 plus}-induziertes Vakuolenmembranprotein 1 (VMP1)-vermittelte Autophagie. In RAW264.7-Maus-Monozyten Cadmium-induzierte Autophagie und er-vermittelte Apoptose; jedoch hemmte die pharmakologische und genetische Hemmung der Autophagie die cd-induzierte Apoptose.

Außerdem ist die Ca^{2 plus}Chelator stellte die Lebensfähigkeit der Zellen vollständig wieder her und hemmte die cd-induzierte Apoptose und Autophagie. In Schweinenierenzellen LLC-PK1 induzierte der Autophagie-Mediator Calpain eine Zellnekrose vor der Apoptose durch Erhöhung des intrazellulären Ca^{2 plus}unter hohen Glukosebedingungen. Außerdem Ca^{2 plus}spielt eine wichtige Rolle beim Eisentod, einem Autophagie-abhängigen Zelltod, von dem kürzlich gezeigt wurde, dass er bei einer Vielzahl von Nierenerkrankungen relevant ist. Diese Studien legen nahe, dass intrazelluläres Ca^{2 plus}Signalvermittelte Autophagie kann den Zelltod fördern und mit Nierenerkrankungen in Verbindung gebracht werden.

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2. Die Hemmung der Autophagie fördert den Zelltod

In einigen Fällen hat die induzierte Autophagie eine schützende Wirkung vor dem Zelltod. Es wurde gezeigt, dass eine hohe Glukose den autophagischen Fluss in Podozytenkulturen fördert und die LC3BII-Expression in diabetischen Maus-Podozyten induziert. Insbesondere die Deletion von ATG5 in Podozyten führte zu einer beschleunigten diabetesinduzierten Pleozytose mit Leckage der glomerulären Filtrationsbarriere und Glomerulosklerose. Darüber hinaus führt ein Endothel-spezifischer ATG5-Mangel auch zu Kapillarverdünnung und beschleunigter diabetischer Nephropathie. Somit schützen Endothel- und Podozyten-Autophagie synergistisch vor Diabetes-induzierter Glomerulosklerose. In glomerulären Thylakoidzellen der Maus (MES-13) induzierte Cd-induzierte ER-Ca2-plus-Freisetzung über IP3R Autophagie und Apoptose. Zusätzlich induzierte Cd die Expression von LC3B-II, reduzierte aber die Expression von Sequestosom -1 (p62) in Thylakoidzellen der Ratte. Wenn die Autophagie durch Knockdown oder RNA-Silencing gestört wurde, war die Lebensfähigkeit der Zellen reduziert und eine erhöhte Pro-Caspase-3-Spaltung zeigte den Beginn der Apoptose an. Diese Ergebnisse legen nahe, dass induzierte Autophagie vor Nephrotoxizität schützt.

Der anfängliche autophagische Schutz wird jedoch in die Unterbrechung des autophagischen Flusses umgewandelt, was zum Zelltod in den Nierenzellen führt. Mit anderen Worten, die Hemmung der Autophagie führt zum Zelltod. Der Autophagie-Hemmer 3-Methyladenin verschlimmert die cd-induzierte Keimzellapoptose, während der Autophagie-Induktor Rapamycin diesen Effekt abschwächt. Noch wichtiger ist, dass die Deletion von ATG5 in unterstützenden Zellen die cd-ausgelöste Keimzellapoptose verschlimmerte. Dies deutet darauf hin, dass die Autophagie von Sertoli-Zellen cd-induzierte Apoptose in Hodenkeimzellen der Maus verhindert. Es wurde auch gezeigt, dass die Aktivierung der Autophagie die durch CD ausgelöste Apoptose im Trophektoderm der menschlichen Plazenta und in der Plazenta der Maus hemmt. Die Niere als wichtiges Ausscheidungsorgan ist ein Hauptziel für die Ansammlung von Toxinen wie Schwermetallen. Frühere Studien haben gezeigt, dass Cadmium durch langfristige Hemmung des autophagischen Flusses Nierenschäden und Apoptose induziert. In-vitro-Studien haben auch gezeigt, dass die Hemmung des autophagischen Flusses die Apoptose verschlimmern kann; die Ca^{2 plus}Signalweg kann diese beiden zellulären Aktivitäten verknüpfen. In tubulären Nierenzellen der Maus verschlimmerte der cd-inhibierte autophagische Fluss die Apoptose durch die Induktion von erhöhtem Ca^{2 plus}Ebenen. In primären proximalen Tubuluszellen der Ratte verschlimmerte der durch Cadmium und Blei (Pb) gehemmte autophagische Abbau den apoptotischen Tod, möglicherweise aufgrund einer Umverteilung von subzellulärem Ca^{2 plus}zwischen ER, Zytoplasma und Mitochondrien. Die Aktivierung von CaSR könnte die Zellproliferation fördern und vor cd-induzierter Apoptose in renalen Tubuluszellen schützen, indem sie um PLC-IP3-Ca konkurriert^{2 plus}Signalisierung. Restaurierung von Ca^{2 plus}-vermittelte autophagische Prozesse könnten vor Schwermetall-induzierter renaler Zytotoxizität und Nierenschädigung schützen. Es wird vermutet, dass die Hemmung der Autophagie durch erhöhtes intrazelluläres Ca vermittelt wird^{2 plus}können die Beteiligung der Apoptose an einer Nierenschädigung verschlimmern

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend spielt die Niere eine Schlüsselrolle bei der Regulierung von Ca2 plus Homöostase in vivo; Daher wird eine Störung von Ca2 plus Homöostase eine Reihe von Nierenerkrankungen verursachen. Die Regulation der Ca2-Plus-Signalübertragung in Nierenzellen bestimmt das Zellschicksal und steht in engem Zusammenhang mit Nierenerkrankungen. Ca2 plus mikrostrukturelle Domänen, einschließlich des endoplasmatischen Retikulums, der Mitochondrien und der Lysosomen, regulieren verschiedene Arten des Zelltods, wie Nekrose, Apoptose und Erythrozytenzerfall, und wenn diese Todesarten gestört werden, führen sie zur Gesamtentwicklung einer Nierenerkrankung . Darüber hinaus vermitteln Wechselwirkungen zwischen Ca2 plus Mikrodomänen die Wechselwirkung zwischen diesen Formen des Zelltods und der Autophagie. Basierend auf der Rolle von Ca2 plus-Mikrostrukturdomänen bei der Regulierung des Nierenzellschicksals kann die Ausrichtung auf diese Ca2 plus-Signale zu neuen Strategien zur Behandlung von Nierenerkrankungen führen.

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