Kann eine SARS-CoV-2-Infektion zu Neurodegeneration und Parkinson-Krankheit führen? Teil 2

3.2. SARS-CoV-2 Neuropathologie

Im Allgemeinen sind neuropathologische Kennzeichen von COVID{0}}-Autopsiefällen diffuse Ödeme, Gliose mit Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten, ischämische Läsionen, intrakranielle Blutungen, Arteriosklerose, hypoxisch-ischämische Verletzungen, Enzephalitis/Meningitis und diffuse Entzündungen [34,35 ].

Da diffuse Ödeme eine Reihe körperlicher Symptome hervorrufen können, darunter Müdigkeit, flache Atmung, Kopfschmerzen, Schwindel usw., wird die Auswirkung auf das Gedächtnis häufig ignoriert. Einige Studien haben ergeben, dass Ödemsymptome bei Menschen häufig zu Gedächtnisstörungen führen, da sie die Gehirnfunktion und die Durchblutung beeinträchtigen.

Zuerst müssen wir verstehen, was ein diffuses Ödem ist. Es handelt sich um einen Zustand, der durch überschüssige Flüssigkeit im Körper verursacht wird. Es kann durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nierenprobleme, Lebererkrankungen oder bestimmte Medikamente verursacht werden. Zu den Symptomen eines diffusen Ödems gehören allgemeine Ödeme, Schwellungen an Händen und Knöcheln, Bauchödeme usw.

Untersuchungen zeigen, dass Ödemsymptome eine Reihe von Reaktionen im Gehirn von Menschen auslösen können, die zu einer Verschlechterung der kognitiven Fähigkeiten und des Gedächtnisses führen können. Beispielsweise können Ödemsymptome zu Ischämie und Hypoxämie im Gehirn führen, was zum Absterben von Nervenzellen im Gehirn führen und anschließend die kognitiven Funktionen des Menschen beeinträchtigen kann. Gleichzeitig führen Ödemsymptome auch dazu, dass sich im menschlichen Körper eine große Menge Flüssigkeit ansammelt, was sich auf das Gleichgewicht von Salzen, Hormonen und anderen Substanzen auswirkt und die kognitiven Fähigkeiten und das Gedächtnis der Menschen weiter beeinträchtigt.

Das Einbeziehen positiver Gedanken kann uns jedoch dabei helfen, die negativen Auswirkungen diffuser Ödeme zu lindern und so unser Gedächtnis zu verbessern. Beispielsweise können wir die Ödembeschwerden durch einen gesunden Lebensstil, wie etwa eine vernünftige Ernährung und maßvolle Bewegung, verbessern. Darüber hinaus können uns einige Techniken zur Regulierung von Emotionen, wie tiefes Atmen, Yoga und Meditation, auch dabei helfen, die Symptome von Ödemen zu reduzieren und dadurch das Gedächtnis zu verbessern.

Darüber hinaus können wir unser Gedächtnis auch durch kognitives Training verbessern, z. B. durch Lesen, das Erlernen neuer Dinge, das Spielen von Denkspielen usw. Diese Übungen können uns helfen, unser Denken und unsere Konzentration zu verbessern und dadurch die negativen Auswirkungen von Ödemsymptomen zu lindern.

Diffuse Ödeme wirken sich zwar auf das Gedächtnis der Menschen aus, aber wir können ihre Auswirkungen durch positives Denken und einen positiven Lebensstil überwinden. Durch diese Bemühungen können wir einen gesunden Körper und ein scharfes Gedächtnis bewahren, unsere Lebensqualität verbessern und uns erfüllter und glücklicher machen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidations- und Entzündungsreaktionen im Gehirn zu reduzieren und so das Gehirn zu schützen Gesundheit des Nervensystems. Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und so die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, das Lernen und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch die Entwicklung kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Patienten mit schwerem COVID-19 zeigten eine Verringerung der Anzahl von Neuronen und einen Anstieg der Anzahl aktivierter Mikrogliazellen und Astrozyten sowie höhere Werte an proinflammatorischen Zytokinen, gemessen durch qPCR [36]. Dies entspricht der Hypothese einer hämatogenen Invasion ins Gehirn, Paniz-Mondolfiet al. entdeckte das Virus im Kapillarendothel und in Neuronen im Frontallappengewebe eines Patienten mit COVID-19 [11,37].

Das Virus wurde in vivo nicht in Gliazellen beobachtet [11]. Eine andere Gruppe stellte in ähnlicher Weise fest, dass SARS-CoV-2 ZNS-Endothelzellen begünstigt, wobei der ACE2--Rezeptor in glatten Muskelzellen von Blutgefäßen exprimiert wird [38 ].

In fünf von neun COVID{0}}-Autopsiefällen wurde eine Erkrankung kleiner Gefäße festgestellt; Allerdings wurde SARS-CoV-2 nur in einem Fall mittels Immunhistochemie nachgewiesen [39]. Der Nachweis von SARS-CoV-2im Gehirn mittels PCR war ebenso schwierig; Die höchste Viruslast wurde im Riechkolben dokumentiert, während die PCR von SARS-CoV-2 im Substantianigra wiederholt negativ war [30,34,40].

Das Vorhandensein von Viren wird jedoch bei viraler Enzephalitis im Allgemeinen selten nachgewiesen (z. B. bei Herpesvirus-, Arbovirus- oder Enterovirus-induzierter Enzephalitis) [6]. Die Gehirne von COVID-19-Autopsiefällen zeigten eine Mikroglia-Aktivierung im Riechkolben , frontaler Kortex, Hippocampus und vor allem im Hirnstamm, wohingegen Lymphozyten nicht aktiviert zu sein schienen [39].

Interessanterweise zeigten Patienten mit einer Vorgeschichte von Delirium während COVID-19 eine stärkere Mikroglia-Aktivierung im Hippocampus [39]. Patienten mit und ohne Sepsis konnten neuropathologisch nicht unterschieden werden, was der verbreiteten Hypothese widerspricht, dass sich die Neuropathologie sekundär zu einem Zytokinsturm während einer septischen Erkrankung entwickelt [39].

3.3. SARS-CoV-2 Neuroinflammation/Biomarker

Neben dem direkten Einfluss von SARS-CoV-2 auf das Gehirn durch Invasion in das ZNS werden auch sekundäre Auswirkungen auf die Gehirnfunktionen aufgrund systemischer Veränderungen im Krankheitsverlauf ausführlich diskutiert.

Untersuchungen des Gehirngewebes, der Bioflüssigkeiten und der systemischen Reaktion zeigten eine durch COVID-19 ausgelöste (neuro-)inflammatorische Reaktion. Es wurde festgestellt, dass bei akutem COVID-19 mehrere Zytokine im Blut erhöht waren, während gleichzeitig die Werte erhöht waren In der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) wurden keine proinflammatorischen Marker nachgewiesen [41]. Die Serumspiegel von IL-4, IL-10, IL-6 und IL1 waren bei COVID-19-Patienten erhöht [33,42,43]. Es ist bekannt, dass IL-1- und IL-6 eine Neuroinflammation auslösen [9].

SARS-CoV-2-Antikörper wurden häufig im Liquor von COVID-19-Patienten nachgewiesen, obwohl dies keinen Beweis für die intrathekale Antikörperproduktion darstellt [41,44,45]. Der Nachweis des Virus mittels PCR aus Liquor war in den meisten Fällen nicht möglich [41,44,45].

Nur wenige Autoren beschrieben sporadisch positive Ergebnisse bei der SARS-CoV-2-PCR aus Liquor bei Patienten mit schweren zerebralen Symptomen [46–48].

Die Analyse von Markern, die auf ZNS-Läsionen hinweisen, ergab erhöhte Werte der leichten Neurofilamentkette (NfL) und des fibrillären sauren Glia-Proteins (GFAP) im Plasma von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COVID-19-Erkrankung-19 [17,49]. Darüber hinaus hatten drei von acht Patienten mit schwerem COVID-19Anzeichen einer gestörten Blut-Hirn-Schranke, einer wies eine spezifische intrathekale Antikörpersynthese auf und vier waren positiv für 14-3-3 im Liquor [44].

The data on CSF pleocytosis are controversial so far. A case series of 15 patients and a review summarizing CSF white blood cell counts of 409 COVID-19 patients with neurological symptoms observed frequent pleocytosis (defined as >5 Zellen/µL) in 36 % von 15 und 17 % von 409 Fällen [30,50].

Andererseits berichtete eine Fallserie von 13 Patienten mit COVID-19 und Enzephalopathie oder Krampfanfällen nur in einem Fall über Liquorpleozytose, ähnlich einer Studie mit 18 Patienten mit COVID-19 und neurologischen Komplikationen, bei der in vier Fällen Pleozytose festgestellt wurde und berichteten, dass alle vier wahrscheinlich auf eine Blutkontamination zurückzuführen seien [51,52].

Sun et al. untersuchten die Ladung neuronal angereicherter extrazellulärer Vesikel und fanden interessanterweise erhöhte NfL-, Amyloid-, Neurogranin-, Tau- und phosphorylierte Tau-Werte bei COVID{2}-Patienten, was auf mögliche neurodegenerative Prozesse schließen lässt [42].

Nehmen Sie die Botschaften aus Kapitel 1 (Abschnitt 3) mit nach Hause:1. Es ist wahrscheinlich, dass SARS-CoV-2 neurotrop sein kann, da dies in der Vergangenheit für andere menschliche Coronaviren (HCov-OC43, Hcov-229E, SARS-CoV, MERS-Cov) gezeigt wurde.2.

Es gibt drei mögliche Wege der SARS-CoV-2-Neuroinvasion: Der transneuronale Weg über den Riechnerv, der hämatogene Weg über Gefäßendothel oder eine durchlässige Blut-Hirn-Schranke und der „Trojaner-Pferd-Mechanismus“ durch Infiltration von Immunzellen und anschließende Invasion in das ZNS über Diapedese.3. Neuropathologisch führt SARS-CoV-2 zu einer Mikroglia-Aktivierung in bestimmten ZNS-Bereichen.4. SARS-CoV-2 löst eine neuroinflammatorische Reaktion mit erhöhten Serumspiegeln mehrerer Zytokine (z. B. IL-1, IL-6) und erhöhten Markern wie NfL und GFAP im Liquor aus, was auf ZNS-Läsionen hinweist.

4. Kapitel 2

Virusinfektion und Neurodegeneration

Neben der COVID{0}}-Pandemie gibt es umfassende (epidemiologische) Belege für einen Zusammenhang anderer Virusinfektionen mit neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere PD und AD, die in den folgenden Kapiteln besprochen werden.

Die Idee, dass Virusinfektionen die Neurodegeneration fördern können, entstand erstmals bei Encephalitis lethargica nach der Spanischen Grippeepidemie zu Beginn des 20. Jahrhunderts [53]. Seitdem wird immer wieder ein Zusammenhang zwischen Infektionen und neurodegenerativen Erkrankungen vermutet. Eine Metaanalyse von 287.773 PD-Patienten und 7.102.901 Kontrollpersonen ergab, dass Personen mit gemeldeten Infektionen in der Vergangenheit ein erhöhtes Risiko für PD hatten (Odds Ratio 1,20) [54].

Dieser Effekt war vor allem auf bakterielle Infektionen zurückzuführen [54]. Dementsprechend wurde in einer neueren Studie eine „höhere Infektionslast“ festgestellt, die durch das Vorhandensein von mehr Antikörpern gegen verschiedene Viren und Bakterien im Blut von Parkinson-Patienten definiert ist [55]. Genauer gesagt wurde gezeigt, dass das PD-Risiko nach einer VZV-Infektion erhöht war (angepasstes Hazard-Verhältnis 1,17) und PD-Patienten häufiger seropositiv für EBV waren [56,57].

HCV ist ein bekannter Risikofaktor für Parkinson, ebenso wie eine HSV-1-Infektion für die Entwicklung von AD [58–61]. Influenzaviren wurden mit Parkinson in Zusammenhang gebracht, da Enzephalitis lethargica einen Parkinson-Phänotyp aufwies und ein Influenzavirus vorgeschlagen wurde als Infektionserreger der Spanischen Grippe [53].

Darüber hinaus führte eine H1N1-Infektion zu einer anhaltenden Mikrogliaaktivierung als Zeichen einer chronischen Neuroinflammation bei Wildtyp-Mäusen [62]. H5N1 führte dementsprechend bei Mäusen zur Mikroglia-Aktivierung und -Synuclein-Aggregation, was zum Verlust dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra führte, was als pathologisches Kennzeichen der Parkinson-Krankheit gilt [63]. Darüber hinaus wurde das Influenza-A-Virus postmortal in der Substantia nigra von PD-Patienten nachgewiesen [64].

Eine aktuelle Fall-Kontroll-Studie unter Verwendung von Daten aus dem dänischen nationalen Patientenregister ergab, dass eine Influenza-Diagnose bis zu zehn Jahre später mit der Entwicklung einer Parkinson-Krankheit verbunden war (Odds Ratio 1,73) [65].

Daher wird ein starker Zusammenhang zwischen Influenzaviren und der Parkinson-Krankheit vermutet, muss aber noch weiter geklärt werden. Das Japanische-Enzephalitis-Virus verursacht während einer akuten Erkrankung einen Parkinson-Phänotyp, aber drei bis fünf Jahre nach der Virusinfektion wurde sogar ein persistierender Parkinsonismus mit MRT-Läsionen in der Substantia nigra beobachtet [66]. ].Das West-Nil-Virus kann auch während einer akuten Infektion Parkinsonismus auslösen.

In postmortalen Untersuchungen wurden bei Patienten, die mit dem West-Nilvirus infiziert waren, erhöhte Synucleinspiegel festgestellt [57,67,68]. Eine interessante Hypothese über die Funktion von -Synuclein wurde in einem -Synuclein-Knockout-Mausmodell nach einer West-Nil-Infektion entwickelt [67].

Das Fehlen von -Synuclein in diesem Modell führte zu einem katastrophalen Krankheitsverlauf, was auf eine schützende Rolle von -Synuclein gegen Virusinfektionen schließen lässt [57,67]. Es wurde postuliert, dass Synuclein Viruspartikel als zellulären Abwehrmechanismus einschließt, der nach der Infektion bestehen bleibt und zu seiner pathologischen Aggregation und den daraus resultierenden neurotoxischen Wirkungen führt.

Der gleiche Mechanismus wurde für -Amyloid vorgeschlagen, das HSV-1 einschließen und dessen Virusreplikation und -eintritt in vitro und in vivo hemmen kann [69,70]. Eine HSV-1-Infektion wurde in verschiedenen In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen als Krankheitsrisikofaktor vor allem bei AD, aber auch bei Parkinson in Betracht gezogen [71,72]. In einer retrospektiven Kohortenstudie mit 8.362 Patienten mit akuten HSV-1- oder HSV-2-Infektionen wurde über ein um das 2,56-fache erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Demenz berichtet [60].

Derzeit läuft eine Phase-2-Studie, in der untersucht wird, ob Valaciclovir das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit bei Patienten mit HSV verlangsamen kann (clinicaltrials.gov NCT03282916) [70].

Es gibt verschiedene Studien, die auf eine Beteiligung des adaptiven Immunsystems an der Entstehung der Neurodegeneration hinweisen. Genomweite Assoziationsstudien haben eine Assoziation spezifischer Allele des Haupthistokompatibilitätskomplex-II-Gens mit Parkinson festgestellt, und es wurde gezeigt, dass T-Zellen von PD-Patienten auf -Synuclein-Epitope reagieren [73].

Eine andere Gruppe zeigte, dass Th17-T-Zellen zur Parkinson-Pathogenese in einem Zellkulturmodell der Parkinson-Krankheit unter Verwendung induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSCs) beitragen [74]. Kürzlich wurde festgestellt, dass T-Zellen im Gehirn von Patienten mit Lewy-Körperchen-Demenz an Lewy-Körperchen und dopaminerge Neuronen angrenzen, und die Stimulation von CD4+-T-Zellen mit einem phosphorylierten -Synuclein-Epitop führte zu einem erhöhten IL-17 Produktion als Zeichen einer Th17-Reaktion [75].

Nehmen Sie die Botschaften aus Kapitel 2 (Abschnitt 4) mit nach Hause:1. Mehrere epidemiologische Studien bringen verschiedene (Virus-)Infektionen mit der Parkinson-Krankheit in Verbindung, da Personen mit bestimmten Infektionen ein erhöhtes Risiko für die Parkinson-Krankheit haben.

2. Das Protein Synuclein könnte physiologisch als Infektionsabwehrmechanismus fungieren und Viruspartikel einfangen, was zu seiner pathologischen Aggregation und anschließenden neurotoxischen PD-Wirkungen führen könnte.

3. Die Beteiligung des adaptiven Immunsystems an der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen wird zunehmend in Betracht gezogen, was die Hypothese stützt, dass Infektionen und damit die Aktivierung des Immunsystems neurodegenerative Kaskaden auslösen können.

5. Kapitel 3

5.1. Allgemeine Auswirkungen von SARS-CoV-2 auf die Neurodegeneration

Die zuvor diskutierten Mechanismen des viralen Neurotropismus und der Neuroinflammation werfen die Frage auf, ob nach einer COVID-19-Erkrankung mit einer langfristigen Neurodegeneration zu rechnen ist.

SARS-CoV-2 und potenziell pathogene Proteine, die an der Neurodegeneration beteiligt sind, wurden in verschiedenen Studien miteinander in Verbindung gebracht. Es wurde beobachtet, dass die Spike-Protein-Rezeptor-Bindungsdomäne an Heparin und Heparin-bindende Proteine, einschließlich Amyloid-, -Synuclein, Tau, Prion und TDP-43, bindet, was die pathologische Aggregation dieser Proteine ​​auslösen kann, was zu Neurodegeneration führt [76, 77].

Der gleiche Mechanismus wird für HSV-1 beschrieben, das die Aggregation von Amyloid in vitro und in vivo katalysiert und ein bekannter Risikofaktor für AD ist [76,78]. Kürzlich wurde gezeigt, dass Viruspartikel (einschließlich SARSCoV-2-Spike-Protein) die Ausbreitung protopathischer Samen erleichtern, indem sie den interzellulären Ladungstransfer verändern [79]. Viren nutzen unterschiedliche Strategien, um die Kontrolle über zelluläre Funktionen des Wirts zu übernehmen, wie etwa die Beeinträchtigung der Autophagie und mitochondriale oder lysosomale Funktionen, die ebenfalls an der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen beteiligt sind [80].

SARS-CoV-2 verändert die Autophagie sowie die mitochondrialen und lysosomalen Funktionen in infizierten Lungenzellen [81]. Darüber hinaus können virale Veränderungen in der Proteostase der Wirtszelle zu einer beschleunigten „Alterung“ des infizierten Gewebes führen, was dann möglicherweise neurodegenerative Prozesse beschleunigt die in seneszenten Zellen häufig vorkommen [80].

Ferroseneszenz ist ein eisenvermittelter vorzeitiger Alterungsprozess von Zellen, der zu einer eiseninduzierten Störung der DNA-Reparatur und damit zur Neurodegeneration führt [82]. Ein interessanter Aspekt der viralen Fähigkeiten ist die Induktion von Ferroseneszenz in Wirtszellen, um die Virusreplikation zu erleichtern [82]. Diese Daten stützen die Annahme, dass SARS-CoV-2-Infektionen Veränderungen auslösen können, die neurodegenerative Kaskaden fördern.

5.2. COVID-19 und mögliche Mechanismen im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit

In diesem Abschnitt werden mehrere Zusammenhänge zwischen COVID-19 und der Entwicklung der Parkinson-Krankheit erläutert.

Im Jahr 1985 wurde beobachtet, dass die Infektion von Mäusen mit dem Maus-Hepatitis-Virus (das als murines Analogon der menschlichen Coronaviridae identifiziert wurde) zu einer Mildenzephalitis und der Ablagerung viraler Antigene hauptsächlich im Nucleus subthalamicus und der Substantia nigra führte [83].

Dies führte zu einer anschließenden Gliose in diesen Regionen, was auf einen Zusammenhang zwischen dem Virus und PD/postenzephalitischem Parkinsonismus schließen lässt [83]. Bereits 1992 wurde festgestellt, dass Antikörper gegen Coronaviridae im Liquor von Parkinson-Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen erhöht waren [84]. Bislang wurden drei Fallberichte über den Beginn der Parkinson-Krankheit in zeitlichem Zusammenhang mit der COVID{3}}-Erkrankung gemeldet; Ein eindeutiger Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht festgestellt werden [85].

Kürzlich wurden zwei Fälle von Patienten veröffentlicht, die eine COVID-19-assoziierte Enzephalitis mit progressivem atypischem Parkinsonismus und FDG-PET-Veränderungen entwickelten, die an postenzephalitischen Parkinsonismus erinnern [86]. Mehrere Mechanismen, durch die COVID-19 dazu beitragen könnte Die Entwicklung einer Parkinson-Krankheit wurde zuvor überprüft und diskutiert: Gefäßschädigungen im nigrostriatalen System könnten zu nachfolgendem Parkinsonismus führen [87].

Darüber hinaus löst der mit schwerem COVID-19 verbundene Zytokinsturm eine Neuroinflammation und in der Folge eine Neurodegeneration aus [33,87]. Die systemischen IL-6-Spiegel sind bei COVID-19 erhöht, und eine kleine prospektive Beobachtungsstudie ergab, dass ein höherer IL-6-Spiegel mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Parkinson-Krankheit verbunden war [88].

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