Carboxylesterases Mediated Herb-Drug Interactions: A Systematic Review

Für mehr Informationen:emily.li@wecistanche.com

Dan-Dan Wang, Yun-Qing Song, Ya-Di Zhu, Yi-Nan Wang, Hai-Feng Li, Guang-Bo Ge, Ling Yang

1 Institut für interdisziplinäre integrative medizinische Forschung, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai, China.

2 School of Basic Medical Science, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai, China.

Höhepunkte

Dieser Übersichtsartikel fasste die jüngsten Fortschritte bei durch menschliche Carboxylesterasen (hCEs) vermittelten Wechselwirkungen zwischen Kräutern und Arzneimitteln (HDIs) zusammen. Die Schlüsselrollen von hCEs im Arzneimittelstoffwechsel, die Hemmkapazitäten und der Hemmmechanismus einer Vielzahl von Kräuterextrakten und pflanzlichen Bestandteilen gegen hCEs wurden gut zusammengefasst. Darüber hinaus werden die Herausforderungen und Zukunftsperspektiven in diesem Bereich von den Autoren aufgezeigt. Alle hier präsentierten Informationen und Kenntnisse sind sehr hilfreich für Pharmakologen, um die Wechselwirkungen zwischen pflanzlichen Bestandteilen und hCEs besser zu verstehen, sowie für Kliniker, um pflanzliche Arzneimittel vernünftigerweise zur Linderung von hCEs-assoziierter Arzneimitteltoxizität oder zur Vermeidung des Auftretens klinisch relevanter hCEs einzusetzen -vermittelte HDIs.

Cistanche ist eine Art Herba-Medizin und hat viele Funktionen

Abstrakt

Esterasen sind am Metabolismus von etwa 10 Prozent der klinischen Arzneimittel beteiligt, die Ester- oder Amidbindungen enthalten, aber die durch Esterasen vermittelten Arzneimittel-/Kräuter-Arzneimittel-Wechselwirkungen (DDIs oder HDIs) wurden nicht eingehend untersucht, Carboxylesterasen (CEs) am meisten Esterasen, die reichlich im Stoffwechselorgan von Säugetieren exprimiert werden, spielen eine entscheidende Rolle bei der Hydrolyse einer Vielzahl von endogenen und xenobiotischen Estern. Im menschlichen Körper wurden zwei vorherrschende Carboxylesterasen, einschließlich hCE1 und hCF2, identifiziert und in den letzten zehn Jahren umfassend untersucht. Es wurde festgestellt, dass diese beiden Enzyme eine hydrolytische Aktivität gegenüber einer Vielzahl von endogenen Estern und esterhaltigen Arzneimitteln aufweisen. Jüngste Studien haben gezeigt, dass eine starke Hemmung von hCEs die Hydrolyse von CEs-Substraten verlangsamen kann. die ihre pharmakokinetischen Eigenschaften beeinflussen und somit potenzielle DDLs oder HDls auslösen können. In den letzten zehn Jahren wurden viele Kräuterextrakte und Kräuterkonstituenten mit starken inhibitorischen Wirkungen gegen CEs gefunden, und ihre potenziellen Risiken für Wechselwirkungen zwischen Kräutern und Arzneimitteln (HDls) haben ebenfalls viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Dieser Review konzentrierte sich auf die jüngsten Fortschritte bei hCEs-vermittelten Wechselwirkungen zwischen Kräutern und Arzneimitteln. Die Rolle von hCEs im Arzneimittelstoffwechsel, die Hemmkapazitäten und der Hemmmechanismus einer Vielzahl von Kräuterextrakten und pflanzlichen Bestandteilen gegen hCEs wurden gut zusammengefasst. Darüber hinaus werden die Herausforderungen und Zukunftsperspektiven auf diesem Gebiet von den Autoren hervorgehoben. Alle Informationen und Erkenntnisse, die in diesem Review präsentiert werden, werden sehr hilfreich für Pharmakologen sein, um die metabolischen Wechselwirkungen zwischen pflanzlichen Bestandteilen und hCEs besser zu verstehen, sowie für Kliniker sinnvolle NutzungKräuter-Medikamentezur Linderung der hCEs-assoziierten Arzneimitteltoxizität oder zur Vermeidung des Auftretens klinisch relevanter hCEs-vermittelter HDIs.

Schlüsselwörter: Humane Carboxylesterasen (CEs), hCE1. hCE2, Wechselwirkungen zwischen Kräutern und Arzneimitteln. Natürliche Inhibitoren

Hintergrund

Arzneimittel metabolisierende Enzyme (DMEs) spielen eine Schlüsselrolle bei der metabolischen Clearance von Arzneimitteln oder anderen xenobiotischen Verbindungen, indem sie lipophile Moleküle in wasserlöslichere Metaboliten umwandeln, die leicht durch das Enzym ausgeschieden werden könnenNiereoder biliäre Clearance. Die Hemmung oder Induktion von DMEs kann die pharmakokinetischen Eigenschaften von Therapeutika beeinflussen und somit klinisch relevante Arzneimittel-/Kräuter-Arzneimittel-Wechselwirkungen (DDIs oder HDIs) auslösen[1-4]. Die Zulassungsbehörden, wie die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) und die European Medicines Agency (EMA), haben Leitlinien für die Industrie zur Bewertung des Hemmungspotenzials von in der Entwicklung befindlichen Arzneimitteln auf die wichtigsten DMEs beim Menschen vor der Zulassung herausgegeben [5, 6]. Der Arzneimittelstoffwechsel wird in Phase-I- und Phase-II-Reaktionen unterteilt. In Phase-I-Reaktionen werden polare Gruppen durch Oxidation, Reduktion und Hydrolyse in die Moleküle eingeführt. In Phase-II-Reaktionen durchlaufen Phase-I-Metaboliten oder die Stammverbindungen selbst Konjugationsreaktionen mit hydrophilen Einheiten, einschließlich Glucuronsäure, Sulfat, Glutathion oder Aminosäuren. Unter allen bekannten DMEs, die an Phase-I-Reaktionen beteiligt sind, spielen Cytochrom-P450-Enzyme (CYPs) eine entscheidende Rolle im Arzneimittelstoffwechsel, gefolgt von Esterasen, die zum Metabolismus von etwa 10 Prozent der klinischen Arzneimittel beigetragen haben, die Ester- oder Amidbindungen enthalten. In den letzten zehn Jahren wurden CYPs-vermittelte DDIs oder HDIs in mehreren Übersichtsarbeiten gut zusammengefasst, aber die Esterase-vermittelten Arzneimittel-/Kräuter-Arzneimittel-Wechselwirkungen wurden nicht eingehend überprüft [5].

Esterasen gehören zur Familie der Serin-Hydrolasen-Enzyme, die einen konservierten katalytischen Mechanismus gemeinsam haben, der ein Schlüssel-Serin-Nucleophil in eine katalytische Triade einbindet. Wie ihr Name schon sagt, katalysieren Esterasen die Hydrolyse zahlreicher Verbindungen mit Ester/Amid-Bindungen zu den entsprechenden Alkoholen und Carbonsäuren und spielen somit eine entscheidende Rolle in einer Vielzahl von physiologischen und pathologischen Prozessen, wie z. B. Fremdstoffstoffwechsel, Lipidhomöostase, Krebs, Diabetes und Fettleibigkeit [7,8]. Bei Säugetieren sind Carboxylesterasen (CEs) die am häufigsten vorkommenden Esterasen in Stoffwechselorganen (wie Leber, Darm und Niere), die eine zentrale Rolle bei der Hydrolyse einer Vielzahl von endogenen und xenobiotischen Estern spielen und im Laufe der Zeit ausgiebig untersucht wurden vergangenen Jahrzehnt [9]. Im menschlichen Körper sind die humane Carboxylesterase 1 (hCE1) und die humane Carboxylesterase 2 (hCE2) zwei Schlüsselmediatoren, die für den hydrolytischen Metabolismus verschiedener Ester-Xenobiotika verantwortlich sind, einschließlich Ester-Medikamente (wie Oseltamivir, Clopidogrel, Irinotecan und Capecitabin) und Umweltgifte ( wie Pyrethroide)[9, 10]. Menschliches CE1 und menschliches CE2 teilen 47 Prozent Aminosäuresequenzidentität, aber diese beiden Enzyme weisen eine extrem unterschiedliche Substratverteilung und -spezifität auf. Im Allgemeinen wird hCE1 reichlich in den menschlichen Hepatozyten und Adipozyten exprimiert, mit geringeren Mengen in denNiere, Monozyten,Lunge, Darm, Hoden, Herz und Makrophagen. Im Gegensatz. hCE2 wird hauptsächlich im Dünndarm und Dickdarm exprimiert und ist auch in Niere, Leber, Herz, Gehirn und Hoden nachweisbar. Menschliches CE1 und CE2 weisen auch unterschiedliche Substratspezifitäten auf. Im Allgemeinen hydrolysiert hCEl bevorzugt die Estersubstrate mit einer kleinen alkoholischen Gruppe und einer großen, sperrigen Acylgruppe, wie Enalapril, Oseltamivir, Imidapril, Clopidogrel, Meperidin, D-Luciferin-Methylester und die illegalen Drogen Heroin und Kokain [9] . Im Gegensatz dazu hydrolysiert CE2 bevorzugt Ester mit einer relativ großen Alkoholgruppe und einer kleinen Acylgruppe, wie Irinotecan, Prasugrel, Capecitabin, Flutamid und Fluoresceindiacetat [8].

Die Hemmung von hCEs kann die Hydrolyse von hCEs-Substratwirkstoffen in vivo verlangsamen und somit ihre pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen modulieren. Zum Beispiel Clopidogrel, einer der am häufigsten verschriebenen Thrombozytenaggregationshemmer, von denen der Großteil durch hepatisches hCE1 schnell zu einem inaktiven Metaboliten hydrolysiert werden kann, von dem nur ein kleiner Teil durch CYPs aktiviert werden kann, um 2-oxo- Clopidogrel, gefolgt von der Umwandlung in den aktiven Metaboliten [11-14]. Die gleichzeitige Anwendung mit hCE1-Inhibitoren kann den Hydrolyseweg von Clopidogrel teilweise blockieren, während die Bildungsraten des aktiven Metaboliten durch CYP-vermittelte Bioaktivierung erhöht werden, was die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel erhöhen und seine gerinnungshemmende Wirkung verstärken kann. Darüber hinaus könnte Irinotecan, ein hCE2-Substrat-Medikament, aufgrund der Überproduktion von SN-38 (dem hydrolytischen Metaboliten von Irinotecan) im Dünndarm schweren verzögerten Durchfall auslösen, die gleichzeitige Verabreichung mit starken hCE2-Inhibitoren kann CPT verbessern{{11 }} mit lebensbedrohlichem Durchfall bei Patienten in Verbindung bringen und somit die Lebensqualität des Patienten verbessern [15-18]. Mit diesem Ziel vor Augen wurden viele hCE2-Inhibitoren entwickelt, um die durch Irinotecan induzierte Toxizität zu lindern oder die Halbwertszeit von hCE2-Substrat-Medikamenten zu verlängern.

Die Schlüsselrollen von CEs sowohl für die menschliche Gesundheit als auch für den xenobiotischen Metabolismus wecken großes Interesse an der Entdeckung von CEs-Inhibitoren zur Modulation des endogenen Metabolismus oder zur Verbesserung der Ergebnisse von Patienten, denen Ester-Medikamente verabreicht wurden, sowie zur Vermeidung potenzieller Risiken von DDIs oder HDIs. In den letzten zehn Jahren wurde eine Reihe Isoform-spezifischer optischer Sondensubstrate entwickelt, die das Hochdurchsatz-Screening und die Charakterisierung von CEs-Modulatoren und die Untersuchungen von hCEs-assoziierten DDIs oder HDIs stark erleichterten [19-22]. Mit Hilfe dieser neu entwickelten optischen Sondensubstrate wurden die hemmenden Wirkungen von Kräuterextrakten und ihren Bestandteilen auf hCEs gut untersucht [9]. In Anbetracht der Tatsache, dass pflanzliche Arzneimittel in asiatischen Ländern zur Behandlung verschiedener Krankheiten in Kliniken weit verbreitet sind, ist es notwendig, die metabolischen Wechselwirkungen von pflanzlichen Bestandteilen mit hCEs vor der kombinierten Anwendung von pflanzlichen Arzneimitteln und klinischen Arzneimitteln zu untersuchen. Mit der Absicht, das Wissen des Lesers über die mit hCE assoziierten HDIs zu verbessern, wurden die Rollen von hCEs bei der Arzneimitteldisposition, die hemmenden Wirkungen von pflanzlichen Arzneimitteln, die Hemmpotentiale und der Wirkungsmechanismus pflanzlicher Präparate gegen hCEs gut zusammengefasst Rezension. Alle Informationen und Erkenntnisse, die in diesem Review präsentiert werden, sind sehr hilfreich für das tiefe Verständnis der Wechselwirkungen zwischen pflanzlichen Bestandteilen und hCEs sowie für klinische Kliniker, um pflanzliche Arzneimittel sinnvoll einzusetzen, um hCEs-assoziierte Arzneimitteltoxizität zu lindern oder das Auftreten von klinisch relevanten Arzneimitteln zu vermeiden hCEs-vermittelte HDIs.

Menschliche CEs-Substratmedikamente

Menschliche CEs sind Schlüsselenzyme aus der Superfamilie der Serinhydrolasen, die die Hydrolyse einer Vielzahl von Ester/Amid-haltigen pharmazeutischen Produkten effizient katalysieren [23-25]. Es ist allgemein anerkannt, dass die Funktion von hCEs Arzneimittel beeinflussen kannStoffwechselund klinische Ergebnisse. In dieser Übersicht skizzieren wir die bekannten Substratwirkstoffe von hCE1 und hCE2 und heben die Relevanz der hCE-Funktionen für die zeitgenössische Pharmakotherapie hervor [26, 27].

Als eines der wichtigsten Arzneimittel metabolisierenden Enzyme der Phase I ist hCE1 an der Toxinentgiftung und dem Arzneimittelstoffwechsel beteiligt (Tabelle 1). Einerseits vermittelt hCE1 die metabolische Aktivierung vieler Prodrugs (wie Temocapril, Oseltamivir, Sacubitril usw.). )[27. Andererseits fördert hCE1 die metabolische Inaktivierung und Clearance einiger veresterter Arzneimittel (wie Clopidogrel, Methylphenidat und Kokain usw.). Eine kürzlich durchgeführte Studie berichtet, dass eine neue Klasse von vielversprechenden Antikrebsmitteln

phospho-nichtsteroidale Verbindungen,Anti-entzündlichMedikamente (Phosphor-NSAIDs), werden ebenfalls durch hCE1 inaktiviert, und hCEl-Inhibitoren verbessern die Wirksamkeit dieser Phospho-NSAIDs sowohl in vitro als auch in vivo. Was hCE2 betrifft, so wurde berichtet, dass es für die Aktivierung mehrerer Antitumor-Prodrugs verantwortlich ist, zum Beispiel CPT-11 und LY2334737 (Tabelle 1)[28]. Tatsächlich wurde berichtet, dass viele Faktoren, darunter Medikamente, genetische Faktoren und der Krankheitsstatus, individuelle und Gewebeunterschiede sowohl in der Expression als auch in der Funktion von hCE1 und hCE2 verursachen und die klinischen Ergebnisse von hCEs-Substratmedikamenten weiter beeinflussen können [29].

Der genetische Faktor war einer der umfassend untersuchten Faktoren, die die klinischen Ergebnisse von CE-Substratmedikamenten beeinflussen [44, 45]. In den letzten zehn Jahren wurde in der SNP-Datenbank des NCBI über eine große Anzahl von Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) berichtet. Bemerkenswerterweise zeigten die Allel- und Haplotyphäufigkeiten bekannter SNPs signifikante Unterschiede zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen. Beispielsweise waren die Varianten D260fs und G143E zwei wichtige funktionelle SNPs in kaukasischen Populationen, während diese beiden genetischen CES1-Polymorphismen in einer koreanischen Population nicht gefunden wurden. Bisher wurden viele funktionelle genetische Varianten von CES1 und CES2 beschrieben, die möglicherweise mit dem individuellen Unterschied im Ansprechen auf eine moderne Pharmakotherapie zusammenhängen [10,46-49]. Clopidogrel ist ein Prodrug, das häufig zur Hemmung der Thrombozytenaggregation eingesetzt wird. Nach oraler Verabreichung können mehr als 85 Prozent von Clopidogrel durch hCE1 schnell zu seiner Carbonsäure (einem inaktiven Metaboliten) hydrolysiert werden. Zhu et al. berichteten, dass die CES1-Varianten G143E und D260fs die hCE1-Aktivität verringerten, was den Metabolismus von Clopidogrel beeinträchtigte [46][10]. Aspirin ist ein Thrombozytenaggregationshemmer, der häufig zur Vorbeugung von zerebrovaskulären und kardiovaskulären Ereignissen eingesetzt wird. Aspirin ist auch ein CEs-Substrat-Medikament, das hauptsächlich durch gastrointestinales CE2 hydrolysiert wird, um seinen aktiven hydrolytischen Metaboliten zu bilden. Tanget al. berichteten, dass die CES2-Variante A139T die menschliche CES2-Aktivität verringerte und somit die Aspirin-Hydrolyse verringerte [46]. Der Zusammenhang zwischen SNPs im menschlichen CES2-Gen und CPT-11-Hydrolyse wurde ebenfalls berichtet [48,50]. Unter japanischen Freiwilligen wurden die CES2-Varianten rs72547531 und rs72547532 mit einer verringerten humanen CE2-Aktivität und einer verringerten CPT-11-Hydrolyseaktivität in vivo in Verbindung gebracht. [48] ​​Darüber hinaus kann der Krankheitsstatus auch die Expression oder Funktion von CEs und das Ansprechen auf Arzneimittel beeinflussen. Xu et al. sammelten und analysierten 18 Arten von Tumoren und stellten fest, dass 2 Arten (Gallenblasentumor und Lymphom) kein hCE2 exprimierten, 5 Arten schwaches hCE2 exprimierten und 11 Arten mäßige bis hohe hCE2-Spiegel exprimierten. Darüber hinaus war das CE2-Protein unter den Leberproben sehr variabel, mit einem 15--fachen Bereich im Zytosol und einem 3--fachen Bereich in Mikrosomenfraktionen. Wichtiger. Die Expression des mikrosomalen hCE2-Proteins in der Leber korrelierte signifikant mit der Irinotecan-Aktivierung zu SN-38 [51]. LY2334737 ist ein orales Prodrug des klinisch wirksamen Antikrebsmittels Gemcitabin. Die Hydrolyse von LY2334737 zu Gemcitabin wird durch hCE2 vermittelt. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass die zelluläre hCE2-Expression eine Prodrug-Empfindlichkeit verleiht [43]. Da diese beiden Enzyme eine entscheidende Rolle bei der Hydrolyse einer Vielzahl von endogenen Estern und esterhaltigen Arzneimitteln spielen, kann die starke Hemmung menschlicher CEs die Hydrolyse von CEs-Substraten verlangsamen, was ihre pharmakokinetischen Eigenschaften beeinflussen und somit potenzielle Arzneimittel/Kräuter auslösen kann -Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten.

CES-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Kräutern und Arzneimitteln

Als eine wichtige Klasse von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen der Phase I spielen hCEs eine Schlüsselrolle bei der Toxinentgiftung und dem Arzneimittelstoffwechsel. Da berichtet wurde, dass die katalytische Aktivität von CEs die Wirksamkeit und klinischen Ergebnisse zahlreicher veresterter Arzneimittel beeinflusst, kann eine starke Hemmung der hCEs durch Kräuterbestandteile zu Wechselwirkungen zwischen Kräutern und Arzneimitteln führen. Daher werden die berichteten Kräuterextrakte oder Kräuterkonstituenten, die eine starke Hemmung von CEs zeigen, im folgenden Abschnitt zusammengefasst und diskutiert.

Kräuterextrakte mit CE-hemmender Aktivität

Eine Reihe von Studien hat die hemmenden Wirkungen von Kräuterextrakten auf die hCE-Aktivität untersucht. Die Kräuterextrakte, die hemmende Wirkungen auf hCEs zeigen, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Weiße Maulbeerwurzelrinde (WMR) ist ein essbares chinesisches Kraut, das zur Behandlung von Entzündungen, Nephritis und Asthma verwendet wird. Der ethanolische Extrakt aus WMR zeigte starke inhibitorische Wirkungen gegen hCE2 und der IC50-Wert 30,32 ug/mL【52】. Der Rohextrakt von Fructus Psoraleae (FP) zeigte auch eine signifikante Hemmwirkung auf die hCE2--vermittelte FD-Hydrolyse, und die katalytische Aktivität von hCE2 konnte bei einer Konzentration von 12 ug/ml vollständig gehemmt werden, während der Ethanolextrakt von FP zeigten relativ schwache inhibitorische Wirkungen gegenüber hCEI bei der gleichen Dosis. Die Hemmwirkung auf hCE2 durch verschiedene Extrakte von Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), die mit heißem Wasser, Aceton oder 56-prozentigem Ethanol zubereitet wurden. Wie in Tabelle 2 zusammengefasst, zeigten organische Lösungsmittelextrakte von „Danshen“-Wurzeln die stärkste Hemmung gegenüber hCE2, wobei der IC50-Wert so niedrig wie 160 ng/ml bestimmt wurde [53], was darauf hindeutet, dass starke hCE2-Inhibitoren in Aceton oder ethanolischem „Danshen“ vorhanden sind Wurzelextrakte. Es ist erwähnenswert, dass der Acetonextrakt aus der „Danshen-Wurzel“ in der Lage ist, die Empfindlichkeit von U373G-Zellen, die hCE2 exprimieren, gegenüber Irinotecan zu verringern, was darauf hindeutet, dass die hCE2-Inhibitoren aus der „Danshen-Wurzel“ zelldurchlässig sind und SN modulieren können{{ 22}} Produktion in vivo. Eine andere Studie ergab, dass Johanniskraut, Traubensilberkerze und Ingwerwurzelextrakt möglicherweise die CEs-vermittelte Biotransformation von Irinotecan hemmen könnten. Wie in Tabelle 2 gezeigt, dieHemmungFähigkeitdieser Kräuterextrakte wurde als Traubensilberkerze > Ingwer > Johanniskraut eingestuft [54]. Darüber hinaus haben Li et al. systematisch die Hemmwirkungen von 100 Kräuterextrakten auf hCE2 unter Verwendung von FD als Sondensubstrat gesammelt und bewertet (Tabelle 3), die wichtige Informationen für die weitere Untersuchung der Kräuterbestandteile mit hCEs liefernHemmungAktivität [55].

Hemmung von pflanzlichen Bestandteilen auf menschlichen CEs

Flavonoide. Flavonoide sind polyphenolische Verbindungen, die in Gemüse, Obst und Getränken wie Tee und Wein weit verbreitet sind und pharmakologische Eigenschaften erfüllen. Jüngste Studien haben gezeigt, dass einige natürliche Flavonoide, darunter 5,6-Dihydroxyflavon, Hispidulin, Eupatilin, Isorhamnetin und Apigenin 7-O-Methylether, starke Inhibitoren gegen hCE2 sind [56], während Nevadensin reichlich vorhanden ist natürlicher Bestandteil von Lysionotus pauciflorus Maxim., ist ein relativ spezifischer Inhibitor von hCE1 [57]. Sun et al. haben herausgefunden, dass die Hauptbestandteile von FP, einschließlich Neobavaisoflavon, Corylifolinin, Corey Olin, Psoralen, Corylin und Bavachinin, dosisabhängig eine starke Hemmung der Aktivität von hCE1 zeigten [58]. Li et al. haben berichtet, dass die Hauptbestandteile in Fructus Psoraleae, Isobavachalcon, einschließlich Neobavaisoflavon, Bavachinin, Cortisol A und Bakuchiol, die hCE2--vermittelte FD-Hydrolyse in HLM wirksam hemmen können [55]. Sowohl Lineweaver-Burk- als auch Dixon-Plots zeigten, dass diese fünf natürlichen Flavonoide gegen hCE2 in HLM als nicht-kompetitiver Inhibitor gegen hCE2--vermittelte FD-Hydrolyse in HLM fungierten, wobei K; Werte wurden als 3,89 μM, 1,64 μM, 1,12 μM, 0,62 μM bzw. 2,12 μM bewertet. Liu et al. haben identifiziert und charakterisiert, dass die wichtigsten Flavonoide in der Wurzelrinde der Weißen Maulbeere natürlich vorkommende hCE2-Hemmer sind, indem sie eine chemische Fingerprinting-Analyse in Kombination mit hCE2-Hemmungsassays verwendet haben [52]. Auf der Grundlage von LC-Retentionszeiten, UV- und MS-Spektraldaten werden drei Hauptbestandteile in der Wurzelrinde der Weißen Maulbeere effizient als SD (Sanggenon D), KG (Kuwanon G) und SC (Sanggenon C) identifiziert. Die Werte von SD, KG und SC gegen CE2 in HLM wurden mit 1,09 uM, 1,14 uM bzw. 1,02 uM bewertet 52]. Diese Ergebnisse sind für medizinische Chemiker sehr hilfreich, um wirksamere und hochselektive hCE2-Inhibitoren vom Flavonoid-Typ zu entwerfen und zu entwickeln [64].

Triterpenoide. Triterpenoide sind eine vielfältige Gruppe von Naturstoffen mit großer Verbreitung, hoher chemischer Vielfalt und wichtigen pharmakologischen Eigenschaften. Zou et al. sammelten eine Reihe natürlicher Triterpenoide und testeten ihrehemmendAuswirkungengegen CEs unter Verwendung von D-Luciferin-Methyl

(DME) und Ester 6,8-Dichlor-9,9-Dimethyl-7-oxo-7,9-Dihydropyridin-2-yl Benzoat (DDAB) als spezifisches optisches Substrat für hCE1 bzw. hCE2. Nach dem Screening dieser natürlichen Triterpenoide wurden Oleanolsäure (OA) und Ursolsäure (UA) mit starken hemmenden Wirkungen auf hCEI gefunden, während sie schwache hemmende Wirkungen auf hCE2 zeigten [59]. Zwölf neue und zehn bekannte Protostan-Triterpenoide wurden aus dem Rhizom von Alismaorientale isoliert, während vier von ihnen (Alismanol B, 25- O-Ethylalisol A, Alismanol D, Alismanol F) moderate inhibitorische Aktivitäten zeigten und selektiv gegenüber hCE2-Enzymen waren, mit ICs-Werten von 8,68, 4,72, 4,58 und 2,02 μM bzw. 【65】. Darüber hinaus wurde die Hemmungskinetik von Alismanol F gegenüber der hCE2--vermittelten4-Benzoyl-N-butyl-1,8-naphthalimid (MPN)-Hydrolyse ermittelt, und die K; Der Wert wurde unter Verwendung eines gemischten Hemmungsmodells so niedrig wie 1,76 μM bestimmt.

Fettsäuren sind in vielen Kräuterextrakten enthalten. Jüngste Arbeiten berichteten über die Hemmung der Aktivität von hCEs unter Verwendung von THP1-Monozyten/Makrophagen und hCEs durch Fettsäuren. Crowet al. fanden heraus, dass die meisten natürlich vorkommenden Fettsäuren die hydrolytischen Aktivitäten von hCE1 stark hemmten, wobei die IC50-Werte im mikromolaren Bereich lagen und ungesättigte Fettsäuren besser angezeigt wurdenhemmendAuswirkungenauf hCE1 als gesättigte, aber sie zeigten keine starke Hemmung gegenüber hCE2 (Tabelle 4). Unter diesen getesteten Fettsäuren zeigte 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-Eicosatetraensäure (Arachidonsäure, C20:4 ω6) die stärkste Hemmwirkung gegenüber hCE1 mit einem IC50-Wert von 2 µM [60].

Andere Neben den oben erwähnten Verbindungen wurde auch über andere Verbindungen mit Carboxylesterase-Inhibierungskapazität berichtet. Wanget. al erhielten phenolische Glykoside und Monoterpenoide aus den Wurzeln von Euphorbia bracteolate, alle zeigten die hemmende Wirkung gegen hCE2 durch MPN-basierte Fluoreszenz-Bioassays in vitro, mit dem stärksten Inhibitor Scopoletin-7-O- -d-( 6'-Galloyl)-glucopyranosid (IC50 7.17 μM) [61]. Shikonin, eine natürliche Naphthochinonverbindung, die aus dem Kraut Lithospermumerythrorhizon gewonnen wird, wird wegen seiner verschiedenen pharmakologischen Aktivitäten weithin verwendet. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigt, dass Shikonin die Aktivität von CE2 signifikant hemmt, wenn FD und NCEN als Substrate verwendet werden [62]. Eine chemische Untersuchung der Wurzeln von Euphorbia ebracteolate identifizierte achtzehn Diterpenoide und Glykoside und die meisten von ihnen zeigten moderate hemmende Wirkungen gegen hCE2 [63]. Kürzlich durchgeführte Studien haben gezeigt, dass einige Tanshinone in vitro starke hCEs-Inhibitoren sowohl für hCE1 als auch für hCE2 sind, wie z }}MUA) als Substrat. Durch die Verwendung von Zellen, die hCE2 exprimieren, wurde nachgewiesen, dass Tanshinon IIA und Tanshinon I die Empfindlichkeit von Zellen gegenüber CPT-11 verringern können, da die Produktion von SN-38 verringert wird [53]. Jüngste Arbeiten haben gezeigt, dass Tanshinon IIA, Tanshinon I, Dihydrotanshinon und Cryptotanshinon alle hCEs irreversibel hemmen und humane CEs sowohl in vitro als auch in Zellkultursystemen inaktivieren und den Metabolismus des veresterten Arzneimittels Oseltamivir modulieren können [64].

Fazit und Zukunftsperspektiven

In den letzten zehn Jahren wurden die Schlüsselrollen von hCEs bei der Hydrolyse einer Vielzahl von endogenen und xenobiotischen Estern gut untersucht. In Anbetracht der entscheidenden Rolle von hCEs sowohl im endogenen als auch im xenobiotischen Metabolismus ist es notwendig, die regulatorischen Wirkungen von klinischen Arzneimitteln und pflanzlichen Arzneimitteln auf hCEs zu bewerten und die potenziellen positiven oder unerwünschten Wirkungen von hCEs-assoziierten Kräuter-Endobiotika-Wechselwirkungen oder Kräuter-Endobiotika-Wechselwirkungen vorherzusagen. Arzneimittelwechselwirkungen (HDIs). In den letzten zehn Jahren gelang Biochemikern ein bedeutender Durchbruch bei der Entwicklung praktischer und spezifischer Optiken

Substrate zur Erkennung von hCE1 oder hCE2 in komplizierten biologischen Systemen [66-69], die das Hochdurchsatz-Screening und die Charakterisierung von hCE1-Modulatoren (wie Inhibitoren, Inaktivatoren, Simulatoren und Induktoren) und weitere Untersuchungen zu hCEs-assoziierten HDIs stark erleichtern . Mit diesen Sondensubstraten in den Händen können die Hemmungs- oder Induktionsassays von Kräuterextrakten oder Kräuterkonstituenten auf hCEs in Gewebepräparaten oder lebenden Systemen bequemer und effizienter durchgeführt werden. Bisher wurde eine Vielzahl von Kräuterextrakten und Kräuterkonstituenten mit hCEs-Inhibitionsaktivität gefunden. Die meisten früheren Untersuchungen zur Hemmung von hCEs wurden jedoch in Lebermikrosomen durchgeführt, und die Fähigkeit aller beschriebenen pflanzlichen Zusammensetzungen, auf intrazelluläre hCEs abzuzielen, und ihre Wirksamkeit gegen hCEs in lebenden Systemen wurden nicht gut untersucht. Daher ist es dringend notwendig, praktischere Methoden für das Screening und die Charakterisierung der inhibitorischen Wirkungen von pflanzlichen Zusammensetzungen zu entwickeln, die auf intrazelluläre hCEs in lebenden Systemen oder in vivo abzielen [70]. Für diese Kräuterextrakte mit starker hCE-Inhibitionsaktivität ist es notwendig, die wichtigsten natürlichen Inhibitoren aus Kräutern weiter zu identifizieren. In diesen Fällen sollte die chemische Fingerabdruckanalyse in Kombination mit fluoreszenzbasierten Hemmtests verwendet werden, eine solche Strategie wurde erfolgreich verwendet, um die natürlich vorkommenden Inhibitoren von hCE2 in mehreren pflanzlichen Arzneimitteln zu identifizieren und zu charakterisieren [55]. Um die klinisch relevanten hCEs-assoziierten HDIs besser vorhersagen zu können, ist es außerdem sehr notwendig, eine In-vitro-in-vivo-Extrapolation (IVIVE) unter Verwendung zuverlässiger Daten sowohl über Menschen als auch über hCEs-Inhibitoren durchzuführen, einschließlich der physiologischen Parameter der jeweiligen Patienten, der Pharmakokinetik Daten und Inhibitionskonstanten der wichtigsten hCEs-Inhibitoren in menschlichen Geweben. Zusammengenommen erfordern die derzeit verfügbaren Daten eingehendere Studien zu hCE-assoziierten Wechselwirkungen zwischen Kräutern und Endobiotika oder zu Wechselwirkungen zwischen Kräutern und Arzneimitteln (HDIs), wie z Reaktion von hCEs-Inhibitoren auf Säuger-CEs verschiedener Arten sowie die Wechselwirkungen zwischen hCEs und ihren Liganden. Alle diese Studien werden für weitere Untersuchungen zu hCE-assoziierten HDIs und den möglichen Folgen sehr hilfreich sein.

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