Zelltypspezifische Speicherkonsolidierung durch translatorische Kontrolle

Dr. Sonenbergs Gruppe hat wesentlich zum Verständnis der translatorischen Kontrolle beim Lernen und Gedächtnis beigetragen. In einem kürzlich erschienenen Nature-Artikel berichteten sie außerdem über die zelltypspezifische Translationskontrolle, die der Gedächtniskonsolidierung zugrunde liegt.1 Die Langzeitpotenzierung (LTP) gilt weithin als eines der wichtigsten zellulären Modelle des Lernens und Gedächtnisses.

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Im Allgemeinen gibt es zwei Komponenten von LTP, die durch unterschiedliche Stimulationen und Mechanismen gesteuert werden. Die frühen Phasen von LTP (E-LTP) und Kurzzeitgedächtnis (STM) werden für kurze Zeiträume hervorgerufen und sind vorübergehend und beruhen hauptsächlich auf Modifikationen bereits vorhandener Proteine. Die späte Phase von LTP (L-LTP) und das daraus resultierende Langzeitgedächtnis (LTM) werden durch starke und wiederholte Stimulation ausgelöst, sind langlebig und erfordern die Synthese neuer Proteine.2

Eine Senkung der Schwelle für die LTP-Induktion kann den Übergang von E-LTP zu L-LTP erleichtern und zu einer Gedächtniskonsolidierung führen. Daher ist die Entschlüsselung der spezifischen molekularen Maschinerie, die die LLTP-Bildung antreibt, für das Verständnis von Lernen und Gedächtnis von entscheidender Bedeutung. Dr. Sonenbergs Gruppe entdeckte zuvor, dass der eukaryotische Initiationsfaktor 2 (eIF2), ein Hauptcontroller der Proteinsynthese, ein molekularer Schalter zwischen STM und LTM.3 ist

In einer aktuellen Ausgabe von Nature mit dem Titel „eIF2 steuert die Gedächtniskonsolidierung über erregende und Somatostatin-Neuronen“ erläuterte dieselbe Gruppe die zelltypspezifischen Mechanismen der durch eIF2 gesteuerten Gedächtniskonsolidierung weiter. eIF2 ist die phosphorylierbare Komponente des ternären eIF2-Komplexes. was die Übersetzungsinitiierung vorantreibt.

In höheren Eukaryoten kann die eIF2-Untereinheit durch vier Kinasen unter integrierter Stressreaktion (ISR) phosphoryliert werden, nämlich PERK, PKR, HRI und GCN2 (Abb. 1a). Phosphoryliertes eIF2 (p-eIF2) an Ser51 hemmt die allgemeine Translation drastisch, während es paradoxerweise eine Untergruppe von mRNAs mit vorgeschalteten offenen Leserahmen wie Atf4 hochreguliert.

Andererseits können Phosphatasen wie die GADD34/PP1c- und CReP/PP1c-Komplexe eIF2 dephosphorylieren. 4 Lernen kann die p-eIF2-Spiegel senken, möglicherweise über ein mechanistisches Modell, das die Regulierung der Kinaseaktivität beinhaltet, wie etwa GCN2, die wichtigste eIF2-Kinase im Gehirn (Abb. 1a). Untersuchungen mit GCN2-/-Mäusen zeigten eine erhöhte Gentranskription und ein erhöhtes L-LTP, was nach Durchführung schwacher Trainingsaufgaben zu LTM führte.

Während Lernprozessen könnte es durch die Verringerung von GCN2 und die daraus resultierende Reduzierung von p-eIF2 zu einer geringeren Hemmung der CREB-abhängigen Gentranskription kommen, was L-LTP erleichtert und zu einer Gedächtniskonsolidierung führt.5 In Übereinstimmung mit der Vorstellung, dass L-LTP von neuem Protein abhängig ist Während die Synthese von p-eIF2 die Translation unterdrückt und p-eIF2 die Translation unterdrückt, fand Dr. Sonenbergs Gruppe außerdem heraus, dass p-eIF2 die LTM beeinträchtigt. Im Gegensatz dazu verstärkt die Hemmung von p-eIF2 die LTM,3 was dafür spricht, dass eIF2 ein molekularer Schalter für das Gedächtnis ist.

Allerdings starben Mäuse mit der homozygoten, nicht phosphorylierbaren Eif2a-Mutation Ser51Ala innerhalb eines Tages nach der Geburt.3 Daher ist es wichtig, p-eIF2 gezielt anzugreifen, um unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden. In diesem aktuellen Nature-Artikel stellen Sharma et al. ergab, dass eIF2 die Gedächtniskonsolidierung erleichtert, insbesondere in erregenden Neuronen und Somatostatin (SST), die inhibitorische Neuronen exprimieren.1

Zu Beginn dieses Artikels stellten die Autoren fest, dass p-eIF2 durch aktives Lernen auf zelltypspezifische Weise reduziert wird, was in erregenden und SST-exprimierenden inhibitorischen Neuronen auftritt. Daher testeten sie die Hypothese, dass eIF2 die Gedächtniskonsolidierung durch translatorische Kontrollen in erregenden und SST-plus-inhibitorischen Neuronen über die zelltypspezifische Eliminierung von p-eIF2 reguliert.

Um die effektive Eliminierung von peIF2 ohne Letalität zu erreichen, wurde in dieser Studie eine transgene Maus verwendet, die die homozygote, nicht phosphorylierbare Eif2a-Mutante Ser51- Ala und ein Wildtyp-Eif2a-Transgen trug, das von lox-Stellen flankiert wurde (Eif2aA/A fTg plus). Durch Kreuzung von Eif2aA/AfTg plus-Mäusen mit verschiedenen Cre-exprimierenden Mäusen wurde p-eIF2 selektiv in erregenden Neuronen (in Eif2a cKICamk2a-Mäusen), inhibitorischen Neuronen (in Eif2a cKIGad2-Mäusen), SST plus inhibitorischen Neuronen (in Eif2a cKISst-Mäusen) eliminiert. bzw. Parvalbumin (PVALB plus) inhibitorische Neuronen (in Eif2a cKIPvalb-Mäusen).

Die Autoren untersuchten zunächst den Einfluss der p-eIF2-Eliminierung auf die Gedächtniskonsolidierung in erregenden Neuronen. Während STM auf Verhaltensebene nicht beeinträchtigt wurde, war LTM bei Eif2a-cKICamk2a-Mäusen erheblich verstärkt. Ein Validierungsexperiment, bei dem AAV9-Camk2a-Cre in die Hippocampi von Eif2aA/AfTg plus-Mäusen injiziert wurde, verbesserte auch die LTM.

Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass p-eIF2 die Proteinsynthese auf der Translationsebene hemmt.4 Wie erwartet steigerte die Eliminierung von p-eIF2 in erregenden Neuronen die Proteinsynthese und führte zu einem ähnlichen Translationsprofil wie Lernprozesse. Die Proteinsynthese ist eine Voraussetzung für L-LTP, den mutmaßlichen Mechanismus, der LTM zugrunde liegt.

Im Einklang mit früheren Erkenntnissen, dass p-eIF2 L-LTP beeinträchtigt,3 verstärkte die Eliminierung von p-eIF2 in erregenden Neuronen erregende Eingaben und reduzierte gleichzeitig hemmende Eingaben, was den Übergang von E-LTP zu L-LTP erleichterte. Insgesamt zeigen die Ergebnisse der oben genannten drei Aspekte, dass die Eliminierung von p-eIF2 in erregenden Neuronen die Proteintranslation verbessert, die der Induktion von L-LTP zugrunde liegt, und dadurch die Konsolidierung von LTM erleichtert (Abb. 1b).

Mit ähnlichen Ansätzen untersuchten die Autoren die Auswirkungen der p-eIF2-Eliminierung in inhibitorischen Neuronen weiter. Sie fanden heraus, dass die Ablation von p-eIF2 in inhibitorischen Neuronen (in Eif2a cKIGad2-Mäusen) oder SST plus inhibitorischen Neuronen (in Eif2a cKISst-Mäusen) die Gedächtniskonsolidierung erheblich erleichterte.

Darüber hinaus zeigten sie durch elektrophysiologische Experimente, dass die Eliminierung von p-eIF2 in SST plus inhibitorischen Neuronen die Gedächtniskonsolidierung durch zwei Mechanismen fördern könnte: Enthemmung erregender Neuronen, wodurch die LTP-Induktion erleichtert wird, und Unterdrückung von Eingaben aus dem entorhinalen Kortex. Obwohl die Eliminierung von p-eIF2 in PVALB plus inhibitorischen Neuronen auch die allgemeine Proteintranslation steigerte, hatte sie keinen Einfluss auf LTP oder LTM.

Insgesamt ist dies die erste Studie, die die zelltypspezifischen Mechanismen der durch die eIF2-Phosphorylierung gesteuerten Gedächtniskonsolidierung entschlüsselt. Eine verbesserte allgemeine Translation in erregenden Neuronen erleichtert die L-LTP-Expression, während Veränderungen in SST und inhibitorischen Neuronen das Gedächtnis auf Schaltkreisebene fördern.

Diese beiden Arten von Neuronen können harmonisch zusammenarbeiten, um die Gedächtniskonsolidierung zu erleichtern (Abb. 1b). Darüber hinaus tritt die eIF2-Phosphorylierung bei verschiedenen Stressbedingungen und neurologischen Störungen auf; Daher könnte ein besseres Verständnis seiner zelltypspezifischen Expression während des Lernens und Gedächtnisses klinische Implikationen haben. Beispielsweise werden p-eIF2 und drei auf Stress reagierende Kinasen (PKR, PERK, GCN2) bei der Alzheimer-Krankheit aufgrund der entfalteten Proteinantwort aktiviert, die durch A-Aggregate und Tau-Oligomere ausgelöst wird.4

Der erhöhte p-eIF2 könnte den Gedächtnisverlust weiter verschlimmern und einen Teufelskreis bilden. Dennoch ist die Phosphorylierung von eIF2 ein dynamischer Prozess, der durch aktives Lernen umgekehrt werden kann (Abb. 1a). Es impliziert einen positiven Kreislauf von Lernen und Gedächtnis: Einerseits fördert Lernen per se die Bildung von LTM; Andererseits verringert das Lernen mechanistisch p-eIF2 und erleichtert so die Konsolidierung von LTM. Diese Studie zeigt, dass die zelltypspezifische Translationskontrolle durch eIF2-Phosphorylierung für die Gedächtniskonsolidierung von grundlegender Bedeutung ist.

Abb. 1 Rolle der eIF2-Phosphorylierung bei der Gedächtniskonsolidierung. a PERK-, PKR-, HRI- und GCN2-Kinasen können eIF2 während der integrierten Stressreaktion (ISR) phosphorylieren; während die Phosphataseaktivität der GADD34/PP1c- und CReP/PP1c-Komplexe eine Dephosphorylierung verursacht. Lernen kann die eIF2-Phosphorylierung reduzieren, was zu einer erhöhten allgemeinen Proteintranslation und einer Erleichterung der Gedächtniskonsolidierung führt. Die Modulation der Kinaseaktivität, beispielsweise die Verringerung der GCN2-Aktivität, ist ein vorgeschlagener Mechanismus hinter der lernbedingten Reduktion von p-eIF2. 5 b Die Eliminierung von phosphoryliertem eIF2 (p-eIF2) in Somatostatin (SST)-Neuronen und erregenden Neuronen führt über verschiedene autonome Wege zur Gedächtniskonsolidierung. In SST-plus-Neuronen führt die Ablation von p-eIF2 zu einer erhöhten allgemeinen Proteintranslation und weniger Hemmsignalen an Pyramidenneuronen des Hippocampus, was die für die L-LTP-Induktion erforderliche Schwelle senken kann, was letztendlich zu einem verbesserten Langzeitgedächtnis führt. Die Ablation von p-eIF2 in erregenden Neuronen des Hippocampus verbessert auch die Proteintranslation, was zu erhöhten erregenden Inputs und verringerten inhibitorischen Inputs führt, was L-LTP steigert und zu einer Gedächtniskonsolidierung führt. Bild erstellt mit Biorender.com

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REFERENZEN

1. Sharma, V. et al. eIF2 steuert die Gedächtniskonsolidierung über erregende und Somatostatin-Neuronen. Natur 586, 412–416 (2020).

2. Kandel, ER Die Molekularbiologie der Gedächtnisspeicherung: ein Dialog zwischen Genen und Synapsen. Wissenschaft 294, 1030–1038 (2001).

3. Costa-Mattioli, M. et al. Die eIF2-Phosphorylierung reguliert bidirektional den Wechsel von kurz- zu langfristiger synaptischer Plastizität und Gedächtnis. Zelle 129, 195–206 (2007).

4. Moon, SL, Sonenberg, N. & Parker, R. Neuronale Regulierung der eIF2-Funktion bei gesundheitlichen und neurologischen Störungen. Trends Mol. Med. 24, 575–589 (2018).

5. Costa-Mattioli, M. et al. Translationale Kontrolle der synaptischen Plastizität und des Gedächtnisses des Hippocampus durch die eIF2-Kinase GCN2. Natur 436, 1166–1173 (2005).