Chaperon-vermittelte Autophagie bei neurodegenerativen Erkrankungen und akuten neurologischen Beeinträchtigungen im Zentralnervensystem Teil 3

6. Akute neurologische Beleidigungen und CMA

6.1. Traumatische Hirnverletzung

TBI initiiert eine Kaskade mehrerer pathophysiologischer Prozesse, einschließlich des Abbauwegs abweichender Proteine, wie Makroautophagie und UPS [96,97]. Man geht davon aus, dass diese Abbausysteme als Reaktion auf verschiedene Stressbedingungen nach TBI aktiviert werden. Die Verringerung toxischer aberranter Proteine ​​über den autophagischen Prozess kann nach TBI eine aneuroprotektive Wirkung haben [98,99].

Pathophysiologische Prozesse sind Prozesse, bei denen abnormale Veränderungen in einem Organ oder System des menschlichen Körpers auftreten und zu Funktionsstörungen führen. Normalerweise führen solche Veränderungen zu verschiedenen Problemen im Körper, sie beeinträchtigen jedoch nicht unbedingt das Gedächtnis.

Bei einigen pathophysiologischen Prozessen kann es jedoch tatsächlich zu einer Beeinträchtigung des Gedächtnisses kommen. Beispielsweise ist die Alzheimer-Krankheit eine häufige neurodegenerative Erkrankung, bei der Patienten nach und nach die Gehirnfunktion verlieren und ihr Gedächtnis stark beeinträchtigt ist. Dies liegt daran, dass es durch die Krankheit zu einer kontinuierlichen Bildung von Verknotungen und Ablagerungen von Nervenfasern im Gehirn kommt, die die Verbindung zwischen Neuronen zerstören.

Ein weiteres Problem im Zusammenhang mit pathophysiologischen Prozessen ist der Schlaganfall. Ein Schlaganfall ist eine Krankheit, die durch den Bruch oder die Verstopfung eines Blutgefäßes im Gehirn verursacht wird. In diesem Fall sterben einige Gehirnzellen aufgrund mangelnder Sauerstoff- und Blutversorgung ab. Ähnlich wie die Alzheimer-Krankheit kann diese Krankheit auch das Gedächtnis beeinträchtigen.

Wir sollten jedoch betonen, dass die meisten pathophysiologischen Prozesse das Gedächtnis nicht beeinflussen. Die Aufrechterhaltung eines guten Gesundheitszustandes ist einer der wichtigen Faktoren für die Gewährleistung einer normalen Gehirnfunktion. Ob es darum geht, Bluthochdruck und Diabetes zu kontrollieren, mit dem Rauchen aufzuhören oder sich gesund zu ernähren – diese Gewohnheiten können uns helfen, auch in späteren Jahren unsere funktionelle Vitalität aufrechtzuerhalten und unser Gedächtnis zu schützen.

Abschließend sollten wir auch über die Natur des Gedächtnisses sprechen. Das Gedächtnis ist eine sehr komplexe Funktion, die die koordinierte Arbeit mehrerer Gehirnregionen erfordert. Selbst wenn wir unter einem bestimmten pathologischen physiologischen Prozess leiden, können wir unsere Gehirnleistung durch aktives Training des Gehirns und Training des Gedächtnisses dennoch verbessern. Diese positive Einstellung und Praxis sollten wir im Leben immer im Hinterkopf behalten. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren kann, beispielsweise durch die Erhöhung des Acetylcholinspiegels und der Wachstumsfaktoren, die für das Gedächtnis und das Lernen sehr wichtig sind. Darüber hinaus kann Cistanche auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Vitalität und Ausdauer des Gehirns verbessert werden.

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Wichtig ist, dass eine frühere Studie zeigte, dass die LAMP2A-Expression in Neuronen zunahm und Mikroglia in einem TBI-Rattenmodell vermehrte [16]. In dieser Studie erfolgte die Hochregulierung von LAMP2A 3 bis 15 Tage nach der TBI.

Eine weitere Studie mit einem TBI-Mausmodell zeigte ebenfalls, dass die LAMP2A-Expression im verletzten Gehirn hochreguliert war [100]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass der CMA-Weg in geschädigtem Nervengewebe nach TBI aktiviert werden kann.

Eine aktuelle Studie zeigte, dass das Annexin-A1-Peptid Ac2-26 den CMA-Prozess zum Abbau von IKK aktivierte und folglich die TNF-Expression in Mikrogliakulturen reduzierte [101].

Diese Ergebnisse legen nahe, dass mit dem CMA-Prozess in Mikroglia ein entzündungshemmender Mechanismus verbunden ist [101]. Interessanterweise aktivierte der stille Informationsregulator 1 (Sirt1) die CMA, indem er die Expression des DnaJ-Hitzeschockproteins B1 (Dnajb1) hochregulierte und folglich die Astrozytenaktivierung und den neuronalen Verlust nach TBI-Inmäusen abschwächte [100].

Zusammengefasst deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Aktivierung des CMA-Signalwegs nach TBI eine neuroprotektive Wirkung haben könnte, indem sie Entzündungsreaktionen abschwächt und die Schädigung des Nervengewebes im verletzten Gehirn reduziert [100].

Die tatsächliche Funktion von CMA bei SHT bleibt jedoch weitgehend unbekannt. Weitere Studien sind daher erforderlich, um die pathophysiologischen und neuroprotektiven Mechanismen der CMA nach TBI aufzuklären.

6.2. Zerebrale Ischämie

Der ischämische Hirnschlag ist eine der häufigsten Todes- und Morbiditätsursachen beim Menschen. Frühere Studien haben gezeigt, dass eine Überaktivierung der autophagischen Bahnen eine aneuroprotektive Wirkung bei ischämischen Hirnverletzungen hat [102,103].

Es wird berichtet, dass Hsc70 und Hsp40 als Reaktion auf sublethale Ischämie synergistisch in den Neuronen gefährdeter Bereiche exprimiert werden [104]. Die Kombination von Hsc70 und Hsp40 unterdrückt die Aggregatbildung und Apoptose in Neuronen [105].

Eine andere Studie zeigte, dass die Hochregulierung der LAMP-2A-Expression und die Akkumulation von LAMP-2A-positiven Lysosomen unter ischämischen Bedingungen in neuronalen Zellen in vitro induziert wurden [17]. In einem Tiermodell der zerebralen Ischämie war die LAMP-2A-Expression bis zwei Tage nach der Ischämie leicht verringert und dann stieg der Spiegel sieben Tage nach der Ischämie signifikant an [17].

Diese Ergebnisse legen nahe, dass CMA möglicherweise unter ischämischen Bedingungen im Gehirn aktiviert wird und das neuronale Überleben erleichtert. Die Blockierung der LAMP-2A-Expression mit siRNA erhöhte den neuronalen Zelltod nach Hirnischämie. [17].

Darüber hinaus rettete die Verabreichung von Mycophenolsäure, einem starken CMA-Aktivator, den durch Hypoxie verursachten Zelltod in einem Hirnischämiemodell. Darüber hinaus kann ein membrandurchlässiges Peptid, das spezifisch an die Cyclin-abhängige Kinase 5 (CDK5) mit einem CMA-Targeting-Motiv bindet (Tat-CDK5-CTM), den Abbau von CDK5 fördern und so den neuronalen Zelltod reduzieren [106].

Darüber hinaus reduzierte Tat-CDK5-CTM auch die Infarktfläche und den neuronalen Verlust und verbesserte die neurologischen Funktionen in einem Hirninfarkt-Mausmodell [106]. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass die Förderung der CMA-Aktivität zu einer beschleunigten Entfernung beschädigter Proteine ​​führen und so zum Überleben von Neuronen nach einer zerebralen Ischämie beitragen kann.

6.3. Rückenmarksverletzung

Der Abbau dysfunktionaler intrazellulärer Komponenten über den autophagischen Prozess ist ein entscheidender Schritt bei der Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase als Reaktion auf verschiedene Formen von Stress, einschließlich Nährstoffmangel, Hypoxie, reaktiven Sauerstoffspezies, DNA-Schäden und Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER) [15,99,107,108].

Viele frühere Studien haben experimentelle Beweise dafür geliefert, dass Autophagie ein wesentlicher zytoprotektiver Weg zur Reduzierung sekundärer Nervengewebeschäden und Funktionsbeeinträchtigungen nach SCI ist [99,109–111].

Wir haben zuvor berichtet, dass die Expression des LAMP2A-Proteins in geschädigtem Nervengewebe nach Rückenmarksverletzung bei Mäusen deutlich erhöht war [18]. Die Expression von LAMP2A war in verschiedenen Nervenzellen, wie Neuronen, Astrozyten, Oligodendrozyten und Mikroglia, im verletzten Rückenmark erhöht [18]. Diese Ergebnisse zeigten, dass CMA in geschädigtem Nervengewebe nach SCI aktiviert wurde.

Interessanterweise zeigten unsere Ergebnisse auch, dass die Anzahl der LAMP2A-exprimierenden Zellen nach 24 Stunden anstieg und nach 3 Tagen ihren Höhepunkt erreichte, was mindestens 7 Tage nach der Verletzung anhielt. Der zeitliche Verlauf der LAMP2A-Expression ähnelt dem der Apoptose nach SCI [112–114].

Apoptose gilt als Hauptursache für Sekundärschäden nach SCI [112,114]. Daher könnte die CMA-Aktivität als Reaktion auf eine sekundäre Schädigung des Neuralgewebes reguliert werden.

Eine frühere Studie zeigte, dass Histondeacetylase -6 (HDAC6) eine molekulare Funktion hat, die Hsp90-Deacetylierung zu induzieren und die Wechselwirkung zwischen LAMP2A und Hsp90 zu erhöhen, wodurch die CMA-Aktivität hochreguliert wird [115].

Eine andere Studie zeigte, dass ein Mangel an HDAC6 die CMA-Aktivität behinderte, um oxidativem Stress in vitro zu widerstehen [116]. Darüber hinaus beschleunigte die Hemmung von HDAC6 die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und Neuronalapoptose als Reaktion auf Hypoxie-Ischämie [116].

Wichtig ist, dass sowohl die HDAC6- als auch die LAMP2A-Expression in einem Mausmodell von SCI hochreguliert sind [116]. Insgesamt könnte HDAC6 eine wichtige Rolle bei der Regulierung der CMA-Aktivität spielen und möglicherweise ein potenzielles therapeutisches Ziel für die wirksame Behandlung von SCI darstellen.

Weitere Studien werden erforderlich sein, um die pathophysiologischen und zytoprotektiven Mechanismen von CMA nach SCI zu klären. Zusammenfassend haben frühere Studien Hinweise darauf gezeigt, dass die CMA-Aktivität in geschädigtem Nervengewebe nach verschiedenen Arten akuter neurologischer Beeinträchtigungen, wie z. B. einem Hirninfarkt, hochreguliert werden kann [17]. TBI [16] und SCI [18].

Daher kann der CMA-Signalweg nicht nur bei neurogenerativen Erkrankungen, sondern auch bei akuten neurologischen Schädigungen des ZNS eine wichtige biologische Rolle spielen.

7. Therapeutisches Potenzial von CMA bei neurodegenerativen Erkrankungen

Schwere neurodegenerative Erkrankungen werden im Allgemeinen durch die Ansammlung fehlerhafter Proteine ​​verursacht, wie oben beschrieben. Aberrante Proteine ​​wie -Synuclein und LRRK2 bei PD, RCAN1 und Tau-Protein bei AD, Htt bei Huntington und TDP-43 bei ALS und FTLD sind die Substrate von CMA [4,14]. Somit hat die Hochregulierung der CMA-Aktivität therapeutisches Potenzial für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen, die durch fehlgefaltete Proteine ​​verursacht werden [15].

Als therapeutischer Ansatz kann die CMA-Aktivität durch verschiedene molekulare Mechanismen moduliert werden, wie z. B. die Änderung des LAMP2A-Spiegels in Lysosomen, die Änderung des Hsc70-Spiegels und die Änderung des Zustands des KFERQ-ähnlichen Motivs. Viele Studien haben gezeigt, dass eine Verstärkung der LAMP2A-Expression die Aktivität von CMA hochregulieren kann kann ein wichtiges therapeutisches Ziel sein.

Eine frühere Studie zeigte, dass rekombinantes Adeno-assoziiertes Virus, das den LAMP2A-Spiegel erhöht, dopaminerge Neuronen in der Substantia nigra vor -Synuclein-induzierter Degeneration schützt [117].

Darüber hinaus wurde auch berichtet, dass verschiedene Verbindungen, wie Geldanamycin [118], 6-Aminonicotinamid [119], Glucose--6-Phosphat-Dehydrogenase-Inhibitor [119], Silymarin [120] und chronisches Koffein [121]. ], Mangan [122], Trehalose [123], b-Asaron [124] und andere aus natürlichen Heilpflanzen extrahierte Verbindungen [125] oder sogar Kombinationsbehandlungen mit Bortezomib und Suberoylanilidhydroxamsäure (SAHA) [126] können zunehmen LAMP2A-Spiegel und aktivieren den CMA-Signalweg.

Allerdings sind diese Verbindungen nicht in der Lage, den CMA-Weg spezifisch zu regulieren und haben viele andere Ziele. Daher ist es wichtig, selektive CMA-Modulatoren zu entwickeln, die zur Behandlung menschlicher Krankheiten eingesetzt werden können. Aktuelle Studien haben einen neuen molekularen Mechanismus aufgedeckt, der die Wirkung von Deacetylase- und Methyltransferase-Enzymen auf die Aktivität von Chaperonen im CMA-Prozess beinhaltet.

Es wurde auch berichtet, dass Histondeacetylase 10 (HDAC10) Hsc70 deacetyliert und den CMA-Signalweg in vitro hochreguliert [127]. Darüber hinaus führt das Ausschalten von HDAC10 in Zellen zur Ansammlung von LAMP2A-positiven Lysosomen um den Zellkern herum, wodurch CMA aktiviert wird, um ein bekanntes CMA-Substrat, GAPDH, abzubauen [128]. Diese Ergebnisse legen ein therapeutisches Potenzial bei der Regulierung von Hsc-Chaperonen für die CMA-Aktivierung nahe.

Ein weiterer therapeutischer Ansatz besteht darin, den Zustand des KFERQ-ähnlichen Motivs pathologischer Proteine ​​zu verändern, um sie für den Abbau über den CMA-Weg geeignet zu machen. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass die Markierung von Amyloid-Oligomeren mit mehreren KFERQ-Motiven ihren Eintritt in Endosomen und Lysosomen fördert und dadurch humane primär kultivierte kortikale Neuronen vor Neurotoxizität schützt [82].

Darüber hinaus führte die Verwendung eines Adapters, der zwei Kopien von PolyQ-Bindungssequenzen und zwei verschiedene KFERQ-Motive enthielt, spezifisch zu mutiertem Htt zum CMA-Abbau, was die Symptome in einem HD-Krankheitsmodell linderte [62]. Ein künstliches Peptid, das zwei CMA-Erkennungsmotive enthält, die mit zwei Kopien der Sequenz des Polyglutamin-bindenden Peptids 1 (QPB1) fusioniert sind, ermöglicht den Abbau von Htt durch CMA, wodurch die Htt-Aggregation und -Toxizität verbessert wird [62].

Interessanterweise war ein neuartiger Antikörper mit einem KFERQ-ähnlichen Motiv in der Lage, TDP-43 zu erkennen und es für den CMA-Abbau in Lysosomen zu lenken [129]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Veränderung des Zustands des KFERQ-ähnlichen Motivs abweichender Proteine ​​eine neue therapeutische Strategie zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen sein könnte. Die chemische Verstärkung von CMA kann Zellen vor oxidativem Stress und Proteotoxizität schützen.

Die Signalübertragung über den Retinsäurerezeptor Alpha (RAR) hemmt die CMA-Aktivität. Synthetische Derivate der all-trans-Retinsäure können diese hemmende Wirkung gezielt neutralisieren [32]. Kürzlich wurde auch berichtet, dass der Mensch molekulare Funktionen hat, um endogene CMA-Inhibitoren zu antagonisieren und die Interaktion zwischen dem CMA-Chaperon Hsp90 und dem CMA-Rezeptor LAMP2A zu fördern.

Humanin und seine Analoga können den CMA-Weg verstärken, indem sie die Substratbindung und Translokation in Lysosomen erhöhen und zytoprotektive Wirkungen gegen den durch Hypoxie verursachten Zelltod ausüben [130]. Eine andere Studie ergab, dass Metformin, ein häufig bei Typ-2-Diabetes verschriebenes Medikament, den CMA-Signalweg aktivieren und die Ansammlung von Amyloid-Plaque in einem Tiermodell für AD verhindern kann [85].

Verschiedene Proteinabbausysteme sind darauf ausgelegt, die zelluläre Proteostase unter verschiedenen physiologischen und pathologischen Bedingungen aufrechtzuerhalten. Der Proteinabbau über CMA wird durch das Lysosomen-basierte Autophagiesystem erreicht und interagiert daher mit Makroautophagie und UPS [4,40,131]. Daher sollte ein therapeutischer Ansatz, der die CMA-, Makroautophagie- und UPS-Wege aktiviert, komplementäre oder synergistische Effekte bei der Wiederherstellung der Proteinhomöostase liefern [40].

Der molekulare Mechanismus, der am Zusammenspiel dieser verschiedenen Proteinabbauwege beteiligt ist, ist jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt. Die Erforschung der Mechanismen, die dem Zusammenspiel zwischen CMA, Makroautophagie und UPS zugrunde liegen, könnte die Entwicklung einer wirksamen Therapiestrategie zur Wiederherstellung der Proteostase bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen erleichtern.

8. Therapeutisches Potenzial von CMA bei akuten neurologischen Beleidigungen

Nach akuten neurologischen Beeinträchtigungen des ZNS, einschließlich Hirninfarkt, Schädel-Hirn-Trauma und Querschnittlähmung, können Sekundärschäden durch verschiedene molekulare Mechanismen wie oxidativer Stress und Neuroinflammation im Gehirn und Rückenmark induziert werden [132,133]. Eine solche Sekundärverletzung ist an mehreren Pathologien beteiligt, die mit dem Tod neuronaler Zellen und der Neurodegeneration einhergehen und die anfängliche Gewebeschädigung des ZNS verschlimmern [112,113,132].

Der Sekundärschaden kann ein potenzielles therapeutisches Ziel für die wirksame Behandlung akuter neurologischer Beeinträchtigungen des ZNS sein. Viele frühere Studien haben gezeigt, dass die Aktivierung des autophagischen Prozesses eine neuroprotektive Wirkung gegen Sekundärschäden nach einer akuten ZNS-Verletzung haben kann [99,134]. Insbesondere deuten mehrere Studien darauf hin, dass die Hochregulierung der CMA-Aktivität dazu beitragen kann, sekundäre Nervengewebeschäden nach akuten neurologischen Beeinträchtigungen des ZNS zu reduzieren [6].

Wie oben erwähnt, rettete die Verabreichung von Mycophenolsäure zur Aktivierung des CMA-Signalwegs den durch Hypoxie verursachten Zelltod nach Hirnischämie in einem In-vitro-Modell [17]. Darüber hinaus erhöht Tat-CDK5-CTM den CMA-Abbau von CDK5, wodurch die Infarktfläche und der neuronale Verlust verringert und die neurologischen Funktionen in einem Mausmodell des Hirninfarkts verbessert werden [106].

Darüber hinaus kann HDAC6 die Hsp90-Acetylierung regulieren, um die CMA-Aktivität zu steigern und eine neuroprotektive Wirkung nach SCI bei Mäusen auszuüben [116]. Die durch Sirt1 induzierte Hochregulierung der Dnajb1-Expression aktivierte CMA und reduzierte folglich den Neuronenverlust in einem Mausmodell von TBI [100].

Daher könnte die Verbesserung des CMA-Signalwegs zur Entfernung toxischer Proteine ​​ein neuartiger therapeutischer Ansatz zur Reduzierung sekundärer Nervengewebeschäden nach akuten neurologischen Beeinträchtigungen sein. Akute neurologische Beeinträchtigungen im ZNS schädigen verschiedene Arten von Nervenzellen, wie Neuronen, Oligodendrozyten, Astrozyten und Mikroglia. Eine solche Schädigung dieser Nervenzellen führt zu komplexen pathophysiologischen Prozessen, einschließlich umfangreichem neuronalen Zellverlust, Axonalschädigung, Demyelinisierung und Zerstörung der Blut-Hirn-/Rückenmarksschranke [132,133].

Wichtig ist, dass die Aktivität von CMA nicht nur in Neuronen, sondern auch in Mikroglia an der Läsionsstelle nach TBI und SCI erhöht ist [16,18]. Mikroglia spielen verschiedene wichtige Rollen bei der Neuroprotektion und Neuroinflammation nach einer akuten ZNS-Verletzung [135–137].

Wie oben beschrieben, steigert das Annexin-A1-Peptid die CMA-Aktivität zum Abbau von IKK und reduziert folglich die TNF-Expression in Mikroglia, was auf einen mit CMA verbundenen entzündungshemmenden Mechanismus schließen lässt [101]. Darüber hinaus wird die Aktivität des CMA-Signalwegs auch in Astrozyten und Oligodendrozyten nach SCI bei Mäusen hochreguliert [18].

Es wurde gezeigt, dass die CMA-Aktivierung die Anreicherung von Synuclein in Astrozyten und Oligodendrozyten in vitro verringert [138,139]. Es wurde berichtet, dass die Verringerung der Synuklein-Aggregation im verletzten Rückenmark neuroprotektive Wirkungen hat und axonale Schäden, neuronalen Verlust und Neuroinflammation nach Rückenmarksverletzung abschwächt [140]. ].

Frühere Studien haben auch darauf hingewiesen, dass die autophagische Aktivität zum Überleben von Oligodendrozyten und zur Verhinderung von Myelinverlust nach SCI beiträgt [141]. Insgesamt kann die Modulation der CMA-Aktivität in verschiedenen Arten von Gliazellen mehrere pathophysiologische Prozesse nach akuten neurologischen Beeinträchtigungen im ZNS beeinflussen.

Es ist wichtig, die molekularen Mechanismen zu bestimmen, die der Wechselwirkung zwischen CMA und verschiedenen Pathologien im geschädigten ZNS zugrunde liegen. Viele Studien deuten darauf hin, dass im Gehirn von Patienten nach Schädel-Hirn-Trauma Ablagerungen abweichender Proteine ​​wie Amyloid- und Tau-Protein beobachtet werden [142]. . Die pathologische Akkumulation abweichender Proteine ​​nach TBI kann ein Hauptrisikofaktor für mehrere fortschreitende neurodegenerative Erkrankungen wie AD und Parkinson sein [142,143].

Die Aggregation von Amyloid ist in verletzten Gehirnen beschleunigt, und Amyloid-Plaques können eine pathologische Ursache für neurodegenerative Erkrankungen bei Schädel-Hirn-Trauma im chronischen Stadium sein [144,145]. TBI kann Berichten zufolge auch die Aggregation von Tau-Proteinen induzieren, was ein gemeinsames Merkmal mehrerer neurodegenerativer Erkrankungen ist [146]. Wichtig ist, dass eine Verstärkung des CMA-Signalwegs die Ansammlung von Amyloid- und Tau-Proteinen im Gehirn verringern kann [4,6,85,117,147]. Somit kann die Hochregulierung von CMA dabei helfen, toxische aberrante Proteine ​​zu entfernen, die nach TBI eine spät einsetzende Neurodegeneration verursachen.

9. Abschließende Bemerkungen und Zukunftsaussichten

Im letzten Jahrzehnt sind die am CMA-Abbau beteiligten Regulationsmechanismen klarer geworden und haben unser Verständnis für die Bedeutung der zellulären CMA-Funktionen erweitert [4,6,8].

Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass eine CMA-Dysfunktion mit verschiedenen Pathologien bei neurodegenerativen Erkrankungen des ZNS verbunden ist [1,4,6,14,15]. Wichtige pathogene Proteine ​​wurden als Substrate von CMA identifiziert, wie etwa -Synucleinin PD [60], Tau-Protein bei AD [61], Huntingtin (Htt) bei Huntington [62,63] und TDP-43 bei ALS und FTLD [64,65].

Allerdings konzentrierten sich die meisten früheren Studien zu CMA im ZNS eher auf neurodegenerative Erkrankungen als auf akute neurologische Beeinträchtigungen wie TBI und SCI [6,14].

Die CMA-Funktion bei akuten neurologischen Beeinträchtigungen im ZNS ist noch ein unausgereiftes Forschungsgebiet und bisher wurden nur begrenzte Beweise veröffentlicht. Wie oben erwähnt, ist die CMA-Aktivität in geschädigtem Nervengewebe nach einer akuten ZNS-Verletzung wahrscheinlich hochreguliert [16,18,100,116]. Die tatsächliche Funktion der CMA-Aktivierung nach einer akuten Verletzung des Gehirns und des Rückenmarks ist weiterhin unbekannt. Daher sind weitere Studien erforderlich, um den möglichen Zusammenhang von CMA mit akuten neurologischen Beeinträchtigungen im ZNS zu beurteilen.

Es wurde berichtet, dass verschiedene Verbindungen die LAMP2A-Spiegel erhöhen und den CMA-Signalweg aktivieren [118–124], wie oben beschrieben. Allerdings können diese Verbindungen den CMA-Weg nicht selektiv regulieren.

Daher ist es wichtig, selektive CMA-Modulatoren zu entwickeln, die zur klinischen Behandlung menschlicher Krankheiten eingesetzt werden können [4]. Die Entwicklung pharmakologischer selektiver CMA-Modulatoren wird ein entscheidender Schritt zur Umsetzung therapeutischer Strategien sein, die auf die Verbesserung der zellulären Homöostase durch die Regulierung von CMA im ZNS abzielen.

Es wurde festgestellt, dass mehrere derzeit erhältliche, von der FDA zugelassene Medikamente und Naturprodukte die CMA-Aktivität fördern [85,121,148,149]. Diese Medikamente und Produkte, die CMA verstärken, könnten möglicherweise in neuartige klinische Anwendungen umgesetzt werden. Klinische Studien zur Autophagie als therapeutisches Ziel für neurodegenerative Erkrankungen konzentrierten sich auf Makroautophagie und nicht auf CMA [150,151].

Bisher gibt es keine klinische Studie, die CMA zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen ins Visier nimmt. Es wird wichtig sein, neue Medikamente zu entwickeln, die CMA in Zielorganen selektiv modulieren können, um die therapeutische Wirkung zu maximieren und die Toxizität im klinischen Einsatz zu minimieren. Die Modulation des CMA-Signalwegs könnte vielversprechend für die Entwicklung neuartiger Behandlungen für neurodegenerative Erkrankungen sowie akute neurologische Beeinträchtigungen des ZNS sein. Allerdings ist dieser Forschungsbereich noch weitgehend unerforscht.

Weitere Anstrengungen sind erforderlich, um die tatsächliche biologische Funktion von CMA bei verschiedenen pathophysiologischen Prozessen im Gehirn und Rückenmark zu klären. Es ist auch wichtig, die Wechselwirkung zwischen CMA und anderen Proteinabbausystemen aufzuklären. Zukünftige Forschung zu diesen Themen wird bei der Entwicklung neuartiger klinischer Anwendungen von CMA zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen und akuter neurologischer Beeinträchtigungen des ZNS hilfreich sein.

Autorenbeiträge: Konzeptualisierung, HK und KH; Vorbereitung des schriftlichen Originalentwurfs, HK und KH; Schreiben, Rezension und Bearbeitung, HK und KH; Visualisierung, HK, KH und TM; Aufsicht, TA und HO Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung: Diese Forschung erhielt keine externe Finanzierung.

Erklärung des Institutional Review Board: Nicht zutreffend.

Einverständniserklärung: Nicht zutreffend.

Interessenkonflikte: Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Referenzen

1. Li, W.; Nie, T.; Xu, H.; Yang, J.; Yang, Q.; Mao, Z. Chaperon-vermittelte Autophagie: Fortschritte von der Bank zum Krankenbett. Neurobiol.Dis. 2019, 122, 41–48. [CrossRef] [PubMed]

2. Amanullah, A.; Upadhyay, A.; Joshi, V.; Mishra, R.; Jana, NR; Mishra, A. Fortschrittliche neurobiologische Strategien gegen Proteostaseversagen: Herausforderungen bei der Neurodegeneration. Prog. Neurobiol. 2017, 159, 1–38. [CrossRef] [PubMed]

3. Hekmatimoghaddam, S.; Zare-Khormizi, MR; Pourrajab, F. Grundlegende Mechanismen und chemische/biochemische Therapieansätze zur Linderung neurodegenerativer Erkrankungen durch Proteinfehlfaltung. BioFactors 2016, 43, 737–759. [CrossRef]

4. Auzmendi-Iriarte, J.; Matheu, A. Einfluss der Chaperon-vermittelten Autophagie auf die Gehirnalterung: Neurodegenerative Erkrankungen und Glioblastom. Front. Alternde Neurowissenschaften. 2021, 12, 630743. [CrossRef] [PubMed]

5. Mizushima, N.; Levine, B.; Cuervo, AM; Klionsky, DJ Autophagie bekämpft Krankheiten durch zelluläre Selbstverdauung. Nature 2008, 451,1069–1075. [CrossRef] [PubMed]

6. Kaushik, S.; Cuervo, AM Das Erwachsenwerden der Chaperon-vermittelten Autophagie. Nat. Rev. Mol. Zellbiol. 2018, 19, 365–381.[CrossRef] [PubMed]

7. Chiang, H.-L.; Terlecky, SR; Pflanze, CP; Dice, JF Eine Rolle für ein 70-Kilodalton-Hitzeschockprotein beim lysosomalen Abbau intrazellulärer Proteine. Science 1989, 246, 382–385. [CrossRef] [PubMed]

8. Cuervo, AM; Wong, E. Chaperon-vermittelte Autophagie: Rollen bei Krankheit und Altern. Zellauflösung 2013, 24, 92–104. [CrossRef]

9. Würfel, JF Chaperon-vermittelte Autophagie. Autophagie 2007, 3, 295–299. [CrossRef] [PubMed]

10. Cuervo, ANAM; Knecht, E.; Terlecky, SR; Dice, JF Aktivierung eines selektiven Weges der lysosomalen Proteolyse in Rattenleber durch längeres Hungern. Bin. J. Physiol. Physiol. 1995, 269, C1200–C1208. [CrossRef] [PubMed]

11. Hubbi, ME; Hu, H.; Kshitiz, F.; Ahmed, I.; Levchenko, A.; Semenza, GL Chaperon-vermittelte Autophagie zielt auf den Hypoxie-induzierbaren Faktor-1 (HIF-1) für den lysosomalen Abbau ab. J. Biol. Chem. 2013, 288, 10703–10714. [CrossRef]

12. Kiffin, R.; Christian, C.; Knecht, E.; Cuervo, AM Aktivierung der Chaperon-vermittelten Autophagie bei oxidativem Stress. Mol.Biol. Zelle 2004, 15, 4829–4840. [CrossRef] [PubMed]

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