Kapitel 1: Rolle von Vitamin K bei chronischer Nierenerkrankung: Ein Fokus auf Knochen- und Herz-Kreislauf-Gesundheit

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Zusammenfassung: Die chronische Nierenerkrankung (CKD) wird häufig mit einem Vitamin-K-Mangel in Verbindung gebracht. Einige der schwerwiegenden Komplikationen von CKD werden dargestellt durchHerzkreislauferkrankung(CVD) und Skelettzerbrechlichkeit mit einem erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko. Es besteht ein komplexer pathogenetischer Zusammenhang zwischen hormonellen und ionischen Störungen, Knochengewebe- und Stoffwechselveränderungen und Gefäßverkalkung (VC) und wurde als chronische Nierenerkrankung-Mineral- und Knochenstörung (CKD-MBD) definiert. Ein schlechter Vitamin-K-Status scheint eine Schlüsselrolle beim Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung, aber auch beim Einsetzen und Fortschreiten von Knochen- und kardiovaskulären Komplikationen zu spielen. Derzeit sind drei Formen von Vitamin K bekannt: Vitamin K1 (Phyllochinon), Vitamin K2 (Menachinon) und Vitamin K3 (Menadion). Vitamin K spielt verschiedene Rollen, unter anderem bei der Aktivierung von Vitamin-K-abhängigen Proteinen (VKDPs) und bei der Modulation des Knochenstoffwechsels und trägt zur Hemmung von VC bei. Dieser Übersichtsartikel konzentriert sich auf die biochemischen und funktionellen Eigenschaften von Vitamin Kvitameren, schlägt diesen Nährstoff als möglichen Marker für Nieren-, kardiovaskuläre und Knochenschäden in der CNE-Population vor und untersucht seine potenzielle Verwendung zur Förderung der Gesundheit in diesem klinischen Umfeld. Behandlungsstrategien für CKD-assoziierte Osteoporose und kardiovaskuläre Erkrankungen sollten eine Vitamin-K-Supplementierung umfassen. Es sind jedoch weitere randomisierte klinische Studien erforderlich, um die Sicherheit und die angemessene Dosierung zur Vorbeugung dieser CKD-Komplikationen zu beurteilen.

Schlüsselwörter: Niere; Vitamin K; Phyllochinon; Menachinon; Herzkreislauferkrankung; Verkalkung; Bluthochdruck; Osteoporose; Knochen; Fraktur

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1. Einleitung

Chronisches Nierenleiden(CNE) ist durch gleichzeitige Gefäßverkalkungen und gestörten Knochenstoffwechsel gekennzeichnet. Insbesondere wurde ein Ungleichgewicht der Knochen-Gefäß-Achse mit daraus resultierenden Veränderungen sowohl der Vaskularisierung als auch des Knochens nachgewiesen [2]. Obwohl die mechanistische Verbindung dieser Wechselwirkung zwischen dem Gefäß- und Skelettsystem bisher kaum verstanden ist, wird anerkannt, dass einige Hormone, einschließlich Parathormon (PTH) und 1,25- Dihydroxyvitamin D3, sowohl die Skelett- als auch die Gefäßmineralisierung orchestrieren sowie Stammzellregeneration [3]. Daher wurde der Begriff „Verkalkungsparadoxon“ geprägt, um auf die Assoziation von ektopischer Mineralisierung im Gefäßsystem mit beeinträchtigtem Knochenumsatz und verringerter Knochenmineraldichte (BMD) hinzuweisen[4]. In den letzten Jahren hat das Wissen um die Schlüsselrolle von Vitamin K exponentiell zugenommen, aufgrund seiner anerkannten Beteiligung an Gefäßverkalkungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Beeinträchtigungen des Knochengewebes. In letzter Zeit scheinen immer mehr Beweise darauf hinzudeuten, dass eine Vitamin-K-Supplementierung ein Instrument sein könnte, um das schnelle Fortschreiten von Gefäßverkalkungen zu verhindern und die Knochengesundheit bei CNE-Patienten zu erhalten. In diesem Zusammenhang wollten wir uns auf das aktuelle Wissen über die biologischen Funktionen von Vitamin K, seine Beteiligung an den Zusammenhängen zwischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (insbesondere bei Bluthochdruckpatienten) und dem Knochenstoffwechsel bei CNI-Patienten sowie auf die potenzielle Verwendung von Vitamin-K-Vitameren zur Förderung der Gesundheit konzentrieren in diesem klinischen Umfeld.

2. Methodensuchstrategie

Ein Scoping Review der verfügbaren Literatur wurde durchgeführt. Zunächst wurden die Studien aus den Online-Datenbanken PubMed, Scopus und Web of Knowledge abgerufen, indem die folgenden Schlüsselwörter abgeglichen wurden: „chronische Nierenerkrankung“, „Vitamin K“, „vaskuläre Verkalkung“, „Knochenstoffwechsel“, „Osteoporose“, und "Herz-Kreislauf-Erkrankungen". Ein vorläufiger Filter auf die Online-Suche wurde nach Sprache (Englisch) und Verfügbarkeit von Volltextartikeln angewendet. Zusätzlich wurden die Referenzlisten der eingeschlossenen Studien untersucht, um weitere potenziell relevante Studien zu identifizieren, die bei der Datenbanksuche übersehen wurden. Die Online-Suche wurde am 15. März 2022 endgültig abgeschlossen.

3. Vitamin K: Chemie, Nahrungsquellen, Verteilung und Stoffwechsel

Der Begriff Vitamin K oder Naphthochinon bezieht sich auf eine Familie von fettlöslichen Molekülen, die eine ähnliche Struktur haben, die aus einem 2-Methyl-1,4-Naphthochinonring besteht, aber einen anderen Ursprung hat Funktion. Derzeit sind drei primäre Formen bekannt, die als Vitamere definiert sind und sich in den Seitenketten unterscheiden, die mit dem 2-Methyl-1,4-Naphthochinonring an Position 3 verbunden sind [6]; nämlich Vitamin K1 (Phyllochinon), Vitamin K2 (Menachinon) und Vitamin K3 (Menadion). Die wichtigste bekannte biologische Funktion von Vitamin K1 spielt die Blutgerinnung, da es als Cofaktor für die enzymatische Umwandlung von Glutaminsäure (Glu)-Resten zu Gamma-Carboxyglutaminsäure (GLA) in Vitamin-K-abhängigen Proteinen (VKDPs) fungiert Vitamin-K-abhängige Gamma-Glutamyl-Carboxylase, lokalisiert im endoplasmatischen Retikulum der Zellen aller Säugetiergewebe [7-9] und für die Umwandlung von proteingebundenem Glutamat in Carboxy-Glutamat, benötigt für I, VI, IX , und X Gerinnungskaskade Faktoren und für die natürlichen Antikoagulantien Proteine ​​​​S und C [10,11]. Die Quelle von Vitamin K1 wird hauptsächlich durch Blatt- oder Blütengemüse (Spinat, Salat, Brokkoli, Kohl, Rosenkohl, Kohlrabi) repräsentiert, aber auch Kichererbsen, Erbsen, Sova, grüner Tee, Eier, Schweinefleisch und Rinderleber enthalten Vitamin K1 [12]. Vitamin K2 wird im Wesentlichen von Darmmikrobiota synthetisiert und als Menachinon (MK) bezeichnet; je nach Länge der an den methylierten Naphthochinonring gebundenen Isoprenkette konnten mehrere verschiedene Formen identifiziert werden, die von 4 bis 13 nummeriert sind. MK-4 wird aus der Umwandlung von Phyllochinon oder Menadion gewonnen und kommt hauptsächlich in Fleisch vor und tierische Nebenprodukte wie Eier, Kuhmilch und Joghurt [13-15]. Andererseits ist MK-7 eine langkettige Form, die auch von Darmbakterien produziert wird und in fermentierten Lebensmitteln wie Käse und Soja vorkommt [16]. MK4 und MK7 sind zwei der häufigsten Menachinone in der menschlichen Ernährung, zusammen mit MK8, MK9 und MK10[13]. Vitamin K3, auch bekannt als Menadion, galt früher als synthetische Form von Vitamin K. Es wurde jedoch nachgewiesen, dass Vitamin K3 auch im Darm als Zwischenprodukt der oralen Umwandlung von Vitamin K1 in Vitamin K2, nämlich MK4, entstehen könnte .

Die Aufnahme von Vitamin K erfolgt in verschiedenen Darmtrakten: Vitamin K1 wird im Ileum aufgenommen; Vitamin K2 befindet sich in den Dickdarmabschnitten. Eine effiziente Gallen- und Bauchspeicheldrüsenfunktion ist für eine angemessene Absorption unerlässlich. Vitamin-K-Moleküle werden in Chylomikronen eingebaut und dann an Lipoproteine ​​mit sehr niedriger Dichte (VLDL) und Lipoproteine ​​mit niedriger Dichte (LDL) mit anschließender Freisetzung an Gewebe abgegeben. Vitamin K1 und K2 sollten aufgrund ihrer relativ kurzen Halbwertszeit (17 h) kontinuierlich von Darmbakterien synthetisiert und zugeführt werden. Der Katabolismus von Vitamin K1 und Vitamin K2 teilt gemeinsame Mechanismen, beginnend mit anfänglicher Hydroxylierung, vermittelt durch CYP4F2, gefolgt von einer Verkürzung der Polyisopren-Seitenkette über b-Oxidation zu Carbonsäuren (in 5 C-, 7 C- oder 10 C-Metaboliten), die werden glucuronidiert und über Urin und Galle ausgeschieden.

Bei gesunden Menschen wurde berichtet, dass Phyllochinon-Plasmakonzentrationen im Nüchternzustand zwischen 0,29 und 2,64 nmol/l liegen [21]. Die Bestimmung der Serumspiegel von Vitamin K ist jedoch schwierig durchzuführen, da sie von mehreren Faktoren beeinflusst werden (z. B. niedrige Plasmaspiegel, unpolare Natur und Lipidinterferenz). Ernährung uEntzündungsind weitere Variablen, die die Plasmaspiegel beeinflussen. Daher wird der Vitamin-K-Spiegel oft indirekt geschätzt, indem die Prothrombinzeit (für Vitamin K1) oder die Konzentration von decarboxylierten Y-Carboxyglutaminsäure(GLA)-Proteinen (nicht für alle Labore verfügbar) gemessen wird.

The intake recommendations for vitamin K by the World Health Organization (WHO)and the Food and Agriculture Organization (FAO)are 65 mcg/day for men and 55 mcg/day for women, based on a calculated requirement of 1 mcg/day/kg body weight. The Italian Society of Human Nutrition (SINU) recommended an age-stratified intake of vitamin K:140 mcg/day or 170 mcg/day for people aged 18-59 and >60-Jahre bzw. [24]. Vitamin-K-Mangel korreliert mit einer erhöhten Rate an kardiovaskulären Ereignissen [7]. Beobachtungsstudien zeigten eine umgekehrte Beziehung zwischen Vitamin K2 und Gefäßverkalkungen (VC) [25], während die Zufuhr von Vitamin K1 nicht signifikant war.

Ungeachtet dessen analysierten Xu et al. kürzlich prospektive klinische Studien mit CNE-Patienten mit dem Ziel zu untersuchen, welche Art von Intervention VC abschwächen könnte, bewertet durch radiologische Methoden. Sie kamen zu dem Schluss, dass widersprüchliche Daten zur Vitamin-K-Therapie bei CNE- und VC-Progression existieren [27]. Vitamin K ist auch wichtig für die Regulierung des glykämischen Status, indem es das Risiko, an Diabetes mellitus zu erkranken, verringert und die Insulinsensitivität verbessert. Vitamin K2 hingegen spielt eine überragende Rolle beim Knochenaufbau, Gefäßschutz, Stoffwechsel,Leber, undNierenerkrankungen. In diesem Zusammenhang wird Vitamin K für die Synthese von Osteocalcin im Knochen und Matrix-GLA-Protein im Knorpel und in der Blutgefäßwand benötigt. Daher spielt es eine entscheidende Rolle beim Calciumtransport, indem es die Calciumablagerung in Blutgefäßen und die Calciummobilisierung aus Knochengewebe verhindert [11].