Kapitel 1: Die Rolle von Inflammasomen bei Glomerulonephritis

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Abstrakt: DasInflammasomist ein Immun-Multiproteinkomplex, der die Pro-Caspase 1 als Reaktion auf entzündungsauslösende Reize aktiviert und zur IL-1- und IL-18-proinflammatorischen Zytokinproduktion führt. NLRP1- und NLRP3-Inflammasome sind die am besten charakterisierten und wurden mit mehreren Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Es ist bekannt, dass die Niere Inflammasom-Gene exprimiert, die die Entwicklung einiger beeinflussen könnenGlomerulonephritisB. Lupusnephritis, ANCA-Glomerulonephritis, IgA-Nephropathie und Anti-GBM-Nephropathie. Es wurde auch beschrieben, dass Polymorphismen dieser Gene eine Rolle bei Autoimmunerkrankungen spielenNierenerkrankungen. In dieser Übersicht beschreiben wir die Hauptmerkmale, Aktivierungsmechanismen, Regulation und Funktionen der verschiedenen Inflammasomen. Darüber hinaus diskutieren wir die neuesten Erkenntnisse zur Rolle des Inflammasoms in mehreren Glomerulonephriten aus drei verschiedenen Blickwinkeln: In-vitro-, Tier- und Humanstudien.

Schlüsselwörter: Inflammasom; NLRP3; Glomerulonephritis; angeborene Immunität

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1. Das Inflammasom

Das Immunsystem besteht aus zwei Armen, der angeborenen und der adaptiven Immunität, die sowohl für die sofortige als auch für die langfristige Immunität gegen von Krankheitserregern und nicht von Krankheitserregern stammende Antigene verantwortlich sind. Die angeborene Immunität erkennt Infektionen, Veränderungen in der zellulären Homöostase und Gewebeschäden und erzeugt anschließendEntzündung, Gewebereparatur und Wiederherstellung des homöostatischen Gleichgewichts. Diese Wirkungen werden durch die Erkennung von pathogen-assoziierten molekularen Mustern (PAMPs) und schadensassoziierten molekularen Mustern (DAMPs) gefördert. PAMPs und DAMPs binden an Mustererkennungsrezeptoren, zu denen Toll-like-Rezeptoren (TLRs), zytoplasmatische NOD-like-Rezeptoren (NLRs) gehören, und fehlen in Melanom-2--like-Rezeptoren (AIM2). Frühere Studien haben die Rolle mehrerer Mitglieder der NLR-Familie bei der Bildung von Inflammasomen gezeigt, Multiproteinkomplexen, die in der Lage sind, entzündungsauslösende Stimuli zu erkennen. Diese Komplexe aktivieren die Pro-Caspase-1, die für die Spaltung mehrerer Substrate verantwortlich ist, hauptsächlich die entzündungsfördernden Zytokine IL-1 und IL-18. Die Freisetzung dieser Zytokine durch das Inflammasom kann auch durch eine entzündliche Form des programmierten Zelltods namens Pyroptose erfolgen [4]. Daher entwickelt die Aktivierung des Inflammasoms eine angeborene Immunaktivität als Reaktion auf eine Gewebeinfektion. Der nicht-infektiöse Reiz kann auch das Inflammasom aktivieren. Obwohl Inflammasome von vielen Mitgliedern der NLR-Familie aktiviert werden können, konzentriert sich dieser Übersichtsartikel hauptsächlich auf das NLRP3-Inflammasom und NLRP1, NLRC4 und Proteine, die in Melanom 2 (AIM2) (Abbildung 1a) fehlen und für viele ebenfalls wichtig sindImmunerkrankungen. Darüber hinaus wird die Rolle dieser Komplexe bei verschiedenen Glomerulonephritis besprochen.

Abbildung 1. Struktur des Inflammasoms und Aktivierungsmechanismus. (a) Schematische Darstellung der NLRP3-Inflammasom-Assemblierung und detaillierte Bestätigung des NLRP3-Gerüsts, des Adapter-Apoptose-Speck-like-Proteins (ASC) und der Effektor-Procaspase -1. (b) Struktur von NLRP1, NLRP3, NLRC4 und AIM2, die an der Bildung der wichtigsten Inflammasomen beteiligt. Mitglieder der NLR-Familie (NLRP1, NLRP3, NLRC4) enthalten Leucin-reiche Wiederholungen (LRR) und eine zentrale Nukleotid-bindende Domäne (NBD). Die N-terminale PYD-Domäne ist in Mitgliedern der NLRP-Unterfamilie vorhanden, während NLRC4 eine CARD-Domäne darstellt. NLRP1 enthält auch eine C-terminale Erweiterung, die eine Function-to-find-Domäne (FIIND) und eine CARD-Domäne enthält. AIM2 besteht aus einer N-terminalen PYD-Domäne und einer C-terminalen HIN-Domäne (hämatopoetische, Interferon-induzierbare und nukleäre Lokalisierung). (c) NLRP3-Aktivierungswege und Effektorfunktionen. Die NLRP3-Inflammasom-Assemblierung kann auf verschiedene Weise ausgelöst werden: PAMPs- und DAMPs-Nachweis über PRRs, Zytokinstimulation über den IL-1-Rezeptor (IL-1R) oder durch TNF-Verbindung zu Tumornekrosefaktor (TNF)-Rezeptoren TNFR1 und TNFR2. Diese Elemente lösen die Transkription von NF-kB aus, was die Transkription von NLRP3- und IL1B-Genen fördert; dies ist das erste Signal oder Priming. Das zweite Signal oder die Aktivierung kann durch Ionenfluss, K-Efflux, Ca2-plus-Einstrom, Nat-Einstrom und Cl-Ausstrom, reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und mitochondriale Dysfunktion oder lysosomale Schädigung erzeugt werden. Die NLRP3-Inflammasom-Assemblierung provoziert die proteolytische Reifung von IL-1- und IL-18-Zytokinen, die durch die Wirkung von Gasdermin-D auch an der Entwicklung von Autoimmunität und Pyroptose beteiligt sind. Primärantwort der myeloischen Proteindifferenzierung 88, MyD88; Apoptose-Signal-regulierende Kinase, ASK; Kinasen Interleukin-1-Rezeptor-assoziierte Kinase, IRAK; caspase-8, CASP8; Fas-assoziiertes Protein mit Todesdomäne, FADD; P2X Purinozeptor 7, P2X7R; transientes Rezeptorpotential Melastatin, TRPM; transientes Rezeptorpotential Vanilloid, TRPV. Abbildung 1 wurde mit BioRender.com erstellt.

2. Entzündungsasomen der NLR-Familie

Die NLR-Familie umfasst 23 menschliche Gene. Mitglieder dieser Familie zeigen gemeinsame Strukturelemente: C-terminale Reihe von Leucin-reichen Wiederholungen (LRRs) und zentrale Nukleotid-bindende Domänen (NBD), eine Komponente der größeren NACHT-Domäne. Darüber hinaus können Mitglieder der NLR-Familie in Abhängigkeit von ihrer N-terminalen Effektordomäne in verschiedene Unterfamilien eingeteilt werden: Caspase-Activation and Recruitment Domain (CARD), Baculovirus Inhibitor of Apoptosis Protein Repeat (BIR) oder Pyrin-Domäne (PYD). Die NLRP- und NLRC-Unterfamilien sind die wichtigsten, wobei erstere die am besten charakterisierte Unterfamilie von NLRs ist. Die Mitglieder der NLRP-Unterfamilie haben PYD-Domänen an ihrem N-Terminus, während die NLRC-Proteine ​​eine oder mehrere CARD-Domänen [8-10] haben. Die NLR-Familienmitglieder NLRP1, NLRP3 und NLRC4 wurden am besten in Bezug auf die Inflammasombildung untersucht.

2.1.NLRP-Unterfamilie

Die NLRP-Unterfamilie besteht aus 14 Mitgliedern im menschlichen Genom, plus 3 Paralogen in Mäusen, nämlich NLRP1 (NALP1/CARD7), das erste, das bei der Bildung von Inflammasomen beschrieben wurde. Seine Struktur besteht aus einem N-terminalen PYD, gefolgt von einer NACHT-Domäne und LRRs. Dazu trägt auch eine C-terminale Verlängerung bei, die eine Function-to-find-Domäne (FIIND) enthält, die NLRP1 automatisch in zwei Polypeptidketten prozessiert, und eine CARD-Domäne, die zur Caspase-1-Aktivierung und dem daraus resultierenden Pro führt -inflammatorische Freisetzung von Zytokinen. Es wurde berichtet, dass NLRP1-Mutationen bei entzündlichen Erkrankungen wie Psoriasis [15], rheumatoider Arthritis (RA)[16] oder systemischem Lupus erythematodes (SLE) eine Rolle spielen können.

Das NLRP3-Inflammasom (Cryopyrin/Nalp3/Cias1/Pypaf1) ist das am besten untersuchte und das einzige bekannte Mitglied, das durch zahlreiche pathogene und sterile Entzündungssignale aktiviert wird. Darüber hinaus spielt NLRP3 eine Rolle bei der Regulation der IL-1-Produktion in Makrophagen [18,19]. NLRP3 besteht aus dem NLRP3-Gerüst, einem Adapter-Apoptose-Speck-like-Protein (ASC) und der Effektor-Procaspase -1. Es interagiert mit ASC über homotypische PYD-PYD-Wechselwirkungen, um die Bildung des Inflammasoms durch Rekrutierung und Aktivierung von Procaspase -1 zu fördern, um aktive Caspase -1 zu erzeugen (Abbildung 1b). Dieses Effektorprotein führt zur Umwandlung der Zytokinvorstufen pro-IL-1 und pro-IL-18 in reifes und biologisch aktives IL-1 und IL-18. Die Hauptaufmerksamkeit, die dem NLRP3-Inflammasom geschenkt wurde, lag insbesondere an seiner Beteiligung an der Pathogenese mehrerer menschlicher entzündlicher Erkrankungen, insbesondere der Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS)[21]. Das NLRP3-Inflammasom konzentriert sich auf seine entscheidende Rolle bei der Regulierung von Entzündungen und könnte von großer Bedeutung für Therapien sein, die auf Entzündungen abzielen.

2.2. IPAF-NAIP-Unterfamilie

Sein am besten untersuchtes Element, NLRC4(IPAF/CARD12), wurde zuvor als ICE-Protease-Aktivierungsfaktor (IPAF) im Hinblick auf seine Fähigkeit zur Aktivierung von Caspase-1 charakterisiert. Nichtsdestotrotz ordneten spätere Studien seine Domänenstruktur eindeutig der NLR-Familie zu, und da es eine CARD-Domäne besaß, wurde es in NLRC4 umbenannt. Die CARD-Domäne ermöglicht die direkte Bindung an die CARD von caspase-1 ohne Beteiligung von ASC [24]. NLRC4 ist jedoch in der Lage, an ASC zu binden und effizient Caspase-1 sowie Caspase-8 und apoptotische Caspase zu aktivieren.

NLRC5 ist ein weniger bekanntes Inflammasom, das angeborene und adaptive Immunantworten verbindet, indem es die Expression der Klasse Major Histocompatibility Complex (MHC) I reguliert. Es wird in Makrophagen, dendritischen Zellen, T-Zellen, B-Zellen und Fibroblasten exprimiert [27]. Darüber hinaus schien eine beobachtete Wechselwirkung mit dem NLRP3-Inflammasom einen synergistischen Effekt auf die IL-1-Spaltung zu haben, wodurch es möglicherweise die NLRP3-Inflammasom-Aktivierung positiv moduliert [28]. Daher könnte NLRC5 ein funktionelles Inflammasom bilden, aber es sind weitere Studien erforderlich, um seine physiologische Funktion genauer zu kennen.

Darüber hinaus ist NOD1 das Gründungsmitglied der NLR-Familie, und zusammen mit NOD2 waren sie die ersten NLRs, die als Sensoren für PAMPs identifiziert wurden [29]. NOD1(NLRC1)- und NOD2(NLRC2)-Rezeptoren können NF-kB aktivieren und zur Produktion von entzündlichen Zytokinen führen. Dennoch wurde nicht beschrieben, dass sie einen Inflammasom-Komplex bilden.

3. Nicht-NLR-Familien-Inflammasomen

Kürzlich wurden weitere Inflammasome, die nicht zur NLR-Familie gehören, umfassend beschrieben, wie etwa die in Melanom 2 (AIM2) und Pyrin-Inflammasomen fehlenden Proteine. AIM2 wurde als ein Sensor beschrieben, der in der Lage ist, die Inflammasom-Aktivierung, Pyroptose und die Freisetzung von IL-1 und IL-18 als Reaktion auf den Nachweis von intrazellulär abgegebener doppelsträngiger DNA (dsDNA) auszulösen [31]. AIM2 ist ein Mitglied der ALR-Proteinfamilie, bestehend aus einer N-terminalen PYD-Domäne und einer C-terminalen HIN-Domäne (hämatopoetische, Interferon-induzierbare und nukleäre Lokalisierung). Darüber hinaus reguliert es unabhängig von seiner Inflammasomfunktion Entzündungen und Typ-I-Interferon (IFN)-Antworten negativ [33]. Verschiedene Studien haben einen Zusammenhang zwischen einer erhöhten AIM2-Expression und mehreren menschlichen Krankheiten, wie Atherosklerose, Hautkrankheiten und chronischen Nierenerkrankungen, aufgeklärt.

4. Mechanismen der NLRP3-Inflammasom-Aktivierung

Das Inflammasom kann als zweiseitiges Element verstanden werden und reguliert die Pathogeninfektion, aber wenn die ausgelöste Immunantwort nicht streng reguliert wird, kann es an Pathologien wie CAPS und autoinflammatorischen Erkrankungen beteiligt sein [21]. Inflammasome können eine Vielzahl von endogenen oder exogenen, sterilen oder infektiösen Stimuli innerhalb der Zelle (PAMPs und DAMPs) erkennen, die deren Zusammenbau und Aktivierung auslösen. Dieser Prozess lässt sich erklären, indem man die vorgeschalteten Sensoren zur Erkennung von Aktivierungssignalen, die Adapter und die nachgeschalteten Effektoren betrachtet ]35. Die Unmöglichkeit einer direkten Interaktion zwischen NLRP3 und dieser Vielfalt von Stimuli führte zu einem zellulären Ereignis, das eine Konformationsänderung von NLRP3 hervorrief und es in eine aktive Form umwandelte. Dennoch gibt es keinen eindeutigen Mechanismus für die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms 36]. Die NLRP3-Aktivierung kann durch den Nachweis von PAMPs und DAMPs über PRRs wie TLRs und NLRs, durch Zytokinstimulation über den IL-1-Rezeptor (IL-1R) oder durch die TNF-Verbindung zum Tumornekrosefaktor (TNF) ausgelöst werden )Rezeptoren TNFR1 und TNFR2 [37]. Darüber hinaus gibt es Mediatoren, die die Signaltransduktion dieser Rezeptoren erleichtern: das Adapterprotein Myeloid Differentiation Primary Response 88 (MyD88), die Apoptose-Signal-regulierenden Kinase (ASK)1 und ASK2, Interleukin-1-Rezeptor-assoziierte Kinase (IRAK)1 und IRAK4, Caspase-8(CASP8), Fas-assoziiertes Protein mit Todesdomäne (FADD), Ubiquitin-bindendes Protein SHARPIN und TRAF-interagierendes Protein mit Forkhead-assoziierter Domäne (TIFA). Alle diese Elemente lösen die Transkription von NF-kB aus, was die Transkription von NLRP3- und IL1B-Genen fördert und die Zelle für die Reaktion auf NLRP3-Aktivatoren fit macht.

Die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms in Makrophagen ist ein zweistufiger Prozess, daher ist ein Priming-Signal erforderlich. Beim Priming-Prozess bewirkt ein nicht aktivierender Stimulus die transkriptionelle Expression der Hauptkomponenten des Inflammasoms, was der erste Hit ist. Zweite Stimuli oder „Second Hit“ erschweren die funktionelle Aktivität des NLRP3-Inflammasoms [39]. Die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms kann durch verschiedene Stimuli hervorgerufen werden, darunter Ionenfluss, K plus Efflux, Ca2 plus Einstrom, Na plus Einstrom und Cl-Efflux, reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und mitochondriale Dysfunktion oder lysosomale Schädigung. K plus Efflux-Kanäle P2X Purinoceptor 7 (P2X7R) sind an dieser Art der Inflammasom-Aktivierung beteiligt. Andere Plasmamembran-residente Ca2 plus-Kanäle, nämlich transientes Rezeptorpotential Melastatin 2 (TRPM2), TRPM7 und transientes Rezeptorpotential Vanilloid 2 (TRPV2), können zu einem Ca2 plus-Einstrom in das Zytosol führen [21] (Abbildung lc). Mitochondrien regulieren die Homöostase und reagieren auf Veränderungen im intrazellulären K plus und ROS, was zu einer mitochondrialen Dysfunktion und Apoptose führt. Zusätzlich verursacht die durch NF-kB stimulierte mitochondriale apoptotische Signalgebung die Produktion von IL-1 . Oxidierte mitochondriale DNA wird als Folge der mitochondrialen Dysfunktion und Apoptose freigesetzt und aktiviert direkt das NLRP3-Inflammasom [40-42].

Neben der kanonischen Inflammasom-Aktivierung von NLR-ASC-Caspase-1 gibt es auch ein nicht-kanonisches Inflammasom, das durch seine Aktivierung über Caspase-1l in Mäusen mit dem humanen Orthologen Caspase-4/ gekennzeichnet ist. 5. Caspase-11 erkennt Lipopolysaccharide (LPS), die von Gram-negativen Bakterien in das Zytosol transfiziert wurden, und binden direkt an ihre CARD-Domäne. Es initiiert die proteolytische Reifung von IL-1 sowie den pyroptotischen Zelltod in einer GSDMD-abhängigen Weise [35,43]. Nicht-kanonische Inflammasom-Aktivierung durch eine Komponente von LPS wurde in einer früheren Studie gezeigt, in der Mäuse, denen Caspase-1l fehlte, resistent gegen LPS-induzierte Letalität waren, selbst in Anwesenheit von TLR4 [44]. Von den kanonischen und nicht-kanonischen Inflammasomen wurde jedoch ein alternativer Weg der Inflammasom-Aktivierung beobachtet. Es erfordert keinen K-plus-Ausfluss, Induktion der ASC-Fleckenbildung oder führt zu nachfolgender Pyroptose und wurde durch TLR4-TRIF-RIPK1-FADD-CASP8-Signalisierung stromaufwärts von NLRP3 verbreitet.

Das NLRP3-Inflammasom kann auf posttranskriptioneller und posttranslationaler Ebene reguliert werden. Auf posttranskriptioneller Ebene können epigenetische Faktoren wie DNA-Methylierung und Histonacetylierung die NLRP3-mRNA-Expression als Reaktion auf eine Infektion mit Mycobacterium tuberculosis regulieren. Eine Dysregulation epigenetischer Mechanismen könnte zur pathologischen Entwicklung von autoinflammatorischen Syndromen beitragen, indem sie die Expression von Inflammasomkomponenten hochreguliert. MicroRNAs werden auch als posttranskriptionelle Regulatoren von NLRP3-Inflammasomen untersucht (miR-223, miR-133a, miR-7, miR-30e..)[35,47] . Die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms kann auch durch posttranslationale Modifikationen, hauptsächlich Phosphorylierung und Ubiquitinierung, reguliert werden. Diese Modifikationen sind oft verknüpft. Sie können verschiedene Schicksale auf dem NLRP3-Protein hervorrufen, einschließlich der Modifikation interagierender Proteinnetzwerke, Transport, Veränderung der subzellulären Lokalisierung, Aktivierung/Hemmung der enzymatischen Aktivität und proteasomaler, lysosomaler oder autophagischer Degradation [48]. Tatsächlich zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie, dass die NLRP3-Phosphorylierung in seiner LRR-Domäne die Inflammasom-Assemblierung regulieren kann.

5. Inflammasom-Effektorfunktionen

Wie bereits erwähnt, spielen Inflammasome eine entscheidende Rolle im angeborenen Immunsystem durch ihre Fähigkeit, die Aktivierung des proteolytischen Enzyms Caspase-1 zu kontrollieren, was zur proteolytischen Reifung der proinflammatorischen Zytokine IL-1 und IL{ führt. {2}} sowie Zelltod durch Pyroptose [50]. Reifes IL-1 bindet an IL-1R und fördert die Heterodimerisierung des Rezeptors und die nachfolgende Rekrutierung von Komponenten wie MyD88. IL-1 führt zur Freisetzung anderer Zytokine wie IL-1, IL-6 und TNF- sowie anderer Faktoren, die das Wachstum und die Differenzierung von Immunzellen steuern. IL-18 ist an vielen physiologischen Signalwegen beteiligt. Ein höherer IL-18-Spiegel kann metabolische Syndrome verursachen. Beispielsweise kann eine im Fettgewebe erzeugte chronische Entzündung zu Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes mellitus führen.

Ein weiterer wichtiger Prozess, der von Inflammasomen ausgeführt wird, ist eine lytische Form des programmierten Zelltods namens Pyroptose. Sowohl das kanonische Inflammasom-Signal, das Caspase-1 rekrutiert, als auch das nicht-kanonische Inflammasom über Caspase-4, Caspase-5 (beim Menschen) und Caspase-11 (bei Mäusen) können ausgelöst werden Pyroptose. Es ist gekennzeichnet durch Zellschwellung, Membranlyse und die Freisetzung von entzündlichen Verbindungen in den extrazellulären Raum, wie IL-1 , IL-6 und IL-18. Frühere Studien haben gezeigt, dass Masterminds, eine Gruppe porenbildender Effektorproteine, entzündliche Caspase-induzierte Pyroptose spielen können, da die N-terminale Domäne von Gasdermin-D ausreicht, um den Prozess auszulösen. Darüber hinaus ist Caspase-8--abhängige Apoptose ein zusätzlicher Weg, der aus der Inflammasom-Aktivierung resultiert. AIM2- und NLRP3-Inflammasome zeigten gespaltene Formen von apikaler Caspase-8 und Henker-Caspase-3 als Reaktion auf zytosolische DNA bzw. Nigericin. Der Prozess fand unabhängig von Caspase-1 statt, war aber abhängig vom Inflammasom-Adapter ASC. Interessanterweise beschrieb eine kürzlich durchgeführte Studie die Kapazität des Z-DNA-Bindungsproteins 1 (ZBP1), eines angeborenen Immunsensors, der in der Lage ist, den Zelltod in Form von Pyroptose, Apoptose und Nekroptose (PANoptose) zusammen mit dem NLRP3-Inflammasom zu aktivieren.

Während die Effektorfunktionen umfassend untersucht wurden, gibt es mehrere zusätzliche Rollen der Inflammasomkomplexe, die weniger charakterisiert wurden. IL-1 ist ein Leader-loses zytoplasmatisches Protein, dessen Sekretionsmechanismen schlecht definiert sind. Es wurde ein vom endoplasmatischen Retikulum (ER)/Golgi-unabhängiger Mechanismus mit der Bezeichnung „unkonventionelle Proteinsekretion“ gezeigt, der von der Caspase-1-Aktivierung abhängig war. Die spezifischen Mechanismen und molekularen Komponenten, die an diesem Prozess beteiligt sind, sind jedoch unklar. Eine weitere neue Rolle von Inflammasomen ist die Aktivierung von Eicosanoiden, bioaktiven Molekülen, die von Membranlipiden abgeleitet sind und eine Rolle bei homöostatischen und pathologischen Prozessen spielen. Darüber hinaus wurde ein Zusammenhang zwischen der Aktivierung von Inflammasom und Autophagie sowie der Regulation der Phagosomenreifung beobachtet.

6. Die Rolle des Inflammasoms bei der adaptiven Immunität und Autoimmunität

Die Produktion proinflammatorischer Zytokine ist entscheidend für eine effektive angeborene Reaktion sowie ein Mechanismus, durch den das angeborene Immunsystem die nachfolgende Entwicklung einer adaptiven Immunantwort beeinflusst. Bekanntlich sind Inflammasome Komponenten des angeborenen Immunsystems, die die entzündungsfördernden Zytokine IL-1 und IL-18 produzieren und die Differenzierung spezifischer Linien von Helfer-T-Zellen (Th1, Th2, Th17 und regulatorische T-Zellen), die die Hauptakteure der adaptiven Immunität sind [60]. Auf der anderen Seite ist eine fehlerhafte Inflammasom-Aktivierung für die Entstehung von CAPS sowie für andere häufige Erkrankungen wie Stoffwechselstörungen, kristallbedingte Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen verantwortlich. Entzündungen sind auch bei vielen Nierenerkrankungen von entscheidender Bedeutung, einschließlich akuter Nierenschädigung (AKI) und chronischer Nierenerkrankung (CKD). Obwohl das angeborene Immunsystem immer beteiligt ist, spielt bei diesen Erkrankungen die adaptive Immunität die Hauptrolle.

In Bezug auf Autoimmunerkrankungen sind sie durch selbstreaktive Zellen und die Überproduktion von Autoantikörpern gekennzeichnet, die aufgrund mangelnder immunologischer Toleranz und abweichender autoreaktiver Immunantworten produziert werden. Die Pathogenese von Autoimmunerkrankungen muss noch geklärt werden, aber es wurde gezeigt, dass eine Aberration der angeborenen und adaptiven Immunität beteiligt ist. Das NLRP3-Inflammasom wurde kürzlich mit der Signalerkennung des angeborenen Immunsystems und der Induktion autoreaktiver Immunantworten in Verbindung gebracht, was wahrscheinlich ein Kontrollpunkt der angeborenen Immunität ist, um eine verzerrte adaptive Immunität zu verursachen [62,63]. Wie kann also die NLRP3-Inflammasomfunktion die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen beeinflussen? Zytokine, die vom Inflammasom freigesetzt werden, insbesondere IL-1, erzeugen eine entzündliche Wirkung, die die Entwicklung der meisten Autoimmunerkrankungen fördert, darunter RA und entzündliche Darmerkrankungen. Darüber hinaus ist das NLRP3-Inflammasom aufgrund einer adaptiven Immundysfunktion auch für Autoimmunerkrankungen verantwortlich. IL-1 vermittelt die T-Zell-Proliferation und kann daher autoreaktive T-Zellen dazu anregen, b-Zelltod zu verursachen [63,66]. Das NLRP3-Inflammasom fördert die Th1-Differenzierung bei RA, induziert durch IL-1 in Caspase-1--abhängiger Weise, und es kann auch die Differenzierung und Polarisierung von Th2, Th17 und dendritischen Zellen bei anderen Autoimmunerkrankungen induzieren [63, 67]. Th17-Zellen können proinflammatorische Zytokine produzieren, nämlich IL-17A, IL-17F, IL-21 und IL-22, während Th1-Zellen IFN- sezernieren, induziert durch IL{{ 26}}, und alle diese Faktoren tragen zur Entwicklung der Autoimmunität bei. Darüber hinaus können Autoimmunerkrankungen durch Pyroptose gefördert werden, was zur Freisetzung von Zelltrümmern und deren Reaktion mit Immunzellen führt und Entzündungen auslöst.

Tatsächlich wurden mehrere Polymorphismen in Inflammasom-Genen mit der Anfälligkeit und Entwicklung von Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Beispielsweise können seltene Gain-of-Function-Varianten mit erblichen Entzündungskrankheiten in Verbindung gebracht werden, die durch eine unkontrollierte Produktion von IL-1 und/oder IL-18 gekennzeichnet sind, die als Inflammasomopathien bezeichnet werden. Mutationen in NLRP3 sind die prototypische Entzündungskrankheit, aber sie wurden auch als autoinflammatorische Erkrankungen beschrieben, die mit Mutationen assoziiert sind, die die NLRP1-, NLRC4- und Pyrin-Inflammasomen aktivieren [69,70]. Darüber hinaus spielen Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) eine entscheidende Rolle bei Autoimmunerkrankungen und können das Priming von Inflammasomen, einigen ihrer Komponenten oder Endprodukten (IL-1 , IL-18) beeinflussen.