Kapitel 1: Transkranielle Sonographie zeigt einen größeren Substantia Nigra echogenen Bereich bei Nierentransplantationspatienten unter Calcineurin-Inhibitoren als bei Rapamycin

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Abstrakt

Hintergrund: Nach einer Nierentransplantation können sich neurologische Manifestationen entwickeln, einschließlichParkinson-Krankheit(PD). Eine vergrößerte Substantia nigra (SN) durch transkranielle Sonographie wurde als Marker für PD erkannt.

Methodik: InNierentransplantationEmpfänger (RTRs=95) und Kontrollen (n=20), Messung der Mesenzephalon-, SN-, dritten Ventrikel-, Milz- und Carotis-Intima-Media-Dicke (clMT) und mittleren Hirnarterie (MCA), Nieren- und Milzarterien Doppler-resistiver Index (RI) wurden durchgeführt.

Befund: RTRs hatten eine größere SN, einen dritten Ventrikel und cIMT und eine höhere renale Rl als die Kontrollen. Die SN war in der CNI-Gruppe größer als in der Kontroll- und Rapamycin-Gruppe, während der dritte Ventrikel zwischen den Patienten ähnlich war, aber größer als bei den Kontrollen. In RTRs zeigte SN eine direkte lineare Korrelation mit Milz und dem dritten Ventrikel mit Alter, clMT und RI der MCA,NiereundMilz. In der CNI-Gruppe korrelierte die SN positiv mit Alter und clMT, während der dritte Ventrikel RTR-Korrelationen reproduzierte. Die Rapamycin-Gruppe zeigte eine direkte lineare Beziehung zwischen dem dritten Ventrikel und dem Alter und RI der MCA, der Niere und der Milz; SN zeigte keine Korrelationen.

Schlussfolgerung: RTRs auf CNIs weisen eine größere SN-Fläche auf als auf Rapamycin, wahrscheinlich aufgrund der antiproliferativen Wirkung von Rapamycin. Diese Feststellung könnte bei der Interpretation von TCS in RTRs relevant sein.

Schlüsselwörter: Nierentransplantation, Substantia nigra echogener Bereich, Dritte Ventrikelbreite, Transkranielle Sonographie, Calcineurin-Hemmer, Rapamycin

Hintergrund

Im Zuge derchronische Nierenerkrankung(CKD) und auch nach der Transplantation können sich neurologische Manifestationen entwickeln. Die zugrunde liegende Pathophysiologie ist wahrscheinlich multifaktoriell; aber. Entzündungen tragen zur Entwicklung von Verletzungen des zentralen Nervensystems bei. Neben der urämischen Enzephalopathie, der häufigsten neurologischen Komplikation, können Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) auch Bewegungsstörungen entwickeln [3-5]. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die idiopathische Parkinson-Krankheit (PD) auch bei ESRD-Patienten [6-9] und bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate von weniger als 15 ml/min/1,73 m² auftreten kann. Der Einsatz von Neuroimaging hat in den letzten Jahren in klinischen Studien an Patienten mit Parkinson zugenommen[10,11]. Die erheblichen Kosten und der Einsatz radioaktiver Tracer sind jedoch wichtige Vorbehalte bei der Umsetzung in der klinischen Routinepraxis [12]. In den letzten Jahrzehnten hat der Einsatz der transkraniellen Sonographie (TCS) des zerebralen Parenchyms als diagnostischer Ansatz bei Bewegungsstörungen breite Akzeptanz gefunden [13]. Der Fund einer vergrößerten echogenen Substantia nigra (SN) Area wurde als sonographischer Marker von PD erkannt [14].

Die Pathophysiologie der erhöhten SN-Echogenität ist noch nicht vollständig verstanden, aber die Eisenablagerung scheint dafür verantwortlich zu sein[15]. Es ist bekannt, dass vor einer erfolgreichen Nierentransplantation fast jeder Patient jahrelang an der Dialyse gehalten wurde, schließlich eine Bluttransfusion erhält und routinemäßig Eisenpräparate und Erythropoetin erhalten hat [16]. Daher ist es plausibel anzunehmen, dass diese Patienten die zugrunde liegenden Bedingungen für eine Eisenüberlastung erfüllen.

Entzündungist ein weiteres relevantes Thema bei Nierentransplantatempfängern (RTRs), hauptsächlich als Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse [19]. Außerdem ist eine Entzündung auch an der Atherosklerose beteiligt [20, 21], die wiederum auch als Risiko für Neurodegeneration angesehen wird [22,23]. Zwei bekannte sonographische Parameter, der Doppler-Widerstandsindex (RI) und die Carotis-Intima-Media-Dicke (cIMT), gelten als indirekte Marker der Atherosklerose [24-26].

Unter Berücksichtigung dieser Prämissen war es das Ziel der aktuellen Studie, Langzeit-RTRs zu bewerten, um Gehirnstrukturwerte durch TCS und ihre Beziehung zu abgeleiteten Doppler-RI der mittleren Hirnarterie, Nierentransplantat und Milz sowie cIMT zu bestimmen.

Methodik

Dabei handelte es sich um eine interessenzielle prospektive Beobachtungserhebung, bei der langfristige RTRs unabhängig vonNierenfunktionund gesunde Kontrollen, die sich bereit erklärten, an der Studie teilzunehmen, wurden ausgewählt. Zwischen Mai 2018 und November 2020 kamen aufeinanderfolgende RTRs, die für die Nierensonographie überwiesen wurden, für die Studiengruppe in Betracht, sofern die folgenden Kriterien erfüllt waren: a)zur dreifachen Immunsuppression; b) ohne die bekannte neurologische oder psychiatrische Erkrankung (nicht stationär oder ambulant behandelt);c) ohne bekannte hepatobiliäre Erkrankung und portale Hypertonie) im Alter von mindestens 18 Jahren und e) mit einer Transplantationsdauer von mindestens 360 Tagen. Die Teilnehmer der Kontrollgruppe wurden als berechtigt erachtet, wenn sie keine Proteinurie (Harnfleck>30 mg / dl) oder ein erhöhtes Serumkreatinin (> 1,4 mg / dl) hatten und keine systemische arterielle Hypertonie bei der Behandlung oder Diabetes mellitus hatten. Bei keinem Teilnehmer wurde eine neurologische Untersuchung durchgeführt. Die Datenerhebung umfasste demografische Daten (Alter, Geschlecht), die zugrunde liegende Ursache von Nierenversagen, Spendertyp, Transplantationsdauer, Dialysejahrgang, Serumkreatininspiegel, immunsuppressives Regime; transkranielle sonographische Messung von Mesenzephalon und SN-Fläche, dritter Ventrikelbreite und mittlerer Hirnarterie (MCA) Doppler RI; abdominale sonographische Messung der Milzgröße, Doppler-RI der nativen oder transplantierten Niere und Milz; sonographische Messung von cIMT.

Alle Untersuchungen des Gehirns, der Niere, der Milz und der Carotis wurden im selben Durchlauf durchgeführt. Ultraschall-Doppler-Untersuchungen wurden mit Aplio 400 (Toshiba, Tokio, Japan) Geräten durchgeführt. Ein konvexer Wandler (3,5 MHz) wurde für native und transplantierte Nieren und Milz, ein Phased-Array (2,0 MHz) für TCS und eine lineare Sonde (10,0 MHz) für cIMT verwendet.Alle TCS- und Carotis-Untersuchungen wurden von zwei leitenden Operatoren (RCLF und NCA) durchgeführt, und alle Nierentransplantat- und Milz-Doppler-Ultraschalluntersuchungen wurden morgens vom selben Bediener (NCA) mit der gleichen Routine durchgeführt.

Transkranielles Sonographieprotokoll

Eine ausführlichere Beschreibung des Protokolls wurde in einer früheren Veröffentlichung [27. Die Bilder wurden bilateral durch das Schläfenbeinfenster in axialen Ebenen aufgenommen. Das Knochenfenster darf weder uni noch bilateral freizügig sein. Die untersuchten TCS-Parameter waren mesenzephale Fläche und SN-echogene Fläche, zerebrale dritte Ventrikelbreite und Doppler-RI der MCA im M1-Segment.

Auf der Workstation des Geräts wurden das ipsilaterale Mesencephalon und die mesenzephale SN-Hyperechogenität, die auf beiden Seiten des Gehirns beobachtet wurden, manuell eingekreist. Für jeden Patienten wurde nur der größte SN- und mesenzephale Bereich für die Analyse ausgewählt, oder im Falle eines einseitigen permissiven Knochenfensters wurde das einzige verfügbare unabhängig von der Seite ausgewählt. Die Breite des dritten Ventrikels wurde als der Abstand gemessen, der dem reflexionsarmen Raum zwischen den inneren hyperechogenen Linien entspricht, die aufgrund einer signifikanten akustischen Impedanz zwischen den Ependymalwänden und der Zerebrospinalflüssigkeit gebildet wurden. Ziel war es, die TCS-Parameterwerte zwischen den beiden untersuchten Gruppen und ihre Beziehung zu demografischen Daten, Doppler-RI, Milzgröße und cIMT zu vergleichen. Zusätzlich wurde eine Teilmenge der RTRs nach dem immunsuppressiven Regime verglichen.

Nieren-/Milz-Ultraschall-Doppler-Protokoll (Abbildung S2)Eine detailliertere Probenahmebeschreibung wurde bereits an anderer Stelle für das Nierentransplantat und die Milz bereitgestellt [28]. Kurz gesagt, die RI-Messungen wurden auf der Ebene der drei interlobaren Arterien im oberen, mittleren und unteren Pol des Nierentransplantats untersucht. Die Milz wurde so gescannt, dass das Hilum sichtbar wurde. Der RI von drei Arterien auf dem Niveau unmittelbar nach dem Perforieren der Milzkapsel wurde gemessen.

Der RI wurde manuell mit eingebauter Software gemessen und der Durchschnitt der Messungen in Niere und Milz wurde durchgeführt. Die Maschineneinstellungen wurden für eine optimale Leistung angepasst. Der Dopplerwinkel war immer Null.

Messprotokoll für die Dicke der Carotis-Intima-Media-Dicke (clMT) (Abbildung S1)

Die Ultraschalluntersuchung zur Bestimmung der cIMT der linken und rechten gemeinsamen Halsschlagadern wurde nach zuvor berichteten standardisierten Protokollen durchgeführt [25, 26]. Kurz gesagt, die rechte und linke gemeinsame Halsschlagader wurden mit einer 10,0 MHz linearen Sonde untersucht, die anterolateral im zervikalen Segment mit dem Patienten in Rückenlage positioniert war. Mit der eingebauten Software des Ultraschallsystems, 1 bis 2 cm proximal zur Halsschlagaderlampe, wurde das cIMT von der Intima-Lumen-Schnittstelle bis zur Media-Adventitia-Schnittstelle gemessen. Der mittlere cIMT der beiden Messungen wurde gemittelt, um den mittleren cIMT zu erhalten.Messungen einschließlich auffälliger Plaques wurden vermieden.

Statistische Analyse

Die Daten wurden mit der SPSS-Software, Version 17, analysiert. Unterschiede in Demografie, TCS-Parametern und Laborvariablen zwischen Nierentransplantatempfängern und -kontrollen wurden mit dem Mann-Whitney U-Test für kontinuierliche Variablen und Chi-Quadrat-Tests für kategoriale Variablen berechnet. Die Datenanalyse zwischen verschiedenen Immunsuppressiva-Regimen und -Kontrollen wurde mit dem Kruskal-Wallis-Test durchgeführt, und Bonferroni-Post-hoc-Tests wurden verwendet, um die Unterschiede zwischen bestimmten Gruppenpaaren zu bestimmen. Statistische Beziehungen zwischen Variablen wurden mit Hilfe des Pearson-Korrelationskoeffizienten bewertet. Ein p-Wert kleiner als 0,05 wurde als Grenzwert für die statistische Signifikanz verwendet.

Die Studie wurde von der lokalen Ethikkommission genehmigt (CAAE:57,851,816.6.0000.5259). Alle Teilnehmer gaben ihre schriftliche Einwilligung.