Kapitel 2: Die Rolle von Inflammasomen bei Glomerulonephritis

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7. Inflammasom-Beteiligung an Autoimmun-Nierenerkrankungen

Eine Zusammenfassung der wichtigsten Veröffentlichungen zuInflammasomUntersuchungen bei Glomerulonephritis ist in Tabelle 1 dargestellt.

LDG, Granulozyten niedriger Dichte; NETs, ​​extrazelluläre Fallen für Neutrophile; dsDNA, anti-doppelsträngige DNA; SLE, systemischer Lupus erythematodes; LN, Lupusnephritis; NFkB, Kernfaktor kappa B; TNF-c, Tumornekrosefaktor; siRNA, kleine interferierende RNA; INF, Interferon; HMGB1, Gruppe-Box-1-Protein mit hoher Mobilität; LPS, Lipopolysaccharid; ATP, Adenosintriphosphat; CASP1, caspase-1; ANCA, anti-neutrophiler zytoplasmatischer Autoantikörper; NE, neutrophile Elastase; PR3, Proteinase 3; MPO, Myeloperoxidase; NCGN, nekrotisierende halbmondförmige Glomerulonephritis; Phox, NADPH-Oxidase; PR3, Proteinase 3; IgAN, IgA-Nephropathie; mRNA, Boten-RNA; shRNA, kurze Haarnadel-RNA; Il-1ra, Interleukin-1-Rezeptorantagonist; Anti-GBM, Anti-glomeruläre Basalmembran; PMN, polymorphkernig; ICAM-1, interzelluläres Adhäsionsmolekül-1; IL-1RI, IL1-Typ-1-Rezeptor.

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7.1.Lupusnephritis

SLE ist eine chronische Erkrankung, die häufig das betrifftNiere. Lupusnephritis (LN) ist die häufigsteNierenkrankheit, an der etwa 50 Prozent der Patienten mit SLE beteiligt sind. DiesAutoimmunerkrankungbetrifft vor allem Frauen im gebärfähigen Alter. Bei Männern könnte die Störung aggressiver sein. Die Patienten leiden in der Regel in einem frühen Alter an LN und treten normalerweise in den Anfangsstadien der Krankheit auf. Patienten mit dieser Nierenfunktionsstörung haben eine erhöhte Sterblichkeitsrate. Insgesamt kommt es bei 10-30 Prozent der Patienten mit LN zu einem Nierenversagen, das eine Nierenersatztherapie erfordert.

Unregelmäßigkeiten in der angeborenen und erworbenen Immunität tragen zur Pathogenese von SLE bei. LN tritt auf, wenn die Transkription von Genen, die mit Neutrophilen assoziiert sind, zunimmt. Der Anstieg von IFN geht der Aktivierung von Neutrophilen voraus. Das Inkrement von IFN bewirkt die Differenzierung von B-Zellen in Plasmablasten und produziertEntzündungspezifischer Gewebe durch Neutrophile und aktive myeloische Zellen. Wenn diese Neutrophilen sterben, erscheinen extrazelluläre Neutrophilenfallen (NETs). NETs sind Meshing-Chromatin-Fasern in Kombination mit Granula aus antimikrobiellen Peptiden und Enzymen, die eine wichtige Verteidigungsrolle spielen [74]. Diese Maschen tragen dazu bei, die Antigen-spezifische Autoantikörperproduktion aufrechtzuerhalten.

Die Bildung von Immunkomplexen, die im Glomerulus abgelagert werden, leitet sich von der Produktion von Antikörpern gegen nukleäre und zelluläre Antigene ab. Immunkomplexe können das Komplement aktivieren und Nierenschäden verursachen, insbesondere über den alternativen Weg. Plasmainterstitielle Zellen, die von B- und T-Zellen erzeugt werden, aggregieren im renalen Tubulointerstitium und erzeugen auch die Produktion von Autoantikörpern [73].

Eine Zunahme der Bestandteile des Inflammasoms wurde in Biopsien von Patienten mit LN als PICARD(ASC), Caspase-1 und IL-18 beobachtet, was auf ihren Beitrag zur Krankheit hinweist 75]. Darüber hinaus korreliert die erhöhte Transkription von IL-18 in den tubulointerstitiellen und glomerulären Kompartimenten mit dem Schweregrad der LN und dem Beginn der Proteinurie.

7.1.1.In-vitro-Modell

Die Aktivierung des Inflammasoms in Zellen der angeborenen Immunität könnte eine Autoimmunreaktion auslösen oder verstärken. Nach Exposition gegenüber einem entzündlichen Stimulus wie LPS erhöhen isolierte frische Monozyten die Aktivierung des Inflammasoms, gekennzeichnet durch den Anstieg von Caspase-1, IL-1 und IL-18. Ein Caspase-1-Inhibitor, der zu In-vitro-Kulturen hinzugefügt wird, reduziert die IL-18-Produktion.

Wie bereits erwähnt, trägt der NETosis-Mechanismus zum Tod von Neutrophilen bei SLE-Patienten bei. Nachweise von Forschergruppen deuten darauf hin, dass SLE-Patienten durch ein Ungleichgewicht zwischen der Entwicklung und Beseitigung von NETs gekennzeichnet sind, was zu Gewebeschäden führt. Insbesondere proinflammatorische Granulozyten niedriger Dichte, die im Blutstrom von SLE-Patienten vorkommen, ermöglichen eine viel größere Kapazität zur Produktion von NETs[79].

Kahlenbertg und ihre Mitarbeiter [80] zeigten zunächst, dass NETs durch die Externalisierung von LL-37 teilweise Aktivatoren des Inflammasoms sind. NETs externalisieren verschiedene antimikrobielle Peptide. Insbesondere Cathelicidin LL-37 ist ein Peptid, das unter anderem von Neutrophilen, Monozyten und Makrophagen synthetisiert wird und gegen mehrere Pathogene aktiv ist. LL-37-Externalisierung in NETs wurde in Neutrophilen von SLE-Patienten identifiziert [79]. In dieser Studie [80] haben die Autoren menschliche und murine Makrophagen gereinigt und isoliert. Die Ergebnisse zeigten, dass LL-37 das NLRP3-Inflammasom in Makrophagen aktivierte und dass SLE-Patienten das Inflammasom eher als Reaktion auf LL-37 und NETs aktivierten als Makrophagen von Kontrollpatienten. Diese Stimulation hält den Anstieg von IL-1 und IL-18 aufrecht, was wiederum NETose fördert, was zu Krankheitsschüben oder Organschäden führt, hauptsächlich Nieren, Haut und Gehirn. Darüber hinaus legten ihre Daten nahe, dass das NLRP3-Inflammasom für die Caspase-1-Aktivierung durch LL-37 erforderlich ist.

7.1.2.Tiermodell

Es ist bemerkenswert zu erwähnen, dass in verschiedenen Mausstudien NLRP3 mit LN in Verbindung gebracht wurde. Kahlenberget al. [81] untersuchten die Rolle von Caspase-1 bei der Induktion von murinem Lupus. Wildtyp-Mausmodelle wurden von Pristan entwickelten Lupus-bezogenen Autoantikörpern und einer aktiven Reaktion auf INF Typ I ausgesetzt. Nach der Pristan-Exposition wiesen Caspase-1 -/--Mäuse keine erhöhten IL-1- oder IL-Spiegel auf -18, was darauf hindeutet, dass Caspase-1 bei der Transkription dieser Zytokine eine Rolle spielte. Darüber hinaus zeigten Caspase-1-/-Mäuse im Gegensatz zu Wildtypmäusen eine geringere Entwicklung von Autoantikörpern und Immunkomplexen im Zusammenhang mit Glomerulonephritis. Es wurde auch gezeigt, dass P2X7, ein extrazellulärer ATP-gesteuerter Ionenkanalrezeptor, eine Rolle bei der NLRP3-Aktivierung und der LN-Entwicklung spielt. Die Verwendung eines selektiven P2X7-Antagonisten in brillantblauen Gin-MLR/Ipr-Mäusen führte zu einer Herunterregulierung des NLRP3/ASC/Caspase-1-Komplexes und daher zu einer Unterdrückung von IL-. Dies reduzierte den LN-Schweregrad, die Proteinurie und die Blut-Harnstoff-Stickstoffspiegel bei Mäusen. Ebenso verringert die P2X7/NLRP3-Hemmung das Th17:Treg-Verhältnis, wodurch Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörper (Anti-dsDNA) verringert werden. NZM2328-Mäuse, denen intravenös Adenovirus-exprimierende Interferon-c-Partikel injiziert wurden, bestätigten diese Ergebnisse [82]. Eine erhöhte Expression von P2X7 wurde auch im Nierengewebe von Patienten mit SLE beobachtet [83]. Ein neutralisierender Monokel-Antikörper gegen das hochmobile Box-1-Protein, ein Ubiquitin-Kernprotein, das an DNA bindet, senkt nachweislich auch IL-, IL-6, IL-17 und IL{{42} }-Spiegel und Caspase-1 in Nieren von BXSB-Mäusen. Zusätzlich schwächte dieses Modell auch Proteinurie, Glomerulonephritis, renale Immunkomplexablagerungen und zirkulierende Anti-dsDNA ab.

Ein weiterer Entzündungsweg, der LN beeinflusst, ist NF-kB. NF-KB ist ein Transkriptionsfaktor, der an der angeborenen und adaptiven Immunität beteiligt ist [85]. In Humanstudien wurde eine Korrelation zwischen der Aktivierung von NF-kB und der histologischen und Nierenfunktionsstörung beschrieben [86]. Zhaoet al. [87] untersuchten, ob die Hemmung beider Wege die LN-Progression bei Lupus-anfälligen MRL/LPR-Mäusen verringerte. Dieses Interesse wurde durch die pathophysiologische Rolle von NF-kB in der Niere ausgelöst. Die Hemmung von NF-kB und NLRP3 durch Bay11-7082 verhinderte deren Bildung bzw. Aktivierung, was zu einer Verbesserung der festgestellten Nierenschädigung bei LN führte. Darüber hinaus verringerte Bayl1-7082 die Ablagerung von renalen Immunkomplexen und die Anti-dsDNA-Spiegel im Serum.

AIM2 wurde auch in die Pathogenese von SLE verwickelt. Es hat sich jedoch gezeigt, dass seine Hemmung in Bezug auf die Pathophysiologie von LN zweischneidig ist. Zhang und Mitarbeiter analysierten die Korrelation zwischen dem Schweregrad von LN und AIM2 bei SLE-Patienten und Lupus-Mäusen. Die AIM2-Expression war in PBMCs von SLE-Patienten erhöht. Darüber hinaus korrelierte AIM2 mit der Makrophagenaktivierung und wurde in Makrophagen verstärkt, die durch von Lymphozyten stammende apoptotische DNA induziert wurden. Die Hemmung von AIM2 durch siRNA verringerte die Infiltration von Makrophagen in Nierengewebe und führte zu einer Verbesserung der Nephritis [88]. Andere Forscher fanden jedoch heraus, dass die Hemmung von AIM2 eine Anfälligkeit für die Entwicklung von SLE erzeugte. p202 reguliert AIM2 in einigen Mausstämmen negativ, wodurch INF und Prädisposition für SLE erhöht werden.

7.1.3. Menschliches Modell

Die Rolle des Inflammasoms bei Autoimmunerkrankungen ist umfassend beschrieben worden. In der Literatur wurde über Studien mit verschiedenen SNPs im Zusammenhang mit Inflammasom bei Patienten mit SLE berichtet. Pontillo et al.[90] analysierten 14 SNPs in 7 Inflammasom-Genen wie NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2, CARD8, CASP1 und IL1B. Die Studie zeigte zum ersten Mal eine Assoziation zwischen SNPs und SLE in einer Population aus Südbrasilien. Der NLRP1-RS2670660-SNP, insbesondere in Kombination mit der NLRP1-Variante rs12150220, verleiht ein erhöhtes Risiko für SLE und die Entwicklung von Nephritis, Arthritis und Hautausschlag. Andere SNPs, die ebenfalls bei Autoimmunerkrankungen wie Zöliakie [91] und Diabetes [21] beschrieben wurden, waren in ihrer Population nicht mit der SLE-Erkrankung assoziiert [90]. Sie fanden auch keine Assoziation mit SLE in Bezug auf AIM2- oder IL1B-Polymorphismen [90]. Darüber hinaus zeigen Ergebnisse von da Cruz et al. fanden einen Funktionsgewinn in der NLRP3-Variante rs10754558 bei Patienten mit LN.

7.2. ANCA-Glomerulonephritis

ANCA assoziiert mit Vaskulitis (AAV) ist eine lebensbedrohliche Autoimmunerkrankung, die durch Antikörper-vermittelte Glomerulonephritis und nekrotisierende Vaskulitis gekennzeichnet ist. AAV betrifft kleine und mittelgroße Gefäße, insbesondere Organe wie Niere und Lunge. Pauci-immune und nekrotisierende Glomerulonephritis treten häufig bei Patienten mit Vaskulitis auf, die bei Männern über 50 Jahren häufiger vorkommt. ANCA-Vaskulitis ist normalerweise mit ANCA-Myeloperoxidase (MPO), ANCA-Proteinase 3 (PR3) oder ANCA-negativem Serotyp verbunden. Diese Pathologie wird in verschiedene klinische Varianten wie mikroskopische Polyangiitis, Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener) und eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (Churg-Strauss) oder auf Nierengewebe beschränkte Vaskulitis eingeteilt [93]. Sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunität sind an der Entwicklung von AAV beteiligt, obwohl die genauen Mechanismen noch aufgeklärt werden müssen.

Neutrophile spielen eine fundamentale Rolle in der Pathogenese von AAV, indem sie nach einer durch ANCA-Antikörper induzierten Degranulation Gewebeschäden verursachen. Neben Antikörpern sind auch T-Zellen an der Krankheitsentstehung beteiligt. Neutrophile sezernieren Zytokine, die mehr Neutrophile und andere Entzündungszellen rekrutieren. Die Infiltration von T-Zellen ist auch Teil der Granulome. Der Nutzen von Anti-T-Zell-Therapien zeigt die Beteiligung dieser Zelle an AAV. An der akuten Phase sind die Phänotypen Th1 und Th17 beteiligt. Es wurde über einen Anstieg von C5a und damit über eine Beteiligung des alternativen Komplementwegs berichtet.

7.2.1.In-vitro-Modell

Inflammasomkomponenten wie Zytokine sind wichtige Mediatoren bei AAV. Sowohl Il-1 als auch Il-18 wurden mit der Pathogenese von AAV in Verbindung gebracht, daher wird die Beteiligung des Inflammasoms an der Entzündungskaskade dieser Krankheit erwartet.

l-18 spielt eine Rolle bei der Neutrophilen-Chemoattraktion unabhängig vom TNFa-Priming [95], im Gegensatz zu dem, was in anderen Studien berichtet wurde. Hewins et al. wiesen darauf hin, dass in Gegenwart eines Anti-TNF-Antikörpers die ANCA-induzierte Superoxidproduktion nicht verringert war. Dies würde die Persistenz der Gewebeschädigung in Gegenwart einer Anti-TNF-Behandlung erklären. Darüber hinaus zeigten Hewins und Kollegen eine renale Il-18-Expression bei Patienten mit ANCA-Vaskulitis.

7.2.2.Tiermodell

Mehrere Studien etablieren ANCA nekrotisierende halbmondförmige GN (NCGN) in Tiermodellen [97]. Dipeptidylpeptidase (DPPI) ist eine Cysteinprotease, die für die Aktivierung von neutrophilen Serinproteasen (NPS) wie Cathepsin G(CG), neutrophiler Elastase (NE) und PR3 verantwortlich ist. Diese Enzyme, die für die Modulation von Entzündungen verantwortlich sind, wurden mit der Pathophysiologie der ANCA-Vaskulitis in Verbindung gebracht. In einem durch Anti-MPO-Antikörper induzierten experimentellen Modell von NCGN wurde eine schützende Rolle von DPPI bei Nierenerkrankungen mit einer lokalen Abnahme von entzündlichen Zytokinen, insbesondere IL-1, nachgewiesen [98]. Tatsächlich wurden die Erhöhung und Verarbeitung von Il-1 durch PR3 und NE verknüpft [99]. Die Gruppe von Scheiber et al.[98] zeigte, dass aktives PR3 oder aktives PR3/NE einen Anstieg von Zytokinen und Anti-MPO-Antikörpern verursacht und NCGN erzeugt. Sie produzierten NE-/PR3--Mäuse, die vor NCGN geschützt waren. Dies demonstrierte die Rolle von NSP bei der ANCA-Nephropathie. Außerdem stellten sie fest, dass die Behandlung mit Anakinra, einem IL-1-Rezeptorantagonisten, die Entzündungskaskade herunterreguliert und vor NCGN schützt.

Ein weiterer unterschiedlicher Weg, der die Il-1-Produktion induziert und NCGN verursacht, ist mit Phagozyten-NADPH-Oxidase (Phox) verwandt. Phox ist ein Häm-Protein-Heterodimer aus pg91phox und p22phox, das für die Erzeugung von ROS verantwortlich ist, die Gewebeschäden hervorrufen [100]. Einige Studien erklären jedoch, dass ROS auch an der Unterdrückung von Entzündungen beteiligt ist [101]. Eine weitere Studie der deutschen Gruppe von Schreiber et al. [100] entdeckten die Rolle von Phoxin bei der Begrenzung des Inflammasoms durch Herunterregulieren seiner Komponenten wie Caspase-1 und somit IL-1 . Diese Autoren erstellten ein Antikörper-vermitteltes Anti-MPO-Modell. Transplantierte Mäuse mit gp91phox-defizientem oder p47phox-defizientem Knochenmark zeigten eine stärkere histologische Beteiligung mit mehr Entzündung und Nekrose im Vergleich zu Mäusen mit Wildtyp-Knochenmark. Außerdem erzeugten sie auch pg91phox/caspase-1--defiziente Knochenmarktransplantationsmäuse. In diesem Fall verbesserten Mäuse mit doppeltem Mangel NCGN im Vergleich zu Mäusen mit nur pg91phox-Mangel. Diese Ergebnisse legen die Hypothese nahe, dass Phox die Aktivität von Caspase -1 und damit die Rolle des Inflammasoms begrenzt.

7.2.3.Menschliches Modell

Erhöhte Serumspiegel der Kaskade der Inflammasom-Komponenten wurden auch bei Patienten mit ANCA-Vaskulitis gefunden. IL-18-Spiegel wurden bei Patienten mit ANCA-Vaskulitis unabhängig von MPO- oder PR3-Werten beobachtet. Es ist allgemein anerkannt, dass eine interstitielle Nierenschädigung mit einer glomerulären Schädigung einhergehen muss, aber es gibt Fallberichte von Patienten mit ANCA-Vaskulitis mit nur interstitieller Schädigung [103,104]. Tashiroet al. zeigten keine Korrelation zwischen glomerulären Schäden und interstitiellen Schäden in Biopsien von Patienten mit ANCA-Vaskulitis. Sie erahnten die Korrelation der IL-1-Spiegel mit der Schwere der tubulointerstitiellen Schädigung. Darüber hinaus zeigten infiltrierende Makrophagen eine positive Färbung für NLRP3 am Tubulointerstitium, ohne diese Positivität im Glomerulus nachzuweisen. Im Gegenteil, Hewins et al. [95], die hochreguliertes IL-18 in Nierenbiopsien fanden, berichteten, dass Positivität im Glomerulus in Podozyten gefunden wurde, während im Tubulointerstitium IL-18--positiv bei infiltrierenden Makrophagen, Myofibroblasten und tubulären Epithelzellen beobachtet wurde Zellen.

Die Aktivierung von NOD-ähnlichen Rezeptoren bei Patienten mit ANCA-Vaskulitis im aktiven Stadium ist von Wang et al. [106]. Die mittleren optischen Dichten von NOD2, NLRP3 und NLRC5, sowohl im Glomerulus als auch im Tubulointerstitium, waren bei Patienten mit ANCA-Vaskulitis signifikant höher als bei gesunden Kontrollpersonen, bei Patienten mit Minimal Change Disease und bei Patienten mit Typ IV LN. NLRs wurden hauptsächlich in Podozyten und in infiltrierenden Monozyten und Makrophagen, aber kaum in Glomeruli exprimiert, ähnliche Ergebnisse wie bei Tashiro et al. Die Expression von NOD2 und NLRC5 korrelierte mit einer klinisch-pathologischen Beteiligung, während dies bei NLRP3 nicht der Fall war [106]. Im Gegensatz zu diesen Forschern korrelierten Tashiro und Kollegen NLRP3 mit der Schwere der Nierenschädigung.

7.3.IgA-Nephropathie

IgA-Nephropathie (IgAN) ist weltweit die Hauptursache für Nierenversagen aufgrund von Glomerulonephritis. An dieser Nephropathie sind auch Komponenten der angeborenen Immunität beteiligt. Als Hauptursache der Erkrankung gilt die Ablagerung von IgA-Aggregaten oder IgA-Immunkomplexen und die anschließende Aktivierung von T-Zellen, die eine Entzündung hervorrufen. Die im Glomerulus abgelagerte IgA-Unterklasse ist das IgA1, das eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der Krankheit spielt. Mesangiale Zellproliferation ist der typische histologische Befund von IgAN. Mesangiale Zellen proliferieren unter der Wirkung von IL-1, neben anderen Zytokinen. Der Beitrag von Zytokinen, die an der Inflammasom-Kaskade beteiligt sind, legt eine Rolle für diese entzündliche Komponente in IgAN nahe.

Der alternative Komplementweg und die Lektinwege sind ebenfalls an der Entstehung der Krankheit beteiligt, da C3, C4, C4d, Properdin, C5b-C9 und Mannose-bindendes Lektin normalerweise in der Nierenbiopsie nachgewiesen werden.

7.3.1.Tiermodell

Forscher haben die IL-1-Expression in Nierengewebe nachgewiesen, das von IgAN betroffen ist [110,111]. Chen et al. fanden unter Verwendung eines Tiermodells von IgAN mit ddY-Mäusen eine verringerte mesangiale Proliferation bei Mäusen, die mit IL-1-Rezeptorantagonisten (IL-1ra) behandelt wurden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass IL-1 an der IgAN-Entwicklung beteiligt ist, was eine potenzielle Rolle der Inflammasom-Kaskade bei IgAN belegt.

7.3.2.Human-/In-vitro-Modell

Die Rolle von NLRP3 in lgAN muss noch entdeckt werden. Das kanadische Team von Chun et al. war der erste, der die Expression von NLRP3 in der Niere von Patienten mit IgAN und das Fortschreiten der Krankheit in vivo und in vitro untersuchte. Sie fanden heraus, dass NLRP3 hauptsächlich in den Tubuli ohne Färbung im normalen Glomerulus exprimiert wurde. Bei Patienten mit IgAN wurde jedoch eine NLRP3-Expression im Glomerulus nachgewiesen, obwohl sie in den Tubuli stärker erhöht war. Sowohl in menschlichen Nierenbiopsien als auch in menschlichen Zellen mit geringer Passage stellten sie eine Abnahme von NLRP3 während einer tubulären Schädigung fest. Ebenso bestätigten die Ergebnisse der Immunfärbung und die NLRP3-mRNA-Expression das Vorhandensein von NLRP3 und seinen anschließenden Verlust nach einer Nierenverletzung. Diese Entdeckungen legen nahe, dass NLRP3 ein Biomarker der tubulären Integrität sein könnte. Darüber hinaus spielt NLRP3 seine Rolle in den frühen Stadien von Nierenerkrankungen, die an chronischen Nierenerkrankungen beteiligt sind. Aufgrund von Studienbeschränkungen konnten die Forscher jedoch nicht über die funktionelle Rolle des Inflammasoms berichten.

Andere Forscher konnten einen flüchtigen Blick auf die Rolle von NLRP3 in der Pathophysiologie von lgAN werfen. IgA-Immunkomplexe lösten die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms in Makrophagen aus. Dies wiederum stimulierte die Produktion von ROS durch die Mitochondrien. Sie führten ein Mausmodell mit IgAN-Knockout für NLRP3 durch. Die Bildung von IgA-Immunkomplexen wurde durch Knockout-Mäuse gehemmt. Eine Wiedererlangung der Nierenfunktion wurde beim NLRP3-Knockout und bei der nierenzielgerichteten Abgabe von shRNA von NLRP3 beschrieben. Schließlich stellen die Forscher klar, dass sie die Rolle anderer Inflammasomen bei lgAN nicht ausschließen können und dass die Verwendung von shNLRP3 eine Behandlung zur Verbesserung oder Vorbeugung der Krankheit sein könnte.

7.4. Antiglomeruläre Basalmembranglomerulonephritis

Anti-glomeruläre Basalmembran (Anti-GBM) ist eine seltene Autoimmunerkrankung, die die kleinen Gefäße der Nieren und Lungen betrifft. Patienten entwickeln Antikörper gegen die nicht-kollagene Domäne der 3-Kette von Typ-IV-Kollagen, die in der Basalmembran dieser Organe vorhanden ist[115]. Obwohl die humorale Immunität eine zentrale Rolle spielt, wurde auch über die Beteiligung der zellulären Immunität berichtet. Somit wurden die Unterklassen IgG1 und IgG3 eindeutig mit der Schwere der Erkrankung in Beziehung gesetzt. Die Ablagerung von Antikörpern in Nierengefäßen kann durch Aktivierung des Komplements und des Fc-Rezeptors eine Entzündung hervorrufen. Andererseits wurde die Zunahme von CD4 plus T-Zellen mit der Schwere der Erkrankung korreliert. Peripherer CD4 plus-Fortschritt in Gegenwart von c3 (IV) NC1. Darüber hinaus wurde in Tiermodellen gezeigt, dass CD4 plus ein Auslöser für die Entwicklung von Anti-GBM-Antikörpern ist.

Tiermodell

Es wurde gezeigt, dass die wichtigsten Zytokine, die aus der Inflammasom-Kaskade stammen, IL-1 und IL-18, eine pathophysiologische Rolle bei Patienten mit Anti-GBM-Erkrankung spielen. In einem Mausmodell von Anti-GBM, Il-1 -/- und IL1-Typ-1-Rezeptor (IL-1R)-/-Mäusen, die Rolle von IL-1-Isoformen, IL{{ 12}} und IL-1 in Anti-GMB-GN untersucht. IL-1ß-Mäuse zeigten eine geringere Entwicklung von sichelförmigen Formationen und eine Rekrutierung von Makrophagen und T-Zellen, während IL-1R1 -/-Mäuse anscheinend eine Rolle bei der Immunantwort spielten, da sie hatte weniger Antikörper im Serum. Darüber hinaus haben andere Tiermodelle die entzündungsfördernde Rolle von IL-18 bei Nierenentzündungen gezeigt.

Die glomeruläre Infiltration durch Makrophagen ist wahrscheinlich eine der Hauptquellen der IL-1-Zytokinproduktion. Mehrere Studien haben die Rolle dieses Zytokins als Chemoattraktor analysiert und eine Behandlung mit Antagonisten IL-1ra in einem Rattenmodell mit Anti-GBM implementiert. Sowohl die Gruppe von Lan et al. und Tang et al. zeigten, dass es durch die Verwendung von IL-1ra zu einer Abnahme der Infiltration von glomerulären Makrophagen und einer Verbesserung der Proteinurie kam. Lanet al. zeigten auch einen Stopp der Verschlechterung der Nierenfunktion und verhinderten histologische Progressionen wie die Bildung von glomerulären Halbmonden. Tanget al. erhielten eine verringerte Expression von ICAM-1 nach Behandlung mit IL-1ra, was auch mit einer Abnahme der Infiltration von polymorphkernigen (PMN) Zellen und Monozyten assoziiert war.

Nach den Ergebnissen von Timoshenko et al. [117] über den Beitrag von IL-1 bei Nephritis bei Anti-GBM folgerten andere Autoren unter Verwendung eines Mausmodells, dass nur dendritische Zellen, die hauptsächlich im Tubulointerstitium vorkommen, pro-IL-1 exprimieren und daher sie aktivieren NLRP3 und Caspase-1 und sezernieren reifes IL-1. Sie zeigten, dass die Inflammasomachse nicht zur glomerulären Entzündung beiträgt, da glomeruläre Zellen während einer sterilen Entzündung kein IL-1 produzieren konnten.

8. Schlussbemerkungen

Wie umfassend detailliert, haben viele Studien die Rolle des Inflammasoms bei Glomerulonephritis gezeigt. Allerdings sind weitere Einblicke in den Forschungsschwerpunkt pathophysiologischer Mechanismen auf Inflammasom- und Autoimmunerkrankungen erforderlich.

Andererseits fördert die Beteiligung des Inflammasoms an der Immunität den Bedarf an neuen therapeutischen Waffen, die auf seine Modulation abzielen. Vor kurzem wurden Antagonisten von IL-1ra bereits zur Behandlung von nicht renalen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, CAPS, familiärem Mittelmeerfieber und Still-Krankheit zugelassen. Darüber hinaus gibt es derzeit Entwicklungen zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen bei Patienten, die nicht ansprechen oder im Laufe der Zeit refraktär auf die Behandlung mit TNF-Antagonisten und/oder T-Zell-Kostimulationsantagonisten mit einem IL-18-Antagonisten sind. Angesichts der Tatsache, dass die IL-1-Blockade oder der IL-18-Antagonist in nicht-menschlichen Modellen von Nierenerkrankungen erfolgreich war, die die Inflammasom-Aktivierung modulieren. Vielleicht sind wir bereit, diese Targets in den nephrologischen Kliniken einzuführen. Allerdings könnte die Blockade eines einzelnen Zytokins nicht ausreichen, um die Aktivierung des Inflammasoms herunterzuregulieren, dann könnte eine Polytherapie in Betracht gezogen werden. Unseres Wissens gibt es zwar entwickelte klinische Studien zu Autoimmun- und Entzündungskrankheiten, aber keine laufenden klinischen Studien zu Glomerulonephritis und Inflammasomen. Daher könnten weitere Bemühungen in der Erforschung, wie Behandlungen die Aktivität der Inflammasomachse beeinflussen, eine vielversprechende Therapie sein.