Chimäre Antigenrezeptoren erweitern das Repertoire antigener Makromoleküle für die zelluläre Immunität

Abstrakt:

T-Zelltherapien haben im letzten Jahrzehnt zu erheblichen Verbesserungen in der Krebsbehandlung geführt. Eine Zelltherapie unter Verwendung von T-Zellen beinhaltet die Verwendung eines chimären MHC-unabhängigen Antigenerkennungsrezeptors, der typischerweise als chimärer Antigenrezeptor (CAR) bezeichnet wird. Obwohl CAR-Moleküle größtenteils auf die Erkennung von Antigenen auf der Oberfläche von Tumorzellen beschränkt sind, können sie auch dazu genutzt werden, das vielfältige Repertoire an Makromolekülen zu nutzen, die von Antikörpern angegriffen werden können und in das CAR-Design integriert sind. Die Nutzung dieser Erweiterung der Zielmakromoleküle wird die Vielfalt der Antigene, auf die T-Zellen abzielen können, erhöhen und möglicherweise die Tumorspezifität der CAR-T-Zelltherapie verbessern. In diesem Aufsatz werden die Arten von Makromolekülen untersucht, die T-Zellen über endogene und synthetische antigenspezifische Rezeptoren angreifen können.

Die CART-Zelltherapie ist eine Methode zur Krebsbehandlung. Sein Prinzip besteht darin, die T-Zellen des Patienten zu extrahieren, sie nach genetischer Veränderung in CAR-T-Zellen umzuwandeln und sie dann wieder in den Körper des Patienten zu injizieren, um Krebszellen anzugreifen. CAR-T-Zellen weisen eine hohe Spezifität und starke Zytotoxizität auf und können Krebszellen erkennen und angreifen, ihre therapeutische Wirkung wird jedoch durch die Immunität beeinträchtigt.

Bei der CART-Zelltherapie sind T-Zellen Zellen, die Krebszellen angreifen, daher hat die Immunität einen wichtigen Einfluss auf deren therapeutische Wirkung. Die Immunität kann die Fähigkeit des Patienten zur Synthese von CAR-T-Zellen, die Überlebenszeit von CAR-T-Zellen und die Fähigkeit, Zielkrebszellen anzugreifen, beeinträchtigen und somit die Wirksamkeit der CART-Zelltherapie direkt beeinflussen. Wenn die Immunität des Patienten sehr gering ist, kann dies die Wirkung von CAR-T-Zellen schwächen und sogar dazu führen, dass CAR-T-Zellen ihre Toxizität gegenüber Krebszellen verlieren.

Daher ist es im Prozess der CART-Zelltherapie notwendig, auf den Immunstatus der Patienten zu achten und die Angriffsfähigkeit und Überlebenszeit von CAR-T-Zellen zu verbessern, indem die Immunität der Patienten gestärkt wird, um die therapeutische Wirkung zu verbessern. Gleichzeitig ist es notwendig, während der Behandlung auf mögliche Immunreaktionen und unerwünschte Ereignisse zu achten und diese rechtzeitig zu behandeln, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung zu gewährleisten. Es scheint, dass wir uns auf die Verbesserung der Immunität konzentrieren müssen. Cistanche hat einen erheblichen Einfluss auf die Verbesserung der Immunität, da die Polysaccharide im Fleisch die Immunantwort des menschlichen Immunsystems regulieren, die Stressfähigkeit von Immunzellen verbessern und den Sterilisationseffekt von Immunzellen verstärken können.

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Schlüsselwörter:

CAR-T-Zellen; Immunität; Krebs.

1. Einleitung

T-Lymphozyten (oder T-Zellen) sind die Haupteffektoren des menschlichen Immunsystems und für Wirkungen verantwortlich, die von der Lizenzierung von B-Zellen für die Antikörperproduktion bis hin zur direkten zytolytischen Aktivität reichen. Die Hauptfunktion von T-Zellen basiert auf Wechselwirkungen zwischen dem T-Zell-Rezeptor (TCR) und einem verwandten Peptid innerhalb eines Haupthistokompatibilitätskomplex-Moleküls (MHC) auf entweder infizierten/malignen Zellen oder professionellen Antigen-präsentierenden Zellen [1].

In jüngster Zeit standen T-Zellen im Vordergrund neuer Krebsbehandlungen, insbesondere seit der Einführung manipulierter zellulärer Immuntherapien, einschließlich der T-Zelltherapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) [2]. Ein Vorteil von CAR-T-Zellen ist die Fähigkeit, auf der Zelloberfläche exprimierte Antigene zu erkennen, ohne dass eine Antigenpräsentation durch MHC-Moleküle erforderlich ist, wodurch die Notwendigkeit verringert wird, Einschränkungen der Histokompatibilität und Variabilität der Peptid-MHC-Präsentation zu berücksichtigen. CAR-basiertes Targeting wird im Allgemeinen durch die Antigen-erkennenden Merkmale einer Single-Chain-Variable-Fragment-Domäne (scFv) gesteuert, die auf der Oberfläche von CAR-T-Zellen präsentiert wird. Dieses scFv ermöglicht es CAR-T-Zellen, an jedes durch Antikörperbindung definierte Makromolekül auf der Zelloberfläche zu binden und dieses anzugreifen.

Um diesen Rezeptor zu vervollständigen, wird das scFv molekular an eine Transmembrandomäne fusioniert, die die antigenerkennende extrazelluläre Domäne mit der intrazellulären Signalübertragung und Aktivierung durch die vom TCR-Komplex abgeleitete CD3ζ-Aktivierungsdomäne verbindet. Die erste Generation von CAR-T-Zellen nutzte nur die CD3ζ-Domäne. Zukünftige Generationen von CAR-T-Zellen bauen jedoch auf der interzellulären Signalübertragung auf, indem sie kostimulatorische Domänen wie CD28 oder 4-1BB nutzen, um die Stimulation der CAR-T-Zellen zu verstärken. CAR-T-Zellen der zweiten Generation integrieren eine einzelne kostimulatorische Domäne in das CAR-Molekül, während CAR-T-Zellen der dritten Generation mehrere kostimulatorische Domänen gleichzeitig nutzen [3]. Jüngste Fortschritte in der Technologie haben zur Erzeugung von CAR-T-Zellen der vierten Generation geführt, die den Spitznamen TRUCKs (T-Zellen umgeleitet für Antigen-unrestricted Cytokine-initiated Killing) tragen [4].

CAR-T-Zellen der vierten Generation sind in der Lage, konstitutiv oder induzierbar entzündungsfördernde Faktoren wie Zytokine abzusondern, die die Persistenz oder Funktion fördern können. CAR-Moleküle und zusätzliche Effektormoleküle wurden herkömmlicherweise durch virale Transduktion unter Verwendung von Lentiviren oder Retroviren, Transposition mithilfe von Sleeping Beauty- oder PiggyBac-Transposasen oder vorübergehende Transfektion durch mRNA-Abgabe in T-Zellen eingeführt. Jüngste Fortschritte bei der homologiegesteuerten Rekombination mit CRISPR [5–7] und anderen Gen-Editing-Tools ermöglichen jedoch die ortsspezifische Integration von neuem genetischem Material [8]. Dieser Fortschritt wird die Chargenvariabilität der hergestellten CAR-T-Zellprodukte verringern und könnte spezifische Loci oder sichere Häfen für die Integration aufklären, die die klinische Wirksamkeit verbessern.

CAR-T-Zellen werden derzeit entwickelt, um auf viele Krebsarten abzuzielen. Die besten klinischen Ergebnisse wurden bisher gegen hämatologische Erkrankungen wie B-Zell-Leukämie und Lymphome durch die gezielte Bekämpfung des abstammungsbeschränkten B-Zell-Moleküls CD19 und des multiplen Myeloms erzielt indem es auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) abzielt. Abbildung 1 zeigt drei CAR-T-Zelltherapien im klinischen Stadium und ihre Zielantigene.

Dieser Aufsatz konzentriert sich auf die Arten von Makromolekülen, die von endogenen T-Zellen angegriffen werden können, und darauf, wie CAR-T-Zellen dieses Repertoire an Antigenen der zellulären Immunität erweitern.

2. Peptide

T-Zellen erkennen kurze Ketten von Aminosäuren, sogenannte Peptide, durch die Interaktion des TCR mit verwandten Peptid-MHC-Komplexen. Der TCR besteht zum Teil aus einem Heterodimer variabler - und -Ketten und kann sowohl Reste innerhalb der MHC-Moleküle als auch des Peptids binden. Diese Wechselwirkung beschränkt die Antigenerkennung durch T-Zellen fast ausschließlich auf die Aminosäuren, die im MHC-Komplex vorkommen [9]. Es gibt zwei Arten von MHCs: Klasse I und Klasse II. Die TCR-Erkennung von Peptiden in MHC-Klasse-I-Molekülen erfordert den CD8-Co-Rezeptor und induziert die Aktivierung von CD8 plus T-Zellen, was die zytotoxischen T-Zell-Reaktionen beeinflusst. MHC-Klasse-II-Moleküle werden von Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) exprimiert und benötigen den CD4-Co-Rezeptor für die TCR-Einbindung. Diese Wechselwirkungen führen typischerweise zur Aktivierung von T-Helferzellen-Reaktionen.

Zusätzlich zu den TCR-Heterodimeren umfasst der TCR-Komplex auch die , δ-, ε- und ζ-Untereinheiten von CD3, die bei Einbindung von TCR und verwandtem Peptid-MHC eine Signaltransduktion induzieren [10]. Ein TCR wird durch einen großen Satz von Gensegmenten in einem Prozess zusammengesetzt, der als V-(Variable)-D-(Diversitäts-)J-(Joining-)Rekombination bekannt ist [11]. Der Rekombinationsprozess umfasst das Einschneiden doppelsträngiger DNA, das Herausschneiden von Gensegmenten und die Ligation verbleibender Gensegmente in die kodierenden Sequenzen funktionierender TCRs. Dieser Prozess kann mehr als 1015 mögliche TCRs mit sehr variabler Antigenerkennung erzeugen [12], was es T-Zellen ermöglicht, ein immens breites und vielfältiges Repertoire an Peptid-MHC zu erkennen.

MHC-Klasse-I-Moleküle bestehen aus einer schweren Kette sowie einem 2--Mikroglobulin. Drei polymorphe Gene beim Menschen kodieren für die schweren MHC-Klasse-I-Ketten von HLA-A, HLA-B und HLA-C, was zu über 200 Varianten von HLA-A, über 500 Varianten von HLA-B und über 100 Varianten von HLA-A führt HLA-C-Gene [13]. Diese MHC-Schwerketten-Polymorphismen sind für die Erzeugung divergierender Peptidbindungsfurchen und einzigartiger Sammlungen von MHC-präsentierten Peptiden verantwortlich, was den adoptiven Transfer von T-Zellen oder spezifischen TCR-Genen von Individuum zu Individuum erschwert (z. B. als universelle Krebsbehandlung). ) aufgrund unvollständiger Histokompatibilität [14]. Andere MHC-bezogene Faktoren, die die T-Zellen-Erkennung antigener Peptide einschränken können, sind die Herunterregulierung von MHC-Klasse-I, die Beeinträchtigung der Antigen-Präsentationsmaschinerie und die seltene oder fehlende MHC-Klasse-I-Präsentation mutierter Peptide. Bei papillärem Schilddrüsenkrebs beispielsweise hat eine Herunterregulierung der MHC-Klasse I nachweislich einen Rückgang der Anzahl der im Tumor gefundenen tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) zur Folge und ist mit schlechteren klinischen Ergebnissen verbunden [15].

Eine wesentliche Einschränkung der Antigenerkennung durch CAR-Moleküle ist die Notwendigkeit einer Zelloberflächen- oder extrazellulären Präsentation. Daher ist die Anzahl der Antigene, auf die CARs abzielen können, im Vergleich zur Anzahl der Antigene, die T-Zellen durch TCR-Eingriff mit Peptid-MHC-Molekülen erkennen können, um viele Größenordnungen reduziert. Die Erzeugung von „TCR-ähnlichen Antikörpern“, einer Klasse von Antikörpern, die in der Lage sind, Minor Histocompatibility Antigene (mHAgs) mit einer Affinität zu erkennen, die 103–105-mal höher ist als die natürliche TCR-Bindung [16], könnte CAR-T-Zellen jedoch diese Fähigkeit verleihen um spezifische MHC-gebundene Antigene, einschließlich intrazellulärer Ziele, zu erkennen. Eine Studie von Walseng et al. entwickelte ein „TCR-CAR“ gegen Peptidfragmente von MART-1 (DMF5 scFv) und TGF R2 (Radium-1) [17]. Diese TCR-CAR-Moleküle lenkten T-Zellen und natürliche Killerzellen, repräsentiert durch die NK-92-Zelllinie, in Richtung des Zielepitops der beiden Gene. Die CAR-T-Zellen und NK-Zellen waren in der Lage, Zellen zu beseitigen, die entweder MART-1- oder TGFbR2-Peptide in ihren MHC-Komplexen präsentierten. TCR-CARs wurden auch generiert, um selektiv auf ein Peptid abzuzielen, das aus den Aminosäuren 235–243 des Wilm-Tumors -1 (WT1) besteht, einem Antigen, das bei Leukämie, Lymphomen und soliden Tumoren überexprimiert wird, wenn es vom MHC präsentiert wird Spalt von HLA-A*2402 [18].

Das vielleicht erfolgreichste CAR-Molekül ist das Anti-CD19-CAR, insbesondere im Zusammenhang mit CAR-manipulierten T-Zellen (CART19). CD19 ist ein abstammungsbeschränktes B-Zellmolekül, das sowohl auf gesunden als auch auf bösartigen B-Zellen exprimiert wird. Bereits 2011 zeigte die Forschung den Erfolg von CART19 bei Patienten mit B-Zell-Krebs. In einer klinischen Pilotstudie wurden drei Patienten mit chemotherapieresistenter chronischer lymphatischer Leukämie mit CART19-Zellen behandelt; Zwei Patienten erreichten eine vollständige Remission und ein dritter Patient erreichte eine teilweise Remission [19]. Im Gegensatz zur Peptid-MHC-Erkennung binden CART19-Zellen an CD19, das auf der Oberfläche von B-Zellen exprimiert wird, und werden durch dieses aktiviert, unabhängig von der MHC-Erkennung, dem Corezeptor-Eingriff und der Antigenpräsentationsmaschinerie. CART19 hat in klinischen Studien für Patienten mit B-Zell-Leukämie und B-Zell-Lymphom bemerkenswerte und reproduzierbare Erfolge gezeigt, und bisher sind vier von der FDA zugelassene CD19-zielgerichtete CAR-T-Zell-Therapien zugelassen: (in der Reihenfolge der ersten Zulassung) Tisagenlecleucel, Axicabtagene Ciloleucel, Brexucabtagene Autoleucel und Lisocabtagene Maraleucel. Alle vier zugelassenen, auf CD19- gerichteten CAR-Therapien nutzen ein scFv des Anti-CD19-Antikörpers FMC63. Idecabtagene Violence ist eine weitere CAR-T-Zelltherapie gegen BCMA bei rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom, die ebenfalls im Jahr 2021 von der FDA zugelassen wurde.

Ein aufstrebender Bereich der CAR-T-Zellentwicklung ist die Umleitung der T-Zellspezifität auf Antigene in der extrazellulären Umgebung, im Gegensatz zur gezielten Ausrichtung auf Zelloberflächenantigene. CAR-T-Zellen, die auf lösliches TGF-, ein immunsuppressives Zytokin, das von vielen soliden Tumoren exprimiert wird, abzielen, dehnten sich als Reaktion auf die TGF-Stimulation um ein Vielfaches aus, während unspezifische CAR-T-Zellen aufgrund der hemmenden Wirkung des unterdrückenden Zytokins eine sehr geringe Persistenz aufwiesen [20]. ]. Obwohl Anti-TGF-CAR-T-Zellen nicht zytolytisch waren, zeigte dieser Ansatz, dass CARs von Tumoren produzierte immunsuppressive Faktoren in immunstimulierende Signale umwandeln können. Während diese Therapie einen immunsuppressiven Faktor in einen Immunstimulator umwandelt, bestehen möglicherweise Bedenken hinsichtlich der Entwicklungsveränderungen in T-Zellen, da TGF- Entwicklungsveränderungen bei der Differenzierung von CD8 plus T-Zellen fördert [21]. Weitere Studien und Versuche sind erforderlich, um festzustellen, ob dies negative Auswirkungen auf das Immunsystem haben wird.

Eine weitere einzigartige Klasse von Zielen für CAR-T-Zellen könnte innerhalb der Strukturkomponenten der extrazellulären Matrix (ECM) existieren. Wagner et al. generierte CAR-T-Zellen, die auf die zusätzliche Domäne B (EDB) von Fibronektin abzielen können, einer Spleißvariante von Fibronektin, die von vielen Arten solider Tumoren produziert wird [22]. Der gezielte Einsatz von Anti-Fibronektin-CAR-T-Zellen auf die ECM mehrerer menschlicher solider Tumoren führte zu einer Kontrolle des Tumorwachstums und einer erhöhten Überlebensrate in mehreren aus Zelllinien abgeleiteten Xenotransplantatmodellen. Darüber hinaus wurde die EDB-Domäne von murinem Fibronektin von CAR-T-Zellen angegriffen, die mit einem für EIIB spezifischen Einzeldomänen-Antikörper (VHH) konstruiert wurden [23]. In diesem Modell war das B16-Melanomwachstum im Vergleich zu Kontroll-CAR-T-Zellen verlangsamt, was die T-Zell-Infiltration verbesserte und wahrscheinlich einen immunsuppressiven TME in Richtung eines entzündlichen TME verlagerte.

3. Lipide

Wie oben beschrieben, präsentieren MHC-Klasse-I- und -Klasse-II-Moleküle Peptide auf der Zelloberfläche zur Erkennung durch die TCRs von T-Zellen. Ein drittes Molekül, CD1, wird von Zellen auf ähnliche Weise verwendet. Während MHC-Komplexe jedoch Peptide präsentieren, präsentiert CD1 Lipide, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Glykolipide [24–26]. Dieser Unterschied ist auf die Hydrophobie der CD1-Bindungsfurche zurückzuführen, die die Präsentation hydrophiler Elemente von Antigenen gegenüber dem CD1-Protein ermöglicht [27]. Der Mensch verfügt über fünf verschiedene CD1-Isoformen, die Lipide auf unterschiedliche Weise präsentieren. Diese Isoformen sind CD1a, CD1b, CD1c, CD1d und CD1e. Die CD1-Komplexe präsentieren Antigene für NKT-Zellen, die auf die CD1-Domäne beschränkt sind und nicht in der Lage sind, Peptid-MHC zu erkennen [28].

CD1-Komplexe ähneln in ihrer Struktur MHC-Komplexen mit einer extrazellulären Domäne der schweren Kette, die an ein 2-Mikrogobulin bindet. Als jedoch Maus-CD1d-Proteine ​​kristallisiert wurden, zeigten sie eine größere Bindungsfurche, die mit unpolaren Resten erzeugt wurde, in die Lipide binden konnten [27]. Ein weiterer wesentlicher Unterschied zwischen MHC-Komplexen und CD1-Komplexen ist die Vielfalt der präsentierten Moleküle. MHC-Komplexe sind, wie oben erwähnt, hochgradig polymorph, was unterschiedliche Strukturen mit eingeschränkter Präsentation ermöglicht. CD1-Komplexe können jedoch ein breites Spektrum verschiedener Lipidmoleküle binden, da dieser Prozess keine perfekte Positionierung der Lipidmoleküle erfordert, wodurch CD1-Komplexe mehrere Moleküle mit weniger Einschränkungen binden können [29].

CD1--restringierte T-Zellen enthalten eine Kombination aus und δ-TCRs. Sie unterscheiden sich von MHC-beschränkten T-Zellen dadurch, dass sie weniger V-Gene verwenden, die neben invarianten TCR-Anordnungen zu neu angeordneten TCR-Ketten führen [30]. Diese Untergruppe von Zellen wird aufgrund der einzigartigen Expression von CD161, einem Marker, der normalerweise nur auf NK-Zellen vorkommt, allgemein als natürliche Killer-T-Zellen (NKT-Zellen) bezeichnet [31]. NKT-Zellen sind je nach Lebensstadium funktionell sehr unterschiedlich und werden typischerweise dadurch definiert, ob die Zelle CD4 exprimiert oder nicht, wobei CD4-plus-NKT-Zellen eine geringere Differenzierung aufweisen als CD4-NKT-Zellen [32]. Die Reifung dieser Zellen von CD4 plus zu CD4− ist durch einen Anstieg der Sekretion von TH1-Zytokinen gegenüber TH2-Zytokinen gekennzeichnet. Aufgrund dieser Veränderung sind CD4−-Zellen stärker zytolytisch als ihre CD4+-Gegenstücke.

Bei Krebs haben CD1-restringierte NKT-Zellen nicht immer einen positiven Effekt. Während die exogene Behandlung und Aktivierung von CD1--eingeschränkten NKT-Zellen durch -Galactosylceramid ( -GalCer) gezeigt hat, dass CD1--eingeschränkte T-Zellen eine Antitumorwirkung haben können [33], ist dies bei diesen Zellen häufig nicht der Fall zeigen auf natürliche Weise zytotoxische Aktivität gegen solide Tumoren ohne exogene Aktivierung. Es ist bekannt, dass die NKT-Produktion von IL-13 als Immunsuppressivum für CD8 plus T-Zellen wirkt, was die Antitumoraktivität des Immunsystems beeinträchtigen kann [34]. Andere Studien haben jedoch gezeigt, dass die IFN-Produktion durch zirkulierende NKT-Zellen wichtig für die angeborene Antitumorreaktion ist [35] und dass eine erhöhte Häufigkeit von NKT-Zellen im Blut oder in Tumoren zu günstigen klinischen Ergebnissen bei Krebspatienten führen kann [36]. Die scheinbar widersprüchliche Natur der NKT-Zellaktivität könnte auf die oben genannten Unterschiede in den NKT-Zell-Phänotypen zurückzuführen sein.

Das Gebiet der CAR-T-Zellen, die auf Lipide abzielen, hat sich hauptsächlich auf das Gangliosid GD2 konzentriert, das in Neuroblastomen und anderen soliden Tumoren stark überexprimiert wird [37]. Der Vorteil von GD2-, das auf CAR-T-Zellen abzielt, ist ihre Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, was eine Verbesserung gegenüber anderen Behandlungsformen, wie etwa monoklonalen Antikörpern gegen GD2, darstellt. Die ersten GD2--spezifischen CAR-T-Zellen wurden 2009 hergestellt, um auf kutane Melanome abzuzielen [38]. Ein vom GD2-Targeting-Antikörper 14g2a abgeleitetes scFv wurde in ein CAR-Molekül eingeschlossen, das durch die intrazellulären Signaldomänen CD28 und OX40 kostimuliert wurde. GD2--spezifische CAR-T-Zellen waren in der Lage, eine GD2 plus mesenchymale Stammzelllinie (MSC) ohne Clearance einer isogenen GD2--MSC-Linie abzutöten, was eine Antigenspezifität demonstriert. Bei Neuroblastomen wurde gezeigt, dass Anti-GD2-CAR-T-Zellen in Mausstudien [39,40] und neuerdings auch in klinischen Studien das Tumorwachstum wirksam kontrollieren. Die erste klinische Studie mit GD2--spezifischen CAR-T-Zellen bewertete die Sicherheit eines CAR der ersten Generation, das die intrazelluläre Domäne von CD3ζ ohne eine kostimulatorische Domäne enthält, im Gegensatz zu den oben diskutierten CAR-Designs in Epstein- Barrvirus-spezifische T-Zellen [41]. Die Persistenz von GD2--spezifischen CAR-T-Zellen wurde länger als sechs Wochen beobachtet und es gab eine Korrelation zwischen der Persistenz von CAR-T-Zellen und dem klinischen Ansprechen, einschließlich zweier vollständiger Remissionen des Neuroblastoms. Zusätzlich zu GD2-spezifischen CAR-T-Zellen wurden auch CARs entwickelt, die auf die Ganglioside O-Acetyl-GD2, Neu5Gc-GM3 und GD3 sowie die Globoside GloboH und SSEA4 abzielen [42].

Ein weiterer Ansatz, um auf das Lipidgerüst abzuzielen, besteht darin, auf den CD1-Komplex selbst und nicht auf ein spezifisches Lipid innerhalb des Moleküls abzuzielen [43]. Diese Arbeit wird bei akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie durchgeführt, einer Erkrankung, die mit CAR-T-Zellen aufgrund gemeinsamer Marker sowohl auf Effektor-CAR-Zellen als auch auf bösartigen T-Zellen schwer zu bekämpfen ist. Kortikales T-ALL (coT-ALL) ist durch die Oberflächenexpression von CD1a gekennzeichnet, einer CD1-Isoform, die nur in normalen Geweben während der Entwicklung kortikaler Thymozyten und in Langerhans-Zellen vorkommt. Diese CAR-T-Zellen waren in der Lage, coT-ALL spezifisch zu binden, ohne dass nichtmaligne T-Zellen gebunden wurden. Die CD1a-CAR-T-Zellen konnten in präklinischen Studien T-ALL-Zelllinien sowohl in vitro als auch in vivo eliminieren. Fetale Thymozyten blieben während einer Kokultur mit den CD1a-CAR-T-Zellen erhalten, was darauf hindeutet, dass diese CAR-T-Therapie möglicherweise kein Risiko einer Thymusablation birgt.

4. Glykane

Glykane sind Mono- und Polysaccharide, die über komplexe Biosynthesewege produziert werden und Proteine, Lipide und Nukleinsäuren unter Beteiligung von Nukleotidzuckern als Donoren posttranslational modifizieren und gleichzeitig biologische Funktionen wie Proteinfaltung, Energiespeicherung und Stoffwechsel vermitteln andere Funktionen. Eine Klasse von Glykanen, bekannt als zwitterionische Polysaccharide (ZPS), kann das Immunsystem durch die Präsentation von Peptiden aktivieren, die an MHC-Klasse-II-Moleküle gebunden sind [44]. Diese Moleküle können von CD4- und T-Zellen erkannt werden, was zur Bildung einer Gedächtnisimmunantwort führt. ZPS haben abwechselnd positive und negative Ladungszentren innerhalb der Wiederholungseinheiten [45]. Diese Strukturen bilden sich häufig bei bakteriellen Infektionen, beispielsweise die Kapsel von B. fragilis sowie die Typ-1-Polysaccharidkapsel von S. pneumoniae. Darüber hinaus untersuchte der Forscher ein ZPS namens Polysaccharid A (PSA), das von einem gramnegativen Bakterium Bacteroides fragilis exprimiert wird [46]. Dieses Bakterium geht eine Symbiose mit dem Immunsystem ein, und Studien haben gezeigt, dass keimfreie Mäuse, die PSA auf B. fragilis exprimieren, im Vergleich zu WT-Mäusen eine gesunde Menge an CD4 plus T-Zellen in der Milz aufrechterhalten konnten [47]. Eine Studie von Cobb et al. [19] hat gezeigt, dass zwar alle Arten von Polysacchariden in APCs, wie z. B. dendritische Zellen, transportiert werden können, aber nur solche, die zwitterionisch sind, mit MHC II auf der Oberfläche der APCs kolokalisieren können.

Obwohl man sich darüber einig ist, dass die meisten TCR- und Peptid-MHC-Wechselwirkungen glycanunabhängig sind, wurden spezifische Glycopeptide als Ziele von Impfstoffen einbezogen. MUC1 ist ein membrangebundenes Mucin, das auf vielen verschiedenen Arten von soliden Tumoren vorkommt, und eine verkürzte O-Glykoform von MUC1, Tn-MUC1 genannt, war ein Ziel in mehreren Immuntherapiestrategien [48], unter anderem in einem Impfstoff, der bei menschlichem MUC eingesetzt wird 1-exprimierende transgene Mäuse [49] sowie in Rhesusaffen und Menschen [50]. Bei Mäusen wurde festgestellt, dass Tn-MUC1 Glykopeptid-spezifische CD4-plus-T-Zellen durch Antigenpräsentation auf MHC II durch dendritische Zellen oder B-Zellen aktiviert, was zeigt, dass Glykoformen eines MHC-präsentierten Peptids durch TCR-Wechselwirkung erkannt werden können. Beim Menschen wurde festgestellt, dass Tn-MUC1-spezifische CD4-plus- und CD8-plus-T-Zellen bei 5 von 7 Patienten vorhanden waren, die mit Tn-MUC1-beladenen dendritischen Zellen geimpft wurden. In ähnlicher Weise wurden O-GlcNAc-spezifische T-Zell-Reaktionen gegen gemeinsame O-GlcNAc-Peptide beobachtet, die durch Immunglykoproteomik bei Leukämien identifiziert wurden. Diese Peptide wurden von MHC-Klasse-I-Molekülen präsentiert und eine O-GlcNAc-spezifische T-Zelllinie konnte mit O-GlcNAc-Peptid gepulste autologe Zellen töten, nicht jedoch mit unmodifiziertem Peptid gepulste Zellen. Zusammenfassend deuten diese Studien darauf hin, dass posttranslationale Modifikationen von Peptiden, insbesondere O-verknüpfte Modifikationen, eine neue Klasse von Neoantigenen für die TCR-basierte Immuntherapie darstellen könnten.

Eine veränderte Glykosylierung auf der Membran bösartiger Zellen ist ein häufiges Merkmal von Krebs [51]. Diese Änderung der posttranslationalen Modifikationen erhöht die Anzahl tumorspezifischer Antigene für die CAR-T-Zellbindung. Der erste CAR, der sich diese Glykosylierungsunterschiede zunutze machte, richtete sich gegen tumorassoziiertes Glykoprotein (TAG-72), ein verkürztes Sialyl-Tn-O-Glykan, das sich auf der Zelloberfläche von O-Glykoproteinen befindet [52] und bekanntermaßen überexprimiert ist durch epitheliale Adenokarzinome [53]. Als CAR der ersten Generation konzipiert, waren CC49-CAR-T-Zellen in der Lage, effektiv auf gastrointestinale Tumorlinien abzuzielen, die TAG-72 exprimieren. Der erste Versuch am Menschen mit TAG-72-CAR-T-Zellen führte zu einer signifikanten Senkung sowohl der TAG-72-Spiegel im Serum als auch der CEA-Spiegel im Serum. Trotz dieser Veränderungen wurde keine klinische Reaktion erzielt [54], wahrscheinlich aufgrund der fehlenden T-Zell-Proliferation sowie der Abstoßung aufgrund der Immunogenität gegen CC49 scFv. Neuere Studien, die sich auf die gezielte Bekämpfung von TAG-72 konzentrieren, umfassen die Entwicklung eines CAR der zweiten Generation, das denselben CC49-scFv aufweist und eine kostimulatorische 4-1BB-Domäne für ein verbessertes Überleben von T-Zellen hinzufügt. Die TAG-72 CAR-T-Zellen der zweiten Generation zeigten in Mausmodellen eine positive Tumorabtötung [55]. In einer anderen Studie wurde ein CAR untersucht, der sowohl auf TAG-72 als auch auf den Makrophagen-suppressiven Tumormarker CD47 abzielt [56]. Diese Studie zeigte, dass CAR-T-Zellen mit der Fähigkeit, beide Marker zu binden, in der Lage waren, Zielzellen in vitro zu beseitigen und möglicherweise das Risiko von Antigenverlust-Rückfällen bei menschlichen Patienten verringern können.

Ein weiteres Beispiel für ein unterschiedlich glykosyliertes Tumorantigen ist das große Muzinprotein Mucin 1 (MUC1), das stark O-glykosyliert ist und in Tumorzellen häufig verkürzte O-Glykane wie das Tn-Antigen exprimiert. Der monoklonale Antikörper 5E5 kann selektiv auf die Tn-Glykoform von MUC1 abzielen [48]. Unter Verwendung der variablen Domänen des 5E5-Antikörpers als scFv erzeugte ein 4-1BB-kostimuliertes CAR der zweiten Generation eine robuste Antitumoraktivität in von Zelllinien abgeleiteten Xenotransplantatmodellen für menschliche T-Zell-Leukämie und metastasierten Bauchspeicheldrüsenkrebs. Eine klinische Phase-I-Studie zur Bewertung von CAR-T-Zellen, die auf Tn-MUC1 in mehreren klinischen Indikationen abzielen, begann im Jahr 2019 (NCT04025216).

Lewis Y (LeY) ist ein weiteres klinisch relevantes Oligosaccharid, das ein vielversprechendes Ziel für CAR-T-Zellen darstellt. Während die Funktion von LeY unbekannt ist, wird es auf mehreren Proteinen in hoher Kopienzahl präsentiert, darunter auch auf einigen Tumor-assoziierten Antigenen [57]. Ein CAR der zweiten Generation mit einer kostimulatorischen Domäne von CD28 zeigte präklinische Wirksamkeit, indem es auf das LeY-Antigen bei Mäusen abzielte, die subkutane OVCAR3-Eierstockkrebstumoren trugen [58], und es wurde eine klinische Studie eröffnet, um die Wirksamkeit bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) zu bestimmen. Ein Patient erreichte eine vorübergehende CR und zwei Patienten erreichten eine PR. Allerdings schritt die Krankheit bei allen fünf Patienten fort und das beste Ansprechen seit 23 Monaten bis zum Fortschreiten war mit einer erhöhten CAR-T-Zell-Persistenz verbunden. Ein weiterer Versuch wurde 2019 in Australien eingeleitet und läuft zum Zeitpunkt dieser Überprüfung noch.

Ein weiteres CAR-Design, das das Targeting von Glykanen ermöglicht, nutzt natürliche Glykan-bindende Proteine ​​oder Lektine als extrazelluläre Antigen-spezifische Domäne. Eine Studie von Meril et al. entwickelten CARs, die die Exodomänen von menschlichem Siglec-7 und Siglec-9 einbeziehen, um verwandte Sialoglykane zu binden [59]. Siglec-basierte CAR-T-Zellen waren in der Lage, in vitro eine Antitumoraktivität gegen Zelllinien zu vermitteln, die von so unterschiedlichen Krebshistotypen wie Leukämie und Eierstockkrebs sowie einem patienteneigenen Melanom-Xenotransplantatmodell in NSG-Mäusen abgeleitet waren. Diese Verwendung menschlicher Rezeptoren oder Liganden als Bindungsdomäne von CAR-T-Zellen kann die Immunogenität chimärer proteinexprimierender Zelltherapien verringern, wie z. B. die in einigen klinischen Studien zu CAR-T-Zellen beobachtete menschliche Antimaus-Reaktivität aufgrund der Erkennung muriner basierend auf scFvs.

5. Phospho-Antigene

Oberflächen-Phosphoantigene können auch von zirkulierenden T-Zellen erkannt werden. Diese Erkennung ist auf eine sehr spezifische Untergruppe von T-Zellen beschränkt, die durch die Expression von δ-TCRs definiert ist und insbesondere sowohl Vδ2 als auch V 9 (V 9Vδ2 T-Zellen) exprimiert. Diese T-Zellen erkennen Phosphoantigene, die von Butyrophilin 3A (BTN3A)-Molekülen [60] oder Butyrophilin 2A (BTN2A) [61] präsentiert werden.

Butryophilin-Moleküle sind Gene, die für die Stimulation von V 9Vδ2-T-Zellen durch Phosphoantigene erforderlich sind und mit der B7-Proteinfamilie verwandt sind, die kostimulierende und co-inhibitorische Moleküle umfasst [62]. Es gibt drei Unterfamilien von Butyrophilin-Molekülen (BTN1, BTN2 und BTN3), wobei die größte Homologie zwischen BTN2A und BTN3A besteht. Die Art und Weise, wie BTN3A-Moleküle Antigene präsentieren und V 9Vδ2-T-Zellen stimulieren, ist umstritten. BTN3A ist eine Unterfamilie, die aus drei Genen besteht: BTN3A1, BTN3A2 und BTN3A3. Eine aktuelle Studie definierte die Bedeutung einer intrazellulären B30.2-Domäne, die Teil von BTN3A1 ist. Es wurde festgestellt, dass diese B30.2-Domäne die stimulierende Domäne für V 9Vδ2-T-Zellen ist, nachdem sie chimär zu BTN3A3 hinzugefügt wurde, einem Protein, das typischerweise als nicht stimulierend charakterisiert wird [63]. Nach der Transplantation der B30.2-Domäne von BTN3A1 auf BTN3A3 konnte die Domäne V 9Vδ2-T-Zellen stimulieren.

δ-T-Zellen sind eine kleinere Population von T-Zellen, die durch ihre Unterschiede im TCR definiert sind, der sie von T-Zellen unterscheidet. Passenderweise bestehen diese Zellen aus TCRs, die im Gegensatz zu den herkömmlichen und-Ketten eine Kette und eine δ-Kette enthalten. V 9Vδ2-T-Zellen können bei Aktivierung eine Reihe verschiedener Effektorfunktionen ausüben, einschließlich der Abtötung infizierter Zellen [64]. Diese Untergruppe von Zellen macht 1–5 Prozent der gesamten zirkulierenden T-Zellen aus. Bei Infektionen ist die Häufigkeit dieser Untergruppe jedoch auf über 50 Prozent erhöht [65]. Diese Untergruppe von Zellen exprimiert CD45RO häufig mit hoher Frequenz, was zu einem eher gedächtnisähnlichen Phänotyp führt. Dies führt eher zu einer angeborenen T-Zell-Reaktion als zu einer erworbenen effektorähnlichen Reaktion. Während nur 1–5 Prozent aller T-Zellen V 9Vδ2-T-Zellen sind, sind über 1 von 40 Gedächtnis-T-Zellen insgesamt V 9Vδ2-T-Zellen [66]. Dieser Phänotyp ermöglicht es V 9Vδ2-T-Zellen, auf eine große Anzahl von Phosphoantigenen abzuzielen, anstatt nur an eines spezifisch zu binden. Bei Aktivierung mit Phosphoantigen differenzieren sich V 9Vδ2-T-Zellen bevorzugt in einen Th1--ähnlichen Phänotyp, der durch eine hohe IFN- und TGF-Produktion gekennzeichnet ist [67]. Sie können jedoch entsprechend dem ihnen präsentierten Zytokinprofil auch in Th2-, Th17- und Treg-Populationen induziert werden. Beispielsweise erfolgt die Th2-Differenzierung bei Stimulation mit IL-4 und die Th17-Differenzierung bei Stimulation mit IL-1, IL-23 und TGF [68].

Es ist bekannt, dass V 9Vδ2-T-Zellen sowohl eine pro- als auch eine anti-immunogene Wirkung auf Tumore haben. In vitro und in Mausmodellen wirken sie zytotoxisch gegen viele verschiedene Arten von Tumorlinien [69]. Die zytotoxische Aktivität gegen Tumore ist durch die Freisetzung von IFN und TNF sowie eine Steigerung der Granzym- und Perforinproduktion gekennzeichnet [68]. Protumoraktivität wird jedoch auch bei V 9Vδ2 T-Zellen gefunden. Es ist bekannt, dass V 9Vδ2-T-Zellen die Proliferation von CD4 plus T-Zellen unterdrücken und entzündungshemmende Zytokine wie IL-10 produzieren, was darauf hindeutet, dass eine Population dieser Zellen einen regulatorischen oder supprimierenden Phänotyp aufweist [70].

Während einige T-Zellen auch in der Lage sind, über den TCR auf Phosphoantigene abzuzielen, erfolgt der Großteil der zellulären Phosphorylierung intrazellulär, was die Verfolgung dieser Klasse von Zielen für die CAR-Entwicklung wahrscheinlich eingeschränkt hat. Das Thema Phosphorylierung an der Zellmembran wird diskutiert. Studien haben jedoch gezeigt, dass es eine extrazelluläre Phosphorylierung durch sekretierte Kinasen gibt [71]. Diese Phosphorylierung kann zu biologischen Effekten führen, beispielsweise zur Phosphorylierung der Rezeptortyrosinkinase EphB2, was zu Wechselwirkungen zwischen EphB2 und N-Methyl-D-Asparat-Rezeptoren (NMDARs) führt, was wiederum zu Schmerzen führt [72]. Auch bei bestimmten Krebsarten kommt es zu einem Anstieg der extrazellulären Phosphorylierung. Im Serum von Brustkrebspatientinnen wurde ein starker Anstieg der Laktoproteinkinase (Ekto-PKA) sowie ein Anstieg von PKA, PKC und CK2 in Prostasomen bei Prostatakrebs festgestellt, was zu einem Anstieg der extrazellulären Phosphorylierung führen kann [73] . Wenn diese Modifikationen häufig vorkommen, sollten extrazelluläre Phosphate als mögliche neue Klasse von Zielen für CAR-T-Zellen untersucht werden. Derzeit gibt es keine Studien zur Bewertung von Phosphoantigen-spezifischen CARs.

6. Potenzielle Ziele für CAR-T-Zellen: GlycoRNA

Eine aktuelle Arbeit von Flynn et al. hat glykosylierte RNA beschrieben, die auf der Membran verschiedener Zelltypen vorhanden ist [74]. GlycoRNAs werden zur Zellmembran transportiert und können Sialoglykane enthalten, die an den Sialinsäure-bindenden Immunglobulin-Lectin-Typ-Rezeptoren (Siglec) Siglec-11 und Siglec-14 erkennbar sind. Siglecs sind Sarkoglycan-bindende Immunrezeptoren mit einer Rolle bei der Hemmung der Immunaktivierung, ähnlich der Rolle von PD1 in T-Zellen. Obwohl die Identifizierung von GlycoRNA noch relativ neu ist, sollte diese Entdeckung die Untersuchung anregen, ob GlycoRNA selektiv oder häufiger von Tumorzellen exprimiert wird. Darüber hinaus können CAR-Moleküle entwickelt werden, die auf Zelloberflächen-RNA und Glykogen abzielen. Dies ist ein weiteres Beispiel für die Erweiterung der zielgerichteten Antigene, die CAR-Moleküle dem Werkzeugkasten der zellulären Immunität hinzugefügt haben.

Andere potenzielle Ziele für CAR-T-Zelltherapien wurden in der Vergangenheit untersucht [75,76].

7. Schlussfolgerung

Die Erkennung verschiedener Arten von Biomolekülen durch T-Zellen ist weiterhin ein wichtiger Aspekt der immunologischen Forschung. Während natürlich vorkommende T-Zellen viele Arten von Antigenen erkennen können, ist ihr Targeting auf die Antigenpräsentation auf Domänen wie MHC, CD1 und BTN beschränkt. Die Zugabe eines chimären Rezeptors zu T-Zellen ermöglicht das Targeting membrangebundener Antigene, die zuvor für T-Zellen nicht angreifbar waren. CAR-T-Zellen haben sich als wirksames Instrument im Kampf gegen Krebs erwiesen, indem sie das MHC-unabhängige Targeting tumorspezifischer Oberflächenmoleküle ermöglichen. Weitere Forschungen zielen weiterhin darauf ab, die Arten von Zielen für CAR-T-Zellen zu verbessern und CAR-Designs zu verbessern.

Autorenbeiträge:

JTK und ADPJ konzipierten das Konzept und schrieben und redigierten die Rezension. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung:

ADPJ wird durch Forschungsgelder des Department of Veterans Affairs (IK2 BX00483), Tmunity Therapeutics, des Parker Institute for Cancer Immunotherapy, der AACR-Lustgarten Foundation, der V Foundation und des Penn-Hopkins Ovarian Cancer SPORE DRP (NCI P50CA228991) unterstützt.

Erklärung des Institutional Review Board:

Unzutreffend.

Einverständniserklärung:

Unzutreffend.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit:

Unzutreffend.

Interessenskonflikte:

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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