Chronische Müdigkeit, Depression und Angstsymptome bei Long-COVID werden stark durch neuroimmune und neurooxidative Wege vorhergesagt, die durch die Entzündung während einer akuten Infektion verursacht werden Teil 2
Aug 11, 2023
3.4. Vorhersage des physio-affektiven Phänomens anhand von TO2, NT und Gesamt-Ca
Cistanche kann als Anti-Müdigkeits- und Ausdauerverstärker wirken, und experimentelle Studien haben gezeigt, dass das Abkochen von Cistanche tubulosa die Leberhepatozyten und Endothelzellen, die bei schwimmenden Mäusen unter Belastung geschädigt wurden, wirksam schützen, die Expression von NOS3 hochregulieren und das Leberglykogen fördern kann Synthese und übt so eine Anti-Ermüdungswirkung aus. Phenylethanoidglykosid-reicher Cistanche tubulosa-Extrakt könnte die Kreatinkinase-, Laktatdehydrogenase- und Laktatspiegel im Serum erheblich senken und den Hämoglobin- (HB) und Glukosespiegel bei ICR-Mäusen erhöhen. Dies könnte eine Anti-Müdigkeitsrolle spielen, indem es die Muskelschädigung verringert und Verzögerung der Milchsäureanreicherung zur Energiespeicherung bei Mäusen. Die zusammengesetzten Cistanche Tubulosa-Tabletten verlängerten die Schwimmzeit unter Belastung erheblich, erhöhten die Glykogenreserve in der Leber und senkten den Serumharnstoffspiegel nach dem Training bei Mäusen, was ihre Anti-Ermüdungswirkung zeigte. Das Abkochen von Cistanchis kann die Ausdauer verbessern und die Beseitigung von Müdigkeit bei trainierenden Mäusen beschleunigen. Außerdem kann es den Anstieg der Serumkreatinkinase nach Belastungsübungen verringern und die Ultrastruktur der Skelettmuskulatur von Mäusen nach dem Training normal halten, was darauf hinweist, dass es die Wirkung hat zur Verbesserung der körperlichen Stärke und zur Bekämpfung von Müdigkeit. Cistanchis verlängerte auch die Überlebenszeit von mit Nitrit vergifteten Mäusen erheblich und erhöhte die Toleranz gegenüber Hypoxie und Müdigkeit.
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Tabelle 4 zeigt mehrere Regressionsanalysen mit dem physio-affektiven Phänomen als abhängiger Variable und TO2, NT und Gesamt-Ca als erklärenden Variablen. In den Regressionen Nr. 1 und Nr. 2 haben wir den ersten PC, der aus den reinen FF-, HAMD-, HAMA- und BDI- sowie Physiosom-HAMD- und HAMA-Scores extrahiert wurde (sogenannter PC-Score für physioaffektive Phänomene, der den Gesamtschweregrad widerspiegelt), als abhängige Variable eingeführt. Wir fanden heraus, dass 46,0 % der Varianz in diesem PC (Regression Nr. 1) durch das Gesamt-Ca, den NT-Index und den BMI erklärt wurden. Die Abbildungen 1 und 2 zeigen die teilweise Regression des physio-affektiven PC-Scores für den Gesamt-Ca- bzw. den NT-Index. Nach Einführung der Spitzenwerte BT und SpO2 in Regression Nr. 2 stellten wir fest, dass ein großer Teil der Varianz (52,4 %) im physioaffektiven Phänomen PC durch die Spitzenwerte BT und NT (beide positiv assoziiert) erklärt wurde. Abbildung 3 zeigt die teilweise Regression des Phänomen-Scores für Spitzen-BT. In allen Regressionsanalysen, die mit den reinen FF-, HAMD-, HAMA- und BDI-Scores und den physiosomalen HAMD- und HAMA-Scores durchgeführt wurden, waren der NT-Index und das Gesamt-Ca immer die signifikantesten Prädiktoren.
Um festzustellen, ob ein gemeinsamer Faktor, der aus den NT- und TO2-Indizes extrahiert wurde, und das Gesamt-Ca mit einem gemeinsamen Faktor, der aus den klinischen Skalen extrahiert wurde, zusammenhängt, führten wir kanonische Korrelationsanalysen durch. Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse dieser Analyse, wobei die klinischen Skalen der Satz abhängiger Variablen und NT, TO2 und Kalzium der Satz erklärender Variablen sind. Die aus dem NT-Komposit extrahierte kanonische Komponente, TO2 und Gesamt-Ca korrelierten stark mit physio-affektiven Symptomen und erklärten 35,5 % der Varianz in letzteren.
3.5. Vorhersage der physiosomatischen und affektiven Domänen mithilfe von Biomarkern
In Tabelle 4 zeigen die Regressionen Nr. 3 bis Nr. 6 die Ergebnisse von Regressionen mit den reinen FF-, HAMD-, HAMA- und BDI-Scores und den Physiosom-HAMD- und HAMA-Scores als abhängige Variablen und den separaten Biomarkern als erklärenden Variablen (ohne Eingabe des NT-Index). ), um herauszufinden, welche Biomarker am aussagekräftigsten waren. In diesen Regressionsanalysen haben wir auch den Impfstatus als Dummy-Variable eingegeben; nämlich AstraZeneca (ja=1, nein=0), Pfizer (ja=1, nein=0) und Sinopharm (ja=1, nein {{8 }}). Wir fanden heraus, dass 37,1 % der Varianz der reinen FF-Scores (Regression Nr. 3) durch Gesamt-Ca (umgekehrt), CRP, Bildung, AOPP, BMI und Impfung mit AstraZeneca (alle positiv assoziiert) erklärt werden konnten. Die Ergebnisse der Regression Nr. 4 zeigten, dass Gesamt-Ca (umgekehrt), CRP, Bildung, AOPP, MPO und Impfung mit AstraZeneca (alle positiv) 41,3 % der Varianz der reinen HAMD-Scores vorhersagten. Wir fanden heraus, dass für Regression Nr. 5 Gesamt-Ca (invers assoziiert), CRP, Bildung, AOPP und IL-1 (alle positiv assoziiert) 37,2 % der Varianz im reinen BDI-Score erklärten. Regression Nr. 6 zeigte, dass ein erheblicher Teil der Varianz (18,3 %) im reinen HAMA-Score durch Gesamt-Ca (invers assoziiert), CRP und MPO (beide positiv assoziiert) vorhergesagt werden konnte. Die Ergebnisse der Regression Nr. 7 zeigten, dass bei Long-COVID-Patienten 37,4 % der Varianz der Physiosom-HAMD-Scores durch Gesamt-Ca und Impfung mit Sinopharm (umgekehrt) sowie CRP und IL-18 (beide positiv assoziiert) erklärt wurden. Regression Nr. 8 zeigte, dass Gesamt-Ca (invers assoziiert), MPO und BMI (beide positiv assoziiert) 21,7 % der Varianz der physiosomalen HAMA-Scores erklärten.
3.6. Ergebnisse der PLS-Analyse
Abbildung 4 zeigt das erste PLS-Modell, das bewertete, ob die Auswirkungen von SpO2 und Spitzen-BT (eingeführt als einzelner Indikator, nämlich der TO2-Index) auf das physioaffektive Phänomen von Long-COVID (eingegeben als latenter Vektor aus den sechs). Subdomänen der Bewertungsskala) wurden über NT und Ca vermittelt (IL-10 und TAC waren nicht signifikant). Da die multiple Regressionsanalyse auch die Auswirkungen der Impfung zeigte, haben wir als zusätzliche erklärende Variable die Impfung mit Sinopharm (ja=1, nein=0) eingetragen. Mit einem SRMR von 0.{{20}}45 war die Modellqualität zufriedenstellend und wir beobachteten angemessene Konstruktzuverlässigkeitsvaliditätswerte für das physioaffektive Phänomen mit AVE=0. 613, Rho A=0.920, zusammengesetzte Zuverlässigkeit =0.904 und Cronbachs Alpha=0.873. Alle Belastungen für die sechs Indikatoren des physio-affektiven Phänomens waren > 0,7. CTA zeigte, dass der letztgenannte Vektor nicht fälschlicherweise als reflektierendes Modell spezifiziert wurde, und die Augenbinde zeigte eine akzeptable Konstrukt-kreuzvalidierte Redundanz von 0.364. PLSPredict zeigte, dass die Konstruktindikatoren positive Q2-Vorhersagewerte aufwiesen, was darauf hinweist, dass der Vorhersagefehler geringer war als der naivste Benchmark. Eine vollständige PLS-Pfadanalyse zeigte, dass 61,6 % der Varianz im physioaffektiven Phänomen durch die Regression für NT, Ca, TO2-Index und Impfung erklärt wurden und dass der TO2-Index 16,2 % bzw. 17,1 % der Varianzen in NT und Ca erklärte , jeweils. Eine SARS-CoV-2-Infektion erklärte 47,0 % der Varianz im TO2-Index. Während TO2 signifikante direkte Auswirkungen auf das Phänomen hatte, hatte es auch signifikante und spezifische indirekte Auswirkungen, die entweder über NT (t=4.10, p < 0,001) oder Ca (t=4.13, p < vermittelt wurden 0,001). Die Infektion hatte einen hochsignifikanten indirekten Gesamteffekt auf das Long-COVID-Phänomen (t=8.92, p < 0,001).
Um die Auswirkungen von SpO2 und Peak BT auf die einzelnen Biomarker von Long-COVID zu untersuchen und zu bestimmen, welche Biomarker für die Vorhersage des Phänomens am wichtigsten sind, führten wir eine zweite PLS-Pfadanalyse durch (siehe Abbildung 5). Mit einem SRMR von 0.040 war die Modellqualität angemessen und die Konstruktzuverlässigkeitsvalidität des latenten Konstrukts war ebenfalls angemessen (nicht gezeigt, da sie der in Abbildung 4 erläuterten ähnelte). Wir fanden heraus, dass 46,8 % der Varianz durch die Regression mit Ca, CRP, IL-1, AOPP, MPO und Impfung erklärt wurden. SpO2 hatte erhebliche Auswirkungen auf AOPP und MPO, während der maximale BT MPO, CRP und Ca beeinflusste.
4. Diskussion
4.1. Das physio-affektive Phänomen von Long COVID
Das erste wichtige Ergebnis dieser Studie war, dass wir einen replizierbaren latenten Vektor aus den physiosomatischen und affektiven Bewertungsskalenwerten extrahieren konnten. Dies bestätigte die Ergebnisse einer anderen Studie, die an einer unabhängigen Stichprobe irakischer COVID-19-Patienten und Kontrollpersonen durchgeführt wurde [32]. Darüber hinaus ergaben sowohl die letztere als auch die aktuelle Studie, dass der physio-affektive Kern von Long-COVID stark durch die kombinierten Effekte von erhöhtem BT-Spitzenwert und verringertem SpO2 während der akuten Phase der Krankheit vorhergesagt wurde. Wie bereits erläutert [31], spiegeln ein erhöhter BT-Spitzenwert und ein verringerter SpO2 die Schwere des Infektions-Immun-Entzündungs-Kerns von akutem COVID wider-19. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der physio-affektive Kern bei akutem und langem COVID weitgehend die Folge von Infektions-, Immun- und Entzündungswegen ist. Die Ergebnisse bestätigen, dass physiosomatische Symptome, einschließlich chronischer Müdigkeit; physiosomatische Symptome, einschließlich Schmerzen, GIS, Unwohlsein und autonome Symptome; und affektive Symptome weisen gemeinsame immun-inflammatorische Wege auf, wie in der Einleitung erläutert.
4.2. Erhöhte NT aufgrund der NLRP3-Aktivierung sagt das physio-affektive Phänomen voraus
Das zweite wichtige Ergebnis war, dass wir in der Lage waren, eine neue Endophänotypklasse zu konstruieren, die auf einem erhöhten NT während der langen COVID-Phase und einem verringerten SpO2 und einem erhöhten BT-Spitzenwert während der akuten Phase der Krankheit basiert (dieser Cluster wurde als TO-NT-langes COVID bezeichnet). Die letztgenannte Patientengruppe war durch erhöhte Anzeichen einer NLRP3-Inflammasom-Aktivierung gekennzeichnet, mit erhöhtem IL-1 und Caspase 1, leichter Entzündung mit erhöhtem CRP, erhöhten MPO und AOPPs und niedrigeren Gesamt-Ca-Spiegeln. Es sollte betont werden, dass die Nicht-TO-NT-Patientengruppe ebenfalls eine erhöhte NT aufwies, wenn auch deutlich weniger als die TO-NT-Gruppe. Obwohl IL-10, ein negatives immunregulatorisches Zytokin, bei Long-COVID signifikant erhöht war, konnte das Phänomen unter Berücksichtigung der anderen Biomarker nicht vorhergesagt werden. Am wichtigsten ist, dass Patienten, die zum TO-NT-Cluster gehören, einen hochsignifikanten Anstieg der physio-affektiven Scores zeigten, was auf starke Zusammenhänge zwischen Biomarkern für akutes und langes COVID und physio-affektiven Symptomen hinweist. Darüber hinaus sagten der NT-Index und die Schlüsselkomponenten dieses Index – nämlich erhöhte IL-1 , CRP, MPO und AOPP und verringerte Ca – einen großen Teil der Varianz im physio-affektiven Phänomen voraus. Daher hat diese Studie das physio-affektive Phänomen von Long-COVID in ein konkreteres NT-gesteuertes Konzept abstrahiert.
Es ist interessant festzustellen, dass genetische Varianten von NLRP3 (nämlich die Varianten NLPR3 rs10157379 T > C und NLPR3 rs10754558 C > G) mit Müdigkeit, Myalgie, Hyperalgesie und Unwohlsein in der akuten Infektionsphase verbunden sind [20]. Eine abnormale NLRP3-Aktivierung während einer akuten Infektion kann zu pathologischen Gewebeschäden führen [22] und kann die übertriebene Immunantwort unterstützen, da sie zum Zytokinsturm bei akutem COVID beiträgt-19 [51,52]. Mehrere Studien haben berichtet, dass Caspase 1, IL-1 und IL-18 mit Depressionen, Angstzuständen und Müdigkeit verbunden sind, was auf die Bedeutung des NLRP3-Inflammasoms für die Pathophysiologie dieser Krankheiten hinweist [53–57] . NLRP3 kann das Caspase-1-Enzym aktivieren, das wiederum die proinflammatorischen Zytokine IL-1 und IL-18 auslöst, um Pyroptose (Zelltod als Reaktion auf proinflammatorische Signale) auszulösen, und es spielt eine Schlüsselrolle bei Neuroinflammation [58].
IL-1 ist notwendig, um die immun-inflammatorischen Reaktionen im Zentralnervensystem (ZNS) auszulösen und aufrechtzuerhalten, und kann die Integrität der Blut-Hirn-Schranke (BBB) beeinträchtigen, was zum Austritt peripherer Immunzellen in das ZNS führt [59,60]. Darüber hinaus vermittelt IL-1 die Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten, was zur Infiltration von T-Zellen in das ZNS führt und so den proinflammatorischen Zustand durch die Produktion von IL-6 und TNF- zusammen mit neurotoxischen Metaboliten verstärkt, was die Exzitotoxizität erhöht und neuronale Schäden [36,61]. IL-18 ist einer der Mediatoren der zellvermittelten Immunität und regt T-Helferzellen (Th) 1 und B an, Adhäsionsmoleküle, proinflammatorische Zytokine und Chemokine zu erzeugen [62,63]. Darüber hinaus kann IL-18 die Mikroglia-Expression von Caspase 1 und Matrix-Metalloproteinasen sowie die Bildung proinflammatorischer Zytokine erhöhen [64] und durch Erhöhungen der Fas-Liganden in Gliazellen neuronale Schäden verursachen [57]. Hohe IL-1- und IL-18-Spiegel wurden bei Patienten mit ZNS-Infektion, Hirnverletzungen, Alzheimer-Krankheit und Multipler Sklerose festgestellt [65–67]. Alles in allem führt die Aktivierung von NLRP3 zu neurotoxischen Wirkungen, indem es entweder die Synthese anderer schädlicher Metaboliten fördert oder Neuronen direkt schädigt.
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