Forschungsfortschritte zu den Wirkungsmechanismen von Cistanche Deserticola MA -Extrakten bei der Vorbeugung von Osteoporose ⅱ
Mar 14, 2025
2. Klassische Signalwege, die am Knochenstoffwechsel bei Osteoporose beteiligt sind
Osteoporose wird hauptsächlich durch Knochenverlust und die Verschlechterung der Knochenmikroarchitektur gekennzeichnet. Osteoklasten, die primären Zellen, die für die Abbau der Knochenmatrix verantwortlich sind, spielen eine entscheidende Rolle für das allmähliche Fortschreiten der Osteoporose, wenn ihre Funktion abnormal wird. Das Knochengewebe behält seine mechanische Festigkeit und die Fähigkeit zur Selbstreparatur durch einen kontinuierlichen Umbauprozess bei, bei dem Osteoklasten den alten Knochen resorbieren, gefolgt von Osteoblasten, die einen neuen Knochen bilden, um es zu ersetzen. Die Knochenresorption dauert typischerweise ungefähr4–6 Wochen, während die Knochenbildung ungefähr erfordert4–6 Monate. Unter gesunden Bedingungen ist das Gleichgewicht zwischen Knochenresorption und Bildung eng reguliert und kritisch für die Aufrechterhaltung der normalen Knochendichte und der Mineralhomöostase [49-50]. Bei Osteoporose wird dieses Gleichgewicht jedoch gestört, was zu einer geschwächten Osteoblastenfunktion und einer verbesserten Osteoklastenaktivität führt. Infolgedessen kann die Knochenbildung nicht mit dem Tempo der Knochenresorption Schritt halten, was zu einer verringerten Knochenmasse und einer erhöhten Skelettfragilität führt [51]. The development of osteoporosis is closely related to bone metabolism imbalance and involves multiple classical signaling pathways, including the osteoprotegerin (OPG)/receptor activator of nuclear factor kappa-B (RANK)/RANK ligand (RANKL), Wnt/ -catenin, bone morphogenetic protein-small mothers against decapentaplegic (BMP-Smad), Hedgehog, Notch, und Chemokin -Signalwege.
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2.1 OPG/RANK/RANKL -Signalweg
Der OPG/RANK/RANKL -Signalweg ist einer der am umfassendsten untersuchten Wege in der Knochenhomöostase und fördert effektiv die Differenzierung und Aktivität von Osteoklasten [52-53]. Nachdem RANL von Osteozyten sekretiert wurde, bindet er an seinen spezifischen Rezeptor Rank auf Osteoklasten und verbessert ihre Differenzierung und Aktivierung [54]. OPG, ein Köderrezeptor, der hauptsächlich von Osteoblasten produziert wird, konkurriert mit Rang um die negative Regulierung der Osteoklastendifferenzierung [55]. Beim Bindung bilden RANKL und RANK ein Trimer, das Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes Faktor 6 rekrutiert (Traf -6). Traf -6 reguliert die Osteoklastenreife, Differenzierung oder Apoptose, indem sie Kernfaktor Kappa-Light-Chain-Enhancer aktivierter B-Zellen (NF-κB) über Inhibitor-κB-Kinasen und NF-κB-incinging-Kinase aktivieren [56]. Traf -6 kann auch das Cellular SRC (C-SRC) aktivieren, was Phosphatidylinositol 3- Kinase (pi3k) stimuliert. PI3K aktiviert die Proteinkinase B (Akt Serin/Threonin -Kinase), die anschließend die Osteoklastendifferenzierung reguliert [57].
Darüber hinaus aktiviert die RANKL/RANK-Wechselwirkung den mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK) -Signalweg durch extrazelluläre signalregulierte Kinasen 1 und 2 (ERK1/2), C-Jun N-terminaler Kinase (JNK) oder p38MAPK [58-59]. Der MAPK-Weg aktiviert Transkriptionsfaktoren wie C-FOS, Aktivatorprotein 1 (AP -1) und Kernfaktor von aktivierten T-Zellen cytoplasmatisch 1 (NFATC1), was wiederum die Expression der Matrix-Metalloproteinasen (mmps) reguliert, um die Osteoclast-Differenzierung in Osteoclasts [60] zu stimulieren. Neuere Studien haben gezeigt, dass Proteinphosphatase 2A die RANKL -Expression fördert [61]. Zusätzlich wurde der leucinreiche wiederholt-haltige G-Protein-gekoppelte Rezeptor 4 (LGR4) als ein weiterer Rezeptor für RANKL identifiziert, der wettbewerbsfähig an RANKL bindet und den klassischen RANKL/RANK-Signalweg während der Osteoklastendifferenzierung hemmt [62].
2,2 Wnt/ -Catenin -Signalweg
Der Wnt-Signalweg umfasst sowohl kanonische als auch nicht-kanonische Wege, unter denen gezeigt wurde, dass der kanonische Wnt-Signalweg eine besonders wichtige Rolle beim Knochenumbau durch Osteoblasten spielt [63]. In Osteoblasten binden Wnt-Proteine an Lipoprotein-Rezeptor-verwandte Protein mit niedriger Dichte 5/6 (LRP5/6) und kraume Rezeptoren auf der Osteoblastenmembran, wodurch die Stabilisierung von intrazellulärem Catenin fördert [64]. -Catenin kann dann in den Kern translozieren, wo es die Expression von RUNT-verwandtem Transkriptionsfaktor 2 (Runx2) reguliert, einem wichtigen Osteoblasten-spezifischen Transkriptionsfaktor, wodurch die Osteoblastenaktivität beeinflusst wird [65]. Darüber hinaus fördert der Wnt/ -Catenin -Signalweg die Differenzierung von mesenchymalen Stammzellen (MSCs) in Osteoblasten und verhindert ihre Differenzierung in Adipozyten oder Osteoklasten [66]. Die Akkumulation von -catenin erleichtert auch die osteogene Differenzierung von MSCs [67]. Daher kann der Wnt/ -Catenin -Signalweg als kritisches therapeutisches Ziel für Osteoporose dienen.
2,3 BMP-SMAD-Signalweg
Knochenmorphogenetische Proteine (BMPs) sind wichtige Mitglieder der transformierenden Wachstumsfaktor-Beta (TGF-) Superfamilie, wobei BMP2, 4, 7 und 9 eine entscheidende Rolle bei der Osteoblastendifferenzierung spielen [68]. BMPs binden an spezifische Rezeptoren der Zellmembran, was zur Phosphorylierung von nachgeschalteten Smad -Proteinen führt, die anschließend Transkriptionsfaktoren wie Runx2 und Osterix aktivieren. Der TGF-Signalweg verbessert die BMP-induzierte Knochenbildung durch Erhöhen der BMP-Expression. Die Knochenresorption induziert die Osteoblastenrekrutierung unter dem Einfluss eines TGF - 1 -Konzentrationsgradienten [69]. Der BMP -2 Signalweg fördert hauptsächlich die Proliferation von MSCs und ihre spezialisierte Differenzierung in Osteoblasten, wodurch die Reparatur des Knochengewebes gewährleistet ist [70].
2.4 Igel -Signalweg
Der Hedgehog -Signalweg besteht aus Hedgehog -Liganden (IHH, SHH, DHH), Rezeptoren (geflickt, SMO (glättet)) und intrazellulären Signalmolekülen (z. B. Gli Oncogenes) [71]. Der Hedgehog-Weg fördert die Differenzierung von MSCs in Osteoblasten und verhindert ihre Differenzierung in Adipozyten, indem sie die Runx2-Expression hochreguliert, wodurch die altersbedingten Abnahmen der Osteoblastenzahlen und des Knochenverlusts gemindert werden [72]. Dieser Weg verstärkt auch die Expression von Osterix (OSX), einem Transkriptionsfaktor, der für die Osteoblastenreife essentiell ist [73].
2.5 Notch -Signalweg
Die Rolle des Notch -Signalwegs im Knochenstoffwechsel bleibt umstritten. Studien haben gezeigt, dass jagged und deltaartige Notch-Liganden an Notch-Rezeptoren binden und die Translokation der intrazellulären Domäne der Notch in den Kern fördern, wodurch die Osteoblasten-Differenzierung in vitro erleichtert wird [74]. Einige Untersuchungen zeigen jedoch, dass Notch -Homolog 1 (Notch1) die Osteoklastogenese hemmt, während Notch2 die Osteoklastendifferenzierung verbessert [75]. Daher erfordert die Rolle des Notch -Signalwegs beim Knochenumbau eine weitere Klärung.
2.6 MAPK -Signalweg
Der mitogen aktivierte Proteinkinase (MAPK) -Signalweg ist während der gesamten biologischen Entwicklung stark konserviert und ist weit verbreitet an verschiedenen physiologischen und pathologischen Prozessen [76]. In eukaryotischen Zellen existieren mehrere MAPK -Wege, um Lebensaktivitäten wie Genexpression, programmierter Zelltod und Zelldifferenzierung zu regulieren [77]. Unter diesen sind P38, ERK1/2 und JNKs die am weitesten untersuchten MAPK -Pfade. Sie übertragen Signale stromabwärts nach RANKL, was an den Rangrezeptor bindet, um den Transkriptionsfaktor AP -1 zu aktivieren, wodurch der Signalweg weiter verbreitet wird [78].
2.7 Wechselbeziehungen zwischen den Signalwegen im Zusammenhang mit dem Knochenstoffwechsel im Zusammenhang mit Signalwegen
Diese Signalwege regulieren gemeinsam das Gleichgewicht zwischen Knochenbildung und Resorption. Ihre Wechselbeziehungen sind in Abbildung 1 dargestellt, und ihre Dysregulation ist ein Schlüsselmechanismus, der der Osteoporose zugrunde liegt. Arzneimittelentwicklung und regulatorische Strategien, die auf diese Wege abzielen, werden zu wichtigen Richtungen für die Osteoporose -Behandlung.
3.. Mechanismen vonCistanche Deserticolain Anti-Osteoporose-Wirkungen
Studien haben gezeigt, dass dasCistanche DeserticolaExtrakt (CDE) hat therapeutische Auswirkungen auf Osteoporose, hauptsächlich durch die Beeinflussung der Aktivitäten von Osteoblasten und Osteoklasten, wodurch Osteoporosesymptome gelindert werden [79].Cistanche Deserticolaund seine aktiven Komponenten zeigen das Potenzial für die Prävention und Behandlung von Osteoporose durch verschiedene Mechanismen, einschließlich des Nachahmung von Östrogen auf langsamen Knochenverlust nach der Menopause, die Förderung der Osteoblastenaktivität und die Verbesserung der Mineralablagerung. Wnt/ -catenin und MAPK [80-82]. Diese kombinierten Effekte hemmen nicht nur die Bildung und Aktivität von Osteoklasten, sondern fördern auch neue Knochenbildung, wodurch die Knochenmikroarchitektur und -stärke verbessert werden. Die Mechanismen sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Daher gilt CDE als vielversprechende natürliche Verbindung für die Anti-Osteoporose-Therapie.
Die aktuellen Untersuchungen zu den Anti-Osteoporose-Effekten von CDE haben jedoch aufgrund mehrerer Herausforderungen ausreichende klinische Studiendaten. Erstens Forschung zuCistanche Deserticolahat sich traditionell auf seine Nierentonifizierungs- und Yang-Struktur-Eigenschaften in der traditionellen chinesischen Medizin konzentriert, wobei die moderne medizinische Erforschung seiner Rolle bei der Osteoporose relativ spät beginnt und grundlegende Studien unterentwickelt ließ. Zweitens begrenzen die hohen Kosten für klinische Studien in Verbindung mit relativ geringen Renditen aus dem Markt für Kräutermedizin die finanzielle Unterstützung für die Forschung. Darüber hinaus müssen klinische Studien zur traditionellen chinesischen Medizin an modernen medizinischen Standards einhalten, aber die Komplexität von pflanzlichen Formulierungen in Verbindung mit unvollständigen Vorschriften und Standards zeigt erhebliche Hindernisse. Das Fehlen einer internationalen Zusammenarbeit beeinträchtigt die Forschungsressourcen und die technische Unterstützung weiter.
Darüber hinaus sind die CDE -Prozesse von Absorption, Verteilung, Stoffwechsel und Ausscheidung (ADME) noch nicht vollständig verstanden. Bestehende Studien legen nahe, dass seine Phenylethanoidglykoside und Polysaccharide hauptsächlich durch den Darm absorbiert werden, an Organe wie Leber, Nieren und Knochen verteilt, in Leber und Darm metabolisiert und schließlich durch Urin und Kot ausgeschieden werden. Zukünftige Forschungen sind erforderlich, um den ADME -Prozess und seine Beziehung zu pharmakologischen Auswirkungen weiter aufzuklären.
