Klinische Merkmale einer akuten Nierenverletzung bei Patienten, die Dabrafenib und Trametinib erhalten Ⅱ
Dec 01, 2023
ERGEBNISSE
Wir identifizierten 266 Patienten, die zwischen 2010 und 2019 Dabrafenib im Rahmen des Mass General Brigham-Gesundheitsnetzwerks erhielten, zu dem auch Patienten gehören, die in zwei großen Zentren (Massachusetts General Hospital Cancer Center und Dana Farber Cancer Institute) in Boston, MA, USA, behandelt wurden. Nach Anwendung unserer Ausschlusskriterien wurden 199 Patienten in die Analyse einbezogen. Gründe für den Ausschluss waren unzureichende Unterlagen zur Feststellung des Startdatums von Dabrafenib und Trametinib (n ¼ 33), Mangel an Ausgangskreatinin (n ¼ 26), Mangel an wiederholtem Kreatinin nach Beginn der Behandlung mit Dabrafenib und Trametinib (n ¼ 7) oder Dialyse zu Beginn der Behandlung erhalten (n ¼ 1). Die Patienten wurden durchschnittlich 680 Tage lang beobachtet (SD 692), und die Überlebensrate von 6- und 12- Monaten betrug 81 bzw. 54 %
CISTANCHE NAHRUNGSERGÄNZUNGSMITTEL SEXUELLE STÖRUNG PHENYLETHANOID GLYKOSIDE 75 % ECHINACOSID 30 % ACTEOSID 12 %
Grundmerkmale
Das Durchschnittsalter betrug 59 Jahre (SD 16), 56 % waren männlich, 94 % weiß, 1 0 % hatten Diabetes mellitus, 57 % hatten Bluthochdruck und 3 0 % hatten zu Studienbeginn eine Lebererkrankung ( Tabelle 1). Die Mehrheit (75 %) erhielt Dabrafenib und Trametinib zur Behandlung von Melanomen. Die meisten (95 %) begannen mit der Standarddosierung von Dabrafenib 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mg täglich. Insgesamt 29 % hatten kürzlich oder gleichzeitig eine ICI. Der mittlere Kreatinin-Ausgangswert betrug 0,9 mg/dl (SD 0,2) und 20 Patienten (10 %) hatten eine chronische Nierenerkrankung (eGFR).<60 mL/min/1.73 m2 ) at baseline. Overall, 42 patients (21%) experienced AKI at a mean of 141 days (SD 116) after starting dabrafenib. AKI Stage 1 (creatinine >1.5–2 times baseline) was seen in 21 patients (50%), AKI Stage 2 (creatinine >2–3 times baseline) in 13 patients (31%) and AKI Stage 3 (creatinine >3-facher Ausgangswert oder Dialysebedarf) bei 8 Patienten (19 %).
Ätiologie und Prädiktoren von AKI
Durch eine detaillierte Analyse der Krankenakten der 42 Patienten mit AKI entdeckten wir bei 32 Patienten klare alternative Ursachen für AKI (Abbildung 1). Allerdings kam es bei 10 Patienten (5 % der Gesamtkohorte, 24 % der AKI-Patienten) zu AKI im Zusammenhang mit Dabrafenib- und Trametinib-induzierten Fiebersyndromen, die durch eine akute fieberhafte Erkrankung gekennzeichnet waren; Bei allen kam es zu einer Kombination aus Fieber, Schüttelfrost und Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit/Erbrechen/Durchfall). Ergänzende Daten, Tabelle S1 fasst den klinischen Befund in diesen Fällen zusammen. Acht Patienten (80 %) hatten erhöhte Leberenzyme, zwei (20 %) hatten einen neu aufgetretenen Ausschlag und keiner hatte Eosinophilie. Bei acht Patienten wurde eine Urinanalyse durchgeführt; nur zwei hatten Leukozyturie und einer hatte Hämaturie (Ergänzende Daten, Tabelle S1). Der Großteil besserte sich nach dem Absetzen von Dabrafenib und Trametinib schnell. Vier Patienten (40 %) erhielten aufgrund anhaltender Symptome Kortikosteroide (Prednison 10 mg täglich oder Äquivalent). Der Schweregrad des AKI bei diesen 10 Patienten war wie folgt: Fünf Patienten hatten AKI im Stadium 1, drei hatten AKI im Stadium 2 und zwei hatten AKI im Stadium 3. Die Hälfte der Patienten befand sich zum Zeitpunkt der AKI im Krankenhaus, die andere Hälfte wurde ambulant behandelt. Sechs von zehn Patienten wurden erneut mit Dabrafenib und Trametinib in niedrigeren Dosen behandelt; 2 von 6 (33 %) hatten wiederkehrende AKI (Ergänzende Daten, Tabelle S1).
FIGURE 1: Etiology and severity of AKI. Chart review of each case of AKI uncovered the following etiologies, adjudicated by two nephrologists. Dabrafenib and trametinib–associated AKI [n ¼ 10 (24%)] occurred in patients manifesting systemic symptoms of fever, rash and liver function test abnormalities attributed to dabrafenib–trametinib toxicity by their primary oncologist. Prerenal azotemia [n ¼ 17 (40%)] occurred due to dehydration (poor oral intake, diarrhea and vomiting) that resolved within 48 h of supportive care. Infection-associated ATN [n ¼ 4 (10%)] lasted >48 Stunden trotz unterstützender Behandlung und war in allen Fällen mit einer dokumentierten Infektion/Sepsis verbunden. AKI aufgrund anderer nephrotoxischer Antikrebsmittel [n=3 (7 %)] wurde entweder auf die Anwendung von Vemurafenib (n=1) oder Pembrolizumab (n=2) zurückgeführt. AKI im Zusammenhang mit einer unheilbaren Erkrankung [n=8 (19 %)] trat zum Zeitpunkt der Hospizaufnahme oder zum Zeitpunkt des Todes auf.
Zu den weiteren Ursachen von AKI gehörten prärenale Azotämie (40 % der AKI), Sepsis-bedingte ATN (10 %), Nephrotoxizität aufgrund anderer Krebsmedikamente bei 7 % (zurückgeführt auf Pembrolizumab bei 2 oder Vemurafenib bei 1) und AKI, die als Teil davon auftraten des endgültigen Niedergangs (19 %). Die Aufschlüsselung der AKI-Ätiologien und Schweregrade ist in Abbildung 3 dargestellt.
Das in Tabelle 1 gezeigte univariable logistische Regressionsmodell zeigte, dass die vorbestehende Lebererkrankung das einzige Merkmal war, das bei Patienten, die eine AKI entwickelten, signifikant häufiger auftrat als bei denen, bei denen dies nicht der Fall war. In einem multivariablen Modell, das auch Alter und Geschlecht berücksichtigte, blieb eine vorbestehende Lebererkrankung mit einem angepassten Odds Ratio von 3,13 prädiktiv für AKI (95 %-Konfidenzintervall 1,55–6,35; P < 0,01) (Ergänzende Daten, Tabelle S2). Der Einsatz von Protonenpumpenhemmern (PPI) war in der Gruppe, die an AKI erkrankte, höher, dies war jedoch statistisch nicht signifikant. Die anfängliche Nierenfunktion und die gleichzeitige Einnahme anderer mit AIN assoziierter Medikamente waren nicht mit AKI verbunden. Wir stellen fest, dass unsere Definition des Basismedikamentenkonsums, bei der verschreibungspflichtige Daten und nicht die rezeptfreie Anwendung erfasst wurden, wahrscheinlich die Verwendung nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente (NSAIDs) unterschätzt hat. Eine Überprüfung der 10 Fälle von durch Dabrafenib und Trametinib induziertem AKI ergab, dass die Hälfte von ihnen angab, zum Zeitpunkt der AKI-Diagnose NSAIDs zur Behandlung von Fieber eingenommen zu haben (Ergänzende Daten, Tabelle S1).
We identified one patient with biopsy-proven AIN. He was a 70-year-old man with a history of Stage IIIA malignant melanoma who presented to the hospital with fever, elevated creatinine and liver function test abnormalities. He had been started on dabrafenib and trametinib 5 months prior to presentation after undergoing a wide excision and axillary lymph node removal. His treatment was complicated by recurrent fevers that worsened despite dose adjustments and treatment holidays (Figure 2). His last dose of dabrafenib and trametinib was 10 days prior to presentation and his baseline creatinine was 1.1 mg/dL at that time. He endorsed rare ibuprofen use, with the last dose taken >1 Woche vor Eintritt. In der Praxis seines Onkologen ergaben Labortests einen erhöhten Serumkreatininwert von 2,2 mg/dL und abnormale Leberfunktionstests (Alaninaminotransferase 151 U/L, Aspartattransferase 127 U/L, alkalische Phosphatase 652 U/L, Gesamtbilirubin {{6}) },5 mg/dL und Albumin 3,5 g/dL). Sein Natriumgehalt im Urin betrug 99 mg/dL und das Protein-Kreatinin-Verhältnis im Spoturin betrug 0,25 g/g Kreatinin (Normalbereich).<0.15 g/g). Urine sediment microscopy showed rare leukocyte casts. Complete blood count (CBC) with differential was only remarkable for mild lymphopenia and normocytic anemia with hemoglobin of 10.4 g/dL; eosinophilia was not present. When his creatinine did not improve with intravenous normal saline administration, he was admitted to the hospital and underwent kidney biopsy. The biopsy showed diffuse interstitial inflammation involving up to 70% of the cortex, associated with edema, granuloma formation, focal tubular rupture and severe tubulitis (Figure 3). He has treated with intravenous methylprednisolone 500 mg for 2 days, then started on prednisone 60 mg daily, which was tapered by 10 mg every 3 days for an 18-day total course of corticosteroids. Serum creatinine improved to 1.3 mg/dL within the first week of treatment and remained at 1.2 mg/dL at his last follow-up, >6 Wochen nach Abschluss der Steroidtherapie (Abbildung 2). Auch seine Leberfunktionswerte normalisierten sich unter Kortikosteroiden. Seine adjuvante Therapie wurde endgültig abgesetzt, er befindet sich jedoch weiterhin in vollständiger Remission.
ABBILDUNG 2: Klinischer Verlauf des Patienten mit AIN. Der Patient begann mit der Standarddosis Dabrafenib-Trametinib. Eine Woche nach Beginn der Behandlung mit Dabrafenib-Trametinib traten bei ihm wiederkehrende Fieber- und Schüttelfrostepisoden auf, die zu Dosisunterbrechungen und -reduktionen führten. Sein Kreatinin stieg weiter an, obwohl er die Therapie zehn Tage lang ausgesetzt hatte. Er wurde ins Krankenhaus eingeliefert, erhielt eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr und unterzog sich einer Nierenbiopsie, die eine granulomatöse interstitielle Nephritis zeigte. Er erhielt zwei Dosen Methylprednisolon 500 mg intravenös und wurde mit einer raschen Ausschleichung des Prednisons entlassen (beginnend mit 60 mg und dann alle 3 Tage um 10 mg ausgeschlichen).
Die Analyse der FAERS-Datenbank ergab insgesamt 250 nierenbezogene unerwünschte Ereignisse, die bei Patienten unter Dabrafenib gemeldet wurden (Ergänzende Daten, Tabelle S3). 40 % der unerwünschten Ereignisse traten bei Männern auf, während 32 % bei Frauen auftraten (28 % unbekannt). Das mittlere Alter unerwünschter Ereignisse betrug 67 Jahre (SD 11) für Männer und 64 Jahre (SD 23) für Frauen. „Nierenschädigung“ war das häufigste unerwünschte Nierenereignis und wurde bei 115 Patienten festgestellt. Weitere nierenbedingte unerwünschte Ereignisse waren Hyponatriämie (26 %) und Hypokaliämie (16 %).
DISKUSSION
In einer Kohorte von fast 200 Patienten, die Dabrafenib und Trametinib erhielten, stellten wir fest, dass AKI wie bei anderen BRAF-MEK-Kombinationstherapien häufig vorkommt und bei 21 % innerhalb des ersten Jahres auftritt. Wir fanden jedoch heraus, dass bei 10 Patienten (5 % der Gesamtkohorte) AKI im Zusammenhang mit schweren Fiebersyndromen auftrat, die auf Dabrafenib und Trametinib zurückzuführen waren; Dies ist einzigartig im Vergleich zu Berichten über AKI nach Vemurafenib-Cobimetinib und Encorafenib-Binimitinib. Bei den Patienten traten gastrointestinale Symptome und Anomalien bei den Leberfunktionstests auf, und bei einer Minderheit traten auch Hautausschlag oder Veränderungen des Geisteszustands auf. Die Rate von Dabrafenib- und Trametinib-assoziierten AKI in dieser realen Studie ist höher als in früheren Studien und den Verschreibungsinformationen vermutet [9, 10]. Obwohl die Mehrzahl der Fälle nach Beendigung der Therapie verschwand, benötigten einige Patienten Kortikosteroide, um das Fieber zu senken und AKI zu beseitigen. Die meisten Patienten erhielten eine erneute Behandlung mit Dabrafenib und Trametinib, und obwohl bei einigen ein erneutes Auftreten des Fiebersyndroms und einer akuten Niereninsuffizienz auftrat, konnten einige eine Dosisreduktion ohne erneutes Auftreten einer akuten akuten Niereninsuffizienz tolerieren. Wir identifizierten auch den zweiten gemeldeten Fall einer schweren, durch Biopsie nachgewiesenen AIN, die nach Dabrafenib-Trametinib auftrat. Obwohl AIN in den Verschreibungsinformationen für Dabrafenib als häufiges unerwünschtes Ereignis aufgeführt ist, ist die tatsächliche Inzidenz unklar, da in der Literatur nur über einen früheren Fall berichtet wird [11]. Diese Serie legt nahe, dass die Inzidenz von AIN beträgt<1%, although no other patients with dabrafenib and trametinib–induced AKI in this series underwent kidney biopsy, thus AIN may have been underdiagnosed.
Andere BRAF-Inhibitoren und BRAF-MEK-Kombinationen wurden mit AKI in Verbindung gebracht [3, 4, 16–19]. Unter Vemurafenib wurden Fälle von durch Biopsie nachgewiesener interstitieller Fibrose und akuter fokaler tubulärer Schädigung berichtet [3, 19, 20]. Die Inzidenz von AKI nach der Anwendung von Vemurafenib (definiert als ein 1,{9}facher Anstieg des Kreatinins gegenüber dem Ausgangswert) betrug 60 % in einer 74-Patientenserie [19]. Die Inzidenz von AKI bei Patienten, die eine BRAF-MEK-Kombinationstherapie erhalten, ist geringer und liegt zwischen 24 und 26 % bei Patienten, die mit Vemurafenib und Cobimitinib oder Encorafenib und Binimetinib behandelt werden [4, 21]. Eine Studie ergab, dass der Mechanismus des erhöhten Kreatininspiegels bei Patienten, die Vemurafenib erhielten, möglicherweise mit einer gehemmten tubulären Kreatininsekretion sowie einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion zusammenhängt; Bei zwei Patienten dieser Serie wurden Biopsien durchgeführt, die eine direkte Schädigung der tubulären Epithelzellen der Niere zeigten [22]. In einer aktuellen Serie von AKI nach Encorafenib und Binimetinib zeigten die Patienten Anzeichen einer Nierentubulusschädigung. Keiner der Patienten mit AKI hatte Fieber, Hautausschlag oder klinische Merkmale einer AIN, aber bei keinem wurde eine Biopsie durchgeführt [4]. Andere Fallberichte deuten darauf hin, dass nach der BRAF-MEK-Hemmung glomeruläre Läsionen auftreten können, dies scheint jedoch selten zu sein [16, 23]. Perisco et al. [23] testeten die Wirkung von Dabrafenib und Trametinib auf kultivierte menschliche Podozyten und zeigten, dass Dabrafenib mit PLCe1, einem Schlitzdiaphragma-assoziierten Protein, interagierte und dieses herunterregulierte, außerdem Nephrin herunterregulierte und die Permeabilität von Podozyten-Monoschichten erhöhte. Allerdings hatten in unserer Studie Patienten mit Dabrafenib und Trametinib-assoziiertem AKI keine signifikante Proteinurie; Nur in einem Fall wurde eine Proteinurie von 2þ am Messstab festgestellt.
Febrile syndromes that share overlapping features with cytokine release syndrome are being recognized more commonly after targeted cancer therapies, particularly when given after ICIs [24, 25]. It is important to note that 7 of 10 of our cases of dabrafenib and trametinib–associated AKI did not have concurrent exposure to ICIs (Supplementary data, Table S1). The FDA prescribing information recommends withholding dabrafenib and trametinib for fever >104 F oder bei schwerwiegenden fieberhaften Reaktionen oder Fieber, begleitet von Hypotonie, Schüttelfrost oder Schüttelfrost, Dehydration oder AKI [9, 10]. Eine sorgfältige Überwachung des Serumkreatinins während Episoden schwerer Pyrexie wird ebenfalls empfohlen.
The mechanism of AIN after dabrafenib and trametinib is unclear. There is considerable debate about whether corticosteroids should be used in AIN versus simply withholding the offending agent [26–28]. We note that in this case, the patient's serum creatinine continued to rise for >10 Tage lang kein Dabrafenib und Trametinib trotz unterstützender Behandlung mit intravenöser Flüssigkeitszufuhr. Die Nierenbiopsie zeigte eine schwere, aktive Tubulitis mit Granulombildung, daher wurden Kortikosteroide verabreicht. Sein Kreatinin verbesserte sich rasch, nachdem er Methylprednisolon erhalten hatte, und nach Abschluss einer 18-tägigen Behandlung mit Prednison hatte er kein wiederkehrendes AKI mehr. Dies steht im Gegensatz zu dem vorherigen Bericht über eine durch Biopsie nachgewiesene AIN nach Dabrafenib und Trametinib in der Literatur, bei dem der Patient nach Absetzen der Kortikosteroide wiederkehrende AKI aufwies [11]. Da Dabrafenib und Trametinib zu starkem Fieber und Schüttelfrost führen können, wird den Patienten oft empfohlen, ihr Fieber abwechselnd mit Paracetamol und NSAIDs zu behandeln. NSAIDs können die prärenale Azotämie verstärken und sind mit AIN assoziiert, und die Hälfte der Patienten mit AKI hatte kürzlich über die Einnahme von NSAIDs berichtet [29, 30]. Über den komplexen Zusammenhang zwischen AIN-auslösenden Begleitmedikamenten als Risikofaktor für nierenimmunbedingte unerwünschte Ereignisse bei Patienten, die mit ICIs behandelt wurden, wurde ebenfalls berichtet [31]. In Berichten wurde Dabrafenib als potenzieller Auslöser für die Reaktivierung bereits bestehender Autoimmunerkrankungen wie Dermatomyositis und antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA)-assoziierte Granulomatose mit Polyangiitis beschrieben [32, 33]. Die Mechanismen hinter einer solchen Dabrafenib-bedingten Immunverstärkung sind nicht geklärt. Es ist nicht bekannt, ob Dabrafenib-vermittelte AIN und die oben erwähnte Reaktivierung von Autoimmunerkrankungen demselben Weg folgen und weitere Forschung in diesem Bereich erforderlich ist. ANCA wurde in keinem unserer Fälle von Dabrafenib-assoziiertem AKI gemessen.
While most of the patients (75%) in our series had melanoma, dabrafenib and trametinib are also approved by the FDA for the treatment of BRAFV600E-mutated non–small cell lung carcinoma and anaplastic thyroid carcinoma. These agents are also under clinical study in >80 klinische Studien [34]. Aufgrund der begrenzten Anzahl anderer Krebsarten in unserer Population ist es schwierig, Schlussfolgerungen darüber zu ziehen, ob Dabrafenib und Trametinib-bedingte AKI möglicherweise von der zugrunde liegenden Krebsart oder dem Krankheitsstadium abhängen. Zukünftige klinische Studien zur BRAF-MEK-Hemmung sollten Beschreibungen der Krebsarten und eine Längsschnittbewertung der Nierenfunktion umfassen, um Unterschiede in der AKI zwischen verschiedenen Krebsarten und mit verschiedenen gezielten Therapien zu identifizieren
Unsere Studie weist mehrere Einschränkungen auf. Erstens handelte es sich um eine überwiegend weiße Bevölkerung, die aus einem einzigen Gesundheitsnetzwerk stammte, was die Generalisierbarkeit einschränkt. Darüber hinaus ist es möglich, dass bei Patienten Laboruntersuchungen in Krankenhäusern außerhalb unseres Gesundheitsnetzwerks durchgeführt wurden, was zu einer Unterschätzung der Häufigkeit von AKI führte. Wir haben nur Patienten eingeschlossen, bei denen in der Nachbeobachtungszeit von 12-Monaten mindestens eine Kreatininmessung durchgeführt wurde, um sicherzustellen, dass Patienten, die den Großteil ihrer Pflege außerhalb unseres Gesundheitssystems erhalten, nicht in die Analyse einbezogen wurden. Die retrospektive Datenerfassung führte zu einer eingeschränkten klinischen Phänotypisierung einiger Fälle von AKI und daher mussten wir uns zum Zeitpunkt des Ereignisses auf die verfügbaren Labordaten und die klinische Bewertung verlassen. Allerdings war die Überprüfung jedes Falles durch zwei Nephrologen eine Stärke. Die Tatsache, dass nur ein Patient einer Nierenbiopsie unterzogen wurde, schränkt unsere Fähigkeit ein, die Inzidenz von AIN unter Dabrafenib und Trametinib definitiv zu bestimmen.
Die Kenntnis des AKI-Risikos und der klinischen Merkmale von AKI ist bei Patienten, die sich einer Krebstherapie unterziehen, wichtig, da sich AKI negativ auf das Krebsüberleben auswirkt [35, 36]. Darüber hinaus kann AKI zu Behandlungsunterbrechungen führen und den Zugang zu alternativen Krebstherapien oder klinischen Studien einschränken, von denen viele bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eingeschränkt oder nicht untersucht sind [37, 38]. Ärzte sollten sich darüber im Klaren sein, dass AKI bei Patienten, die Dabrafenib und Trametinib erhalten, häufig auftritt. Die Überwachung der Nierenfunktion (Serumkreatinin und Urinanalyse) sollte Teil der Standarduntersuchung bei Patienten sein, die diese Arzneimittel erhalten. AKI kann eine direkte oder indirekte Nebenwirkung der Anwendung von Dabrafenib und Trametinib sein. Bei Patienten, deren AKI nach Absetzen der Therapie und unterstützender Pflege nicht schnell verschwindet, sollten Ärzte eine Nierenbiopsie in Betracht ziehen, um festzustellen, ob eine AIN vorliegt.
VERWEISE
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4. Seethapathy H, Bates H, Chute DFet al.Akute Nierenschädigung folgtEncorafenib und Binimetinib bei metastasiertem Melanom.Nierenmed2020; 2: 373–375
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8. Robert C, Karaszewska B, Schachter Jet al.Verbessertes Gesamtüberleben inMelanom mit kombinierter Gabe von Dabrafenib und Trametinib.N Engl J Med2015; 372: 30–39
9. Vollständige Verschreibungsinformationen von TAFINLAR. Basel, Schweiz: Novartis,2020 10. Vollständige Verschreibungsinformationen von MEKINIST. Basel, Schweiz: Novartis,2020
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