Kombinierte klinische und pathologische Aspekte des SCLC

Abstrakt

Das kombinierte kleinzellige Lungenkarzinom (C-SCLC) ist selten und macht 1-3 % aller Lungenkrebsfälle aus. Obwohl die Inzidenz in letzter Zeit zugenommen hat, gibt es nur begrenzte Studien dazu. Die Aufzeichnungen von Patienten, die zwischen Januar 2015 und Dezember 2019 in unser Krankenhaus eingeliefert wurden und bei denen histologisch nachgewiesene kombinierte kleine Zellen diagnostiziert wurden, wurden retrospektiv gescannt und überprüft. 31 Patienten wurden analysiert. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 10 Monate. Die Rate der Strahlentherapie (RT), die Operationsrate und die Rate großzelliger Malignome waren in der Ex-Gruppe signifikant niedriger als in der Lebendgruppe (p=0.024, p=0.023, p{{11). }}.015). Die Raten ausgedehnter Erkrankungen, Metastasen und Schilddrüsen-Transkriptionsfaktor 1 (TTF1) waren in der alten Gruppe signifikant höher als in der lebenden Gruppe (p=0.000, p=0.{ {18}}, p=0.029, bzw.). Im univariaten Modell wurde beobachtet, dass sequentielle RT, Müdigkeit, Laktatdehydrogenase (LDH), Stadium, Metastasierung, kontralaterale Lungenmetastasierung und Chemotherapie bei der Vorhersage der Überlebenszeit signifikant wirksam waren (p=0.000, p=0.050, p=0.011, p=0.004, p=0.004, p=0.045, p{{33} }.009). Im multivariaten Modell wurde eine unabhängige (p=0.015, p=0.022, p=0.049) Wirksamkeit von RT, Stadium und Chemotherapie bei der Vorhersage des Überlebens beobachtet. C-SCLC ist ein spezifisches gemischtes Karzinom und Berichte zur Bewertung dieses Typs sind noch rar. Das Krankheitsstadium, die Strahlentherapie und die Chemotherapie sind für die Vorhersage des Überlebens äußerst wichtig.

Cistanche kann als Anti-Müdigkeits- und Ausdauerverstärker wirken, und experimentelle Studien haben gezeigt, dass das Abkochen von Cistanche tubulosa die Leberhepatozyten und Endothelzellen, die bei schwimmenden Mäusen unter Belastung geschädigt wurden, wirksam schützen, die Expression von NOS3 hochregulieren und das Leberglykogen fördern kann Synthese und übt so eine Anti-Ermüdungswirkung aus. Phenylethanoidglykosid-reicher Cistanche tubulosa-Extrakt könnte die Kreatinkinase-, Laktatdehydrogenase- und Laktatspiegel im Serum erheblich senken und den Hämoglobin- (HB) und Glukosespiegel bei ICR-Mäusen erhöhen. Dies könnte eine Anti-Müdigkeitsrolle spielen, indem es die Muskelschädigung verringert und Verzögerung der Milchsäureanreicherung zur Energiespeicherung bei Mäusen. Die zusammengesetzten Cistanche Tubulosa-Tabletten verlängerten die Schwimmzeit unter Belastung erheblich, erhöhten die Glykogenreserve in der Leber und senkten den Serumharnstoffspiegel nach dem Training bei Mäusen, was ihre Anti-Ermüdungswirkung zeigte. Das Abkochen von Cistanchis kann die Ausdauer verbessern und die Beseitigung von Müdigkeit bei trainierenden Mäusen beschleunigen. Außerdem kann es den Anstieg der Serumkreatinkinase nach Belastungsübungen verringern und die Ultrastruktur der Skelettmuskulatur von Mäusen nach dem Training normal halten, was darauf hinweist, dass es die Wirkung hat zur Verbesserung der körperlichen Stärke und zur Bekämpfung von Müdigkeit. Cistanchis verlängerte auch die Überlebenszeit von mit Nitrit vergifteten Mäusen erheblich und erhöhte die Toleranz gegenüber Hypoxie und Müdigkeit.

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Schlüsselwörter:Chemotherapie; Strahlentherapie; kombiniertes kleinzelliges Karzinom.

Beiträge:FC, Studiendesign, Sammlung und Interpretation, Artikel schreiben; SD, Datenerfassung und -interpretation; SA, Studiendesign. Alle Autoren lasen und genehmigten die endgültige Fassung des Manuskripts und stimmten zu, für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich zu sein.

Interessenkonflikt: Wir erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht, insbesondere keine für den Inhalt des Manuskripts relevante finanzielle Förderung besteht.

Ethikgenehmigung:Unsere Studie wurde von der Ethikkommission des Atatürk Chest Diseases Thoracic Surgery Training and Research Hospital mit dem Datum 11.06.2020 und der Entscheidungsnummer 677 genehmigt.

Finanzierung:Die gesamte Unterstützung für diese Studie kam von institutionellen und abteilungsbezogenen Ressourcen. Diese Studie erhielt keine spezifische Förderung von Förderstellen im öffentlichen, kommerziellen oder gemeinnützigen Sektor.

Zur Veröffentlichung erhalten:7. Februar 2022. Zur Veröffentlichung angenommen: 31. Mai 2022.

Anmerkung des Herausgebers:Alle in diesem Artikel geäußerten Ansprüche stammen ausschließlich von den Autoren und spiegeln nicht notwendigerweise die der ihnen angeschlossenen Organisationen oder die des Herausgebers, der Herausgeber und der Rezensenten wider. Für jedes Produkt, das in diesem Artikel bewertet wird, oder für Behauptungen seines Herstellers besteht keine Garantie oder Unterstützung durch den Herausgeber.

Einführung

Lungenkrebs ist weltweit eine der häufigsten krebsbedingten Todesursachen bei beiden Geschlechtern. Etwa 15 % aller Lungenkrebserkrankungen sind Fälle von kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) [1].

Das kombinierte kleinzellige Lungenkarzinom (CSCLC) ist eine histopathologische Variante des SCLC. Ungefähr 10-25 % der SCLC-Fälle sind kombinierter SCLC. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert CSCLC als kleinzelliges Karzinom mit einer zusätzlichen Komponente eines nicht-kleinzelligen histologischen Typs. [2]. Während die Komponenten Adenokarzinom (ADC), Plattenepithelkarzinom (SCC), großzelliges Karzinom (LCC) und großzelliges neuroendokrines Karzinom (LCNEC) bei C-SCLC-Bestandteilen häufiger vorkommen, werden diese bei Riesenzellkarzinomen (GC) seltener beobachtet. [3]. C-SCLC wird unabhängig von der Zellzahl diagnostiziert, wenn ADC, Plattenepithelkarzinom oder sarkomatoider Krebs mit SCLC gekoppelt sind. Für die C-SCLC-Diagnose sind jedoch mindestens 10 % LCC (oder LCNEC) erforderlich. Die Weltgesundheitsorganisation/International Association for the Study of Lung Cancer (WHO/IASLC) hat SCLC in drei Untergruppen reiner, gemischter und kombinierter kleinzelliger Karzinome unterteilt [4].

Im Gegensatz zu den jüngsten Fortschritten in den Diagnosetechniken ist bei der Inzidenz von C-SCLC ein steigender Trend zu verzeichnen [5]. C-SCLC enthält verschiedene NSCLC-Komponenten. Daher weist es hinsichtlich biologischer, klinischer, molekularer und pathologischer Aspekte erhebliche Unterschiede zum reinen SCLC auf. Insgesamt ist SCLC die aggressivste der wichtigsten Lungenkrebsarten mit der schlechtesten Langzeitprognose und den schlechtesten Überlebensraten [6]. Stadieneinteilung, Behandlung und Nachsorge des C-SCLC ähneln denen des SCLC. Derzeit wird C-SCLC gemäß den SCLC-Richtlinien mit Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie behandelt. Eine Nachsorge ohne Behandlung führt schnell zum Tod. C-SCLC-Fälle haben eine bessere Prognose im Vergleich zu Personen mit rein kleinzelligem Krebs, die von einer Operation profitieren.

Aufgrund der geringen Anzahl an Studien und Berichten zu C-SCLC; Klinische Aspekte, optimierte Behandlungsmodelle und prognostische Faktoren sind noch nicht klar. Derzeit gibt es relativ wenige und begrenzte Studien zur Bewertung des kombinierten kleinzelligen Lungenkarzinoms (C-SCLC). Ziel unserer Studie war es, die klinischen Aspekte und Prognosefaktoren von CSCLC sowie die Rolle der multimodalen Therapie zu untersuchen.

Materialen und Methoden

Nach der Genehmigung durch die Ethikkommission wurden die Krankenhausunterlagen von Patienten mit histologisch kombiniertem kleinzelligem Lungenkrebs über 18 Jahren, die zwischen Januar 2015 und Dezember 2019 aufgenommen wurden, ab Januar 2020 rückwirkend im Ankara Atatürk Chest Diseases and Chest Surgery Training and Research Hospital analysiert. Klinische und Laborparameter, Stadieneinteilung, Behandlungsmethoden und prognostische Daten der Patienten wurden retrospektiv überprüft. In diesen Jahren wurde bei 313 Patienten kleinzelliger Lungenkrebs diagnostiziert, während bei 31 Patienten kombinierter kleinzelliger Lungenkrebs diagnostiziert wurde. Das Staging umfasst die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder PET/CT. Die Hirnmetastasierung wurde mittels Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) beurteilt.

Wie von der International Association for the Study of Lung Cancer empfohlen, entspricht die TNM im begrenzten Stadium den Stadien I–III und die TNM im umfassenden Stadium entspricht dem Stadium 4 [7]. Aufgrund des retrospektiven Charakters der Studie wurde auf das Erfordernis einer Einwilligung der Patienten nach Aufklärung verzichtet. Die Vertraulichkeit der Patientendaten wurde während der gesamten Studie gewahrt.

statistische Analyse

In der deskriptiven Statistik der Daten wurden Mittelwert, Standardabweichung, mittleres Minimum-Maximum, Häufigkeit und Verhältniswerte verwendet. Die Verteilung der Variablen wurde mit dem Kolmogorov-Smirnov-Test gemessen. Der Mann-Whitney-U-Test wurde bei der Analyse quantitativer unabhängiger Daten verwendet. Der Chi-Quadrat-Test wurde für die Analyse qualitativ unabhängiger Daten verwendet, und der Fischer-Test wurde verwendet, wenn die Chi-Quadrat-Testbedingungen nicht erfüllt waren. Für die Überlebensanalyse wurden Cox-Regression (univariat-multivariat) und Kaplan Meier verwendet. Bei der Analyse wurde das Programm SPSS 27.0 verwendet.

Ergebnisse

The male/female ratio of our patients was 24/7, and the mean age was 59. The most common symptoms were shortness of breath, cough, chest pain, and fatigue. Most of the cases were diagnosed by bronchoscopic biopsy. In the histopathological examination, 15 cases were diagnosed with small cell + squamous cell, 9 cases with small cell + large cell, and 7 cases with small cell+adenocarcinoma (Table 1). Table 1 shows the patients' age, gender, smoking history,  symptoms, type of tumor, diagnosis methods, laboratory and treatment methods. The location of the tumor was predominantly the central and right upper lobe. 11 cases had limited disease and the remaining 20 cases had extensive disease. Areas of metastasis at diagnosis were contralateral lung (n=7), bone (n=6), brain (n=5), and liver (n=5). The mean follow-up period of the patients was 10 months (Table 2). Table 2 shows tumor characteristics, location, tumor stages,  molecular and pathological aspects, treatments applied, and survival durations. Age, gender distribution, chemotherapy (CT), and concomitant chemoradiotherapy CRT ratio did not differ significantly between the ex and the living groups (p>0.05). The radiotherapy (RT) rate of the ex-group was significantly (p=0.024) lower than that of the living group (Table 3). The rate of SCC, adeno additional malignancy did not differ significantly between the ex and the living groups (p>0.05). The large cell malignancy rate of the ex-group was significantly (p=0.015) lower than that of the living group (Table 3). There was no significant difference between the family history and smoking history ratio, smoking habit, diagnosis method, symptom distribution, neutrophil to lymphocyte ratio (NLR), C-reactive protein (CRP), and lactate dehydrogenase (LDH) values (p>0.05) of the ex and living groups (Table 3). Tumor central/peripheral ratio, tumor location, tumor SUV max value, tumor diameter, and metastasis area distribution did not differ significantly between the ex and surviving groups (p>0.05) (Table 4). The rate of extensive disease and metastasis of the ex-group was significantly higher (p=0.000,  p=0.000) than that of the living group (Table 4). The rates of pleural effusion, epidermal growth factor receptor (EGFR), anaplastic lymphoma kinase (ALK), reactive oxygen species (ROS), and CD 56  did not differ significantly (p>0.05) between the ex-group and the living group. The thyroid transcription factor 1 (TTF1) rate of the ex group was significantly (p=0.029) higher than that of the living group. The ratio of cytokeratin, chromogranin, and napkin did not differ significantly between the ex and the living groups (p>0.05) (Table 4). The surgical rate of the ex-group was significantly (p=0.023) lower than that of the living group. Surgical technique distribution,  chemotherapy, and targeted therapy rates did not differ significantly between the ex and the living groups (p>0.05) (Table 4). In predicting the survival duration in the univariate model; no significant efficacy (p>0.05) Alter, Geschlecht, sequentielle Chemotherapie, begleitende Radiochemotherapie (CRT), zusätzliche Malignität, Familienanamnese, Rauchen, Diagnosemethode, Hämoptyse, Husten, Atemnot, Brustschmerzen, NLR, CRP, Tumorverteilung, Tumor Lage, Tumordurchmesser, Tumor-SUV max, Lebermetastasen, Knochenmetastasen, Hirnmetastasen, Pleurametastasen, Perikardmetastasen, Milzmetastasen, Bauchmetastasen, Nebennierenmetastasen, Pleuraerguss, EGFR, ALK, ROS, TTF1, CD 56, Chromogranin, Serviette , Operation, Operationstechnik und gezielte Therapie wurden beobachtet. Im univariaten Modell wurde beobachtet, dass sequentielle RT, Müdigkeit, LDH, Stadium, Metastasierung, kontralaterale Lungenmetastasierung und Chemotherapie bei der Vorhersage der Überlebenszeit signifikant effizient waren (p=0.000, p{{6 }}.050, p=0.011, p=0.004, p=0.004, p=0.045, p=0.009 ) (Tabelle 5). Im multivariaten Modell wurde eine signifikant unabhängige Wirksamkeit von sequenzieller RT, Stadium und Chemotherapie bei der Vorhersage der Überlebensdauer beobachtet (p=0.015, p=0.022, p=0.049). (Tabelle 5).

Diskussion

Kombinierte SCLCs machen 10 bis 25 % aller SCLC-Fälle aus und werden durch eine Mischung aus reinem SCLC und Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom, Großzellkarzinom oder Sarkomatoidkarzinom (Spindel- oder Riesenzellkarzinom) definiert, unabhängig von der Menge an NSCLC [4,8 ]. Das Durchschnittsalter von Patienten mit C-SCLC, einer histopathologischen Variante des SCLC, beträgt 59-64 [9,10]. Das Durchschnittsalter unserer Patientengruppe lag damit bei 59 Jahren.

C-SCLC-Patienten sind überwiegend männlich, mit Raten zwischen 43 % und 82,5 % [11,12]. In unserer Patientengruppe lag die Rate ebenfalls bei 77,4 %. In der Ätiologie von C-SCLC ist die Rauchergeschichte offensichtlich. In der von Luo et al. durchgeführten Analyse lag die Raucherhistorie bei 77,5 %, was der Rate in unserer Analyse ähnelt [10]. NSCLC-Komponenten bei C-SCLC sind hauptsächlich Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome [13]. In unserer Studie war jedoch die Plattenepithelzellkomponente der vorherrschende Typ. SCLC und großzelliges neuroendokrines Karzinom (LCNEC) umfassen Bestandteile anderer Arten von Lungenkrebs, die oft als kombiniertes SCLC beschrieben werden. Großzellige neuroendokrine Karzinome (LCNECs) und kleinzellige Lungenkarzinome (SCLCs) sind hochgradige neuroendokrine Karzinome der Lunge mit sehr aggressivem Verhalten und schlechter Prognose [14]. Allerdings war in unserer Studie die Großzellmalignitätsrate der Ex-Gruppe signifikant (p=0.015) niedriger als die der Lebendgruppe.

Die Diagnose bei C-SCLC wird meist anhand kleiner Proben gestellt, die durch bronchoskopische Biopsie, transthorakale Feinnadelaspiration und Zytologie gewonnen werden. Der Grund für die niedrigen Fallzahlen könnte in der geringen Probengröße und dem begrenzten zytologischen Material liegen. In ihrer Studie haben Fraire et al. [15] kamen zu dem Schluss, dass die Diagnoserate von C-SCLC von der Größe und Integrität der Biopsieprobe sowie der Anzahl der pathologischen Schnitte abhängt. Bei unserer Patientengruppe wurde überwiegend eine bronchoskopische Biopsie diagnostiziert. Die wichtigsten klinischen Symptome von C-SCLC sind Husten, Atemnot und Hämoptyse [16]. In unserer Studie war Dyspnoe das auffälligste Symptom. C-SCLC ist normalerweise zentral gelegen (59,1 %-86,4 %). Luo et al. [5] fanden die bildgebenden Aspekte der zentralen Raumforderung in 86,4 % der Fälle. In unserer Patientengruppe lag die zentrale Standortquote bei 71 %.

Aufgrund der hervorragenden Übereinstimmung zwischen der Prognose des SCLC und dem TNM-Stadium empfahl die International Association for the Study of Lung Cancer in der 7. Ausgabe des AJCC die Verwendung des TNM-Klassifizierungssystems für NSCLC und SCLC [17]. Bei der Aufnahme befinden sich 60-70 % der C-SCLC-Patienten im ausgedehnten Stadium [18]. Die Rate häufiger Erkrankungen lag in unserer Patientengruppe bei 64,5 %. In unserer Studie war die Rate ausgedehnter Erkrankungen und Metastasen in der Ex-Gruppe signifikant höher (p=0.000, p=0.000) als die der lebende Gruppe. Prognosefaktoren für C-SCLC sind das Primärstadium [15] und die Art der Nicht-SCLC-Komponente [13]. PET-CT weist eine hohe Empfindlichkeit für die Stadieneinteilung von SCLCs auf [19]. Obwohl SCLC empfindlich auf Chemoradiotherapie reagiert, sind die Überlebensraten aufgrund seiner hohen Ausbreitungsraten äußerst niedrig. Als Luo et al. [5] fassten die klinischen Daten von 88 Patienten mit CSCLC zusammen und stellten fest, dass das mittlere OS von Patienten im Stadium III und IV 10 Monate bzw. 7,8 Monate betrug. Ebenso gehörten 64,5 % unserer Patienten zur Gruppe der ausgedehnten Erkrankungen und die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 10 Monate.

Several studies have been conducted to measure the prognostic value of TTF-1 for patients with SCLC. Disease-free survival and overall survival were found to be poor for patients with SCLC TTF-1 expression. The study by Yan et al. showed that TTF-1 predicted lower survival in SCLC, which strengthened the prognostic value of TTF-1 [20]. In our study, this result was similar to the literature. The TTF1 rate in the ex-group was significantly (p=0.029) higher than that of the living group. Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations are found in NSCLC. Such mutations are rarer in SCLC. Combined SCLC/adenocarcinoma may include EGFR mutations in patients with a slight smoking history. In some studies, EGFR mutations were found to be 15% in C-SCLC [21]. In our study, a positivity rate was found in 2 patients (7.6%) out of 26 patients whose EGFR was analyzed. Pleural effusion rate, EGFR rate, ALK rate, ROS rate, and CD 56 rate did not differ significantly (p>0.05) zwischen der Ex-Gruppe und der lebenden Gruppe in unserer Studie.

Obwohl C-SCLC sehr empfindlich auf Chemotherapie und Strahlentherapie reagiert, kommt es sehr schnell zu einem Rückfall und wird innerhalb von 1-2 Jahren therapieresistent. C-SCLC wird gemäß den SCLC-Richtlinien mit der häufig verwendeten multimodalen Therapie (Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie) behandelt. Patienten im limitierten Stadium werden in der Regel mit kombinierten Behandlungsmodalitäten behandelt, während im ausgedehnten Stadium eine Chemotherapie zum Einsatz kommt. Platinbasierte Therapien werden aufgrund ihrer langen Überlebenszeit und hohen Ansprechraten bevorzugt. Während die SCLC-Komponente von C-SCLC gut auf eine Chemotherapie anspricht, nimmt die NSCLC-Komponente zu. Aus diesem Grund gilt CSCLC als resistent gegen Chemotherapie [22]. Studien haben gezeigt, dass eine chirurgische Behandlung, insbesondere eine Lobektomie, zu einer lokalen Kontrolle führt und die Überlebensrate bei diesen Patienten höher ist [23,24]. Dementsprechend war die Operationsrate in der Ex-Gruppe signifikant (p=0.023) niedriger als die der überlebenden Gruppe in unserer Studie.

Laktat wird in Tumorzellen durch LDH hochreguliert. Es ist bekannt, dass ein hoher LDH-Spiegel ein schlechter Prognosefaktor beim kleinzelligen Lungenkarzinom ist. Erhöhte LDH-Spiegel können mit der Tumormasse und -menge in Zusammenhang stehen. Bei unseren Patienten waren die LDH-Werte in der Ex-Gruppe hoch und stellten eine schlechte Prognose dar. Diese Ergebnisse stimmen mit früheren Berichten überein [25].

In unserer Studie wurde eine signifikante Wirksamkeit von sequenzieller RT, Müdigkeit, LDH, Stadium, Metastasierung, kontralateraler Lungenmetastasierung und Chemotherapie bei der Vorhersage der Überlebenszeit in einem univariaten Modell beobachtet (p=0.000, p{ {2}}.050, p=0.011, p=0.004, p=0.004, p=0.045, p=0. 009). In unserer Studie wurde eine signifikant unabhängige Wirksamkeit der sequentiellen RT, des Stadiums und der Chemotherapie bei der Vorhersage der Überlebensdauer in einem multivariaten Modell beobachtet (p=0.015, p=0.022, p{{19} }.049).

Eine kombinierte SCLC-Histologie ist selten und macht 10 bis 25 % aller SCLC-Fälle aus. C-SCLC ist eine Art gemischtes Karzinom, das in der Forschung wenig Beachtung gefunden hat. Es ist wichtig herauszufinden, welche Art von gemischter Histologie Sie haben, da diese Ihre Überlebenschancen beeinträchtigen kann.

Kleinzelliger Lungenkrebs wird in Bezug auf Diagnose, Behandlung und Nachsorge ähnlich behandelt wie kleinzelliger Lungenkrebs vom gemischten Typ. Hohe TTF1- und LDH-Spiegel, wie in unserer Studie angegeben, sind schlechte Prognosemarker, ebenso wie das fortgeschrittene Stadium und das Vorhandensein von Metastasen. Das Überleben hängt stark vom Stadium der Erkrankung, der Bestrahlung und der Chemotherapie ab. Um das klinische Verhalten und die Prognose besser zu verstehen, ist multizentrische Forschung erforderlich.

Unsere Studie weist mehrere Einschränkungen auf, darunter ein Single-Center-Design, eine retrospektive Analyse und eine kleine Stichprobengröße. Diese Beobachtungen sollten jedoch in größeren Studien weiterentwickelt werden.

Wir gehen davon aus, dass neuartige Chemotherapeutika und zielgerichtete Wirkstoffe in Zukunft einen Einfluss auf die Ansprechraten und das Überleben dieser Patientengruppe haben werden.

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