Gemeinsame Faktoren der Alzheimer-Krankheit und rheumatoider Arthritis – Pathomechanismus und Behandlung Teil 2

Entsprechende Biomarker erscheinen im Serum von RA-Patienten, wie Rheumafaktor (RF), antizyklisches citrulliniertes Peptid (Anti-CCP), C-reaktives Protein (CRP), AmyloidA-Protein und Calgranulin [76].

In den letzten Jahren haben immer mehr Studien gezeigt, dass der Rheumafaktor (RF) in gewissem Maße mit dem Gedächtnis zusammenhängt. RF ist ein Marker für eine Autoimmunreaktion und wird häufig zur Diagnose rheumatischer Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis eingesetzt. Studien haben jedoch ergeben, dass hohe RF-Werte die Gedächtnisfunktion einer Person beeinträchtigen können, und dieser Effekt ist nicht ganz negativ.

Erstens haben einige Studien gezeigt, dass Menschen mit hohen RF-Werten Erinnerungen an emotionale Erfahrungen besser behalten und sich daran erinnern als andere. Dies kann daran liegen, dass RF mit der emotionalen Regulierung zusammenhängt und emotionale Erfahrungen oft ein wichtiger Bestandteil des Gedächtnisses sind. Daher können emotionale Erinnerungen gestärkt werden, selbst wenn die HF-Werte hoch sind.

Zweitens ergab eine andere Studie, dass Menschen mit hohen RF-Werten bei einigen Gedächtnisaufgaben bessere Leistungen erbringen. Dies liegt daran, dass RF das Wachstum und die Migration von Neuronen fördern und dadurch die Bildung und Speicherung von Erinnerungen verbessern kann. Selbst wenn RF die Bildung und Wahrnehmung anderer Erinnerungen beeinflusst, führt es auf diese Weise dazu, dass Menschen in bestimmten Bereichen oder Aufgaben bessere Leistungen erbringen.

Kurz gesagt besteht ein gewisser Zusammenhang zwischen HF und Gedächtnis, dieser Zusammenhang ist jedoch nicht völlig negativ. In einigen speziellen Fällen können hohe RF-Werte sogar die Gedächtnisleistung verbessern und unerwartete Vorteile mit sich bringen. Daher sollten die Testergebnisse von RF ernst genommen werden, aber es besteht kein Grund, zu besorgt und ängstlich zu sein. Wir sollten uns den verschiedenen Herausforderungen im Leben aktiv stellen und die darin enthaltenen Chancen entdecken und nutzen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen. Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da es antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidations- und Entzündungsreaktionen im Gehirn zu reduzieren und so die Gesundheit des Nervensystems zu schützen. Darüber hinaus kann Cistanche auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und dadurch die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, die Lernfähigkeit und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch das Auftreten kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Das Vorhandensein von Amyloidstrukturen ist von besonderem Interesse, da die Amyloidose der leichten Ketten von Transthyretin und Immunglobulinen zur Amyloidablagerung in Weichgeweben beiträgt. Der Akkumulationsprozess ist faktisch eine direkte Ursache orthopädischer Erkrankungen [77].

Eine der Studien wies auf das Vorhandensein von Amyloidablagerungen hin, die bei orthopädischen Eingriffen festgestellt wurden, insbesondere bei Menschen über 70 Jahren [78]. Darüber hinaus ergab eine Studie von Donelly et al. [79] weist darauf hin, dass 10 % der Männer über 50 und Frauen über 60 nach einer Biopsie Sehnenscheiden-positive Marker für Amyloidgewebe aufweisen [79].

Besondere Aufmerksamkeit verdient das Protein Amyloid A (SAA, Serum-Amyloid A), das von Leberzellen produziert wird. Hepatozyten, die durch das Vorhandensein proinflammatorischer Zytokine (einschließlich TNF-, IL-1 und IL-6) stimuliert werden, produzieren SAA in erhöhten Mengen. In einer Studie wurde festgestellt, dass die Überproduktion von SAA bei mehreren Krankheiten im Zusammenhang mit entzündlichen Pathologien auftreten kann.

Zu diesen Krankheiten gehören langfristige Entzündungen, einschließlich chronischer Infektionen wie Tuberkulose, Osteomyelitis, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Erbkrankheiten sowie hämatologische und solide Neoplasien [80].

Es ist erwähnenswert, dass die Überproduktion entzündungsfördernder Zytokine eine erhöhte Angiogenese, die Prozesse des Bindegewebsbindeabbaus bei RA, und eine erhöhte Amyloidaktivität fördert, die Zytokine als pleiotrope Mediatoren charakterisieren [81].

3. Die Aktivität des Immunsystems bei AD und RA

Chronische systemische periphere Entzündungen beeinflussen die neurodegenerativen Prozesse, die für AD charakteristisch sind.

Die Aktivität von entzündlichen Zytokinen wie TNF-, IL-6, IL-1, transformierender Wachstumsfaktor Beta (TGF-), IL-12 und IL-18 ist bei AD spürbar Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen [82]. Die oben genannten Zytokine und ihr Einfluss werden sowohl bei der Pathogenese von AD als auch bei RA untersucht, da die Überreaktivität des Immunsystems ein gemeinsames Merkmal dieser Erkrankungen ist.

Bei der Bestimmung der positiven Korrelation zwischen AD und RA ist zu beachten, dass die Inzidenz von AD bei RA-Patienten deutlich höher ist als bei gesunden Menschen [83]. In einer separaten Studie wurde ein kognitiver Rückgang im späteren Leben bei Menschen beobachtet, die mit arthritischen Erkrankungen, insbesondere RA, zu kämpfen hatten [84].

Arbeiten zu den Auswirkungen systemischer Entzündungen wurden anhand der Aktivität entzündungshemmender Medikamente untersucht. Methotrexat und nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs), die häufig bei RA eingesetzt werden, verringern das Risiko einer AD-bedingten Demenz, insbesondere wenn diese Medikamente zu Beginn der Krankheit verabreicht werden [85,86].

Es ist bekannt, dass eine Überaktivität des Immunsystems die Brücke zwischen diesen Krankheiten ist; Es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, um den genauen Zusammenhang zwischen RA und AD zu bestimmen. Ein gemeinsames Merkmal von RA und AD ist die Fehlregulation der Gene zur Unterdrückung des Zellzyklus, was wiederum zum Auftreten systemischer Entzündungen beiträgt.

Studien zeigen, dass entzündliche Veränderungen das Auftreten pathologischer Veränderungen sowohl bei Erkrankungen als auch bei Veränderungen des Zellzyklus maßgeblich durch das Alter beeinflussen [87].

Im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit wird behauptet, dass systemische Entzündungen das Auftreten neurodegenerativer Veränderungen beeinflussen [82]. Die Aktivierung des Immunsystems trägt zur Entwicklung einer Funktionsstörung im Zentralnervensystem bei. Bildgebende Untersuchungen zeigen ein verringertes Gehirnvolumen und pathologische Veränderungen der weißen Substanz [88].

Eine systemische Entzündung beeinträchtigt auch die eingeschränkte Blutverteilung in den Blutgefäßen, was aufgrund der eingeschränkten Sauerstoffversorgung zu einer Funktionsstörung des Gehirns beiträgt. Daher ist davon auszugehen, dass Veränderungen im zirkulierenden Blutfluss das Risiko für die Entwicklung einer Demenz erhöhen [89].

Bei stationären Patienten mit Depression und AD wurden erhöhte Werte an proinflammatorischen Zytokinen, Akute-Phase-Proteinen (APPs), Interferon-Gamma (IFN-), Interleukin 1 (IL-1), IL-6 und TNF- beobachtet [90]. Basierend auf der Literatur wird vermutet, dass NSAIDs (nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel) die Bildung von fibrösem A hemmen, indem sie -Sekretase stimulieren.

Durch diese Aktivität wird APP auf einem nicht-amyloidogenen Weg umgewandelt, was zu einer Verringerung der Bildung amyloidogener Formen führt [91]. Die Legitimität des Einsatzes von NSAIDs bei AD wurde in mehreren Studien festgestellt. Es wurde eine Metaanalyse durchgeführt, die 16 Kohortenstudien umfasste, die zwischen 1995 und 2016 durchgeführt wurden und an denen 236.022 Teilnehmer teilnahmen [92].

Es zeigte sich, dass die aktuelle oder frühere Einnahme von NSAIDs im Vergleich zu denen, die keine NSAIDs einnahmen, signifikant mit einem geringeren AD-Risiko verbunden war. Die Studie zeigt auch Korrelationen im Zusammenhang mit dem Wohnort der Patienten (acht Studien untersuchten Bevölkerungsgruppen aus Nordamerika, sechs Studien stammten aus europäischen Ländern und zwei Studien konzentrierten sich auf asiatische Bevölkerungsgruppen).

Bemerkenswert ist, dass die Forscher in dieser Studie den Einfluss des Umweltfaktors untersucht haben. Die Autoren zeigten in bevölkerungsbasierten Studien, dass die Exposition gegenüber NSAIDs mit einem verringerten AD-Risiko verbunden war. Solche Zusammenhänge wurden in der Studie zur Bedeutung von Umweltfaktoren nicht festgestellt. Die Studie wies auf erhebliche Auswirkungen der NSAID-Exposition in Europa hin.

Die grenzwertige Wirkung der NSAID-Exposition wurde in Studien in Nordamerika beobachtet, und die NSAID-Exposition war in in Asien durchgeführten Studien nicht mit dem verringerten AD-Risiko verbunden.

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass NSAIDs das AD-Risiko verringern, insbesondere in großen bevölkerungsbezogenen Kohortenstudien. Die Autoren weisen darauf hin, dass eine viel größere Studie erforderlich ist, um die Dosis des Arzneimittels und die Dauer der NSAID-Exposition zu rechtfertigen [92]. Zu den ähnlichen Metaanalysen, die von den Autoren der Studie zitiert werden, gehört eine Metaanalyse von Etminan et al.

Die Autoren dieser Studie berichten von einer positiven Korrelation zwischen der Verwendung von NSAIDs und dem Auftreten von AD. Obwohl es neun Beobachtungsstudien umfasst, ist es notwendig, auf einige Einschränkungen hinzuweisen, die unter anderem mit der Verwendung eines bestimmten NSAID und der Verringerung des AD-Risikos zusammenhängen [93].

In einer Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit niedriger Naproxen-Dosen bei der Verhinderung des Fortschreitens der präasymptomatischen AD bei Risikopersonen mit kognitiver Beeinträchtigung untersucht. An dieser zweijährigen Studie nahmen 195 ältere Menschen (Durchschnittsalter 63 Jahre) teil, die eine positive Familienanamnese hatten ANZEIGE. Die Patienten wurden einer bildgebenden Untersuchung unterzogen, um eine kognitive Beeinträchtigung auszuschließen.

Die Forscher haben die Studienteilnehmer in zwei Gruppen eingeteilt. Einer von ihnen erhielt ein Placebo, während der zweiten Gruppe zweimal täglich Naproxennatrium in einer Dosis von 220 mg verabreicht wurde.

Zu Beginn der Studie, nach 3, 12 und 24 Monaten, wurden multimodale, neurosensorische, kognitive Bildgebung und Auswertung von Liquor-Biomarkern durchgeführt. Bei Personen, die Naproxen-Natrium einnahmen, traten Nebenwirkungen auf.

Naproxendid reduzierte das Fortschreiten der AD nicht. Darüber hinaus zeigten Sekundäranalysen keine signifikante Wirkung der Behandlung auf einzelne Biomarker-Indikatoren der Liquor cerebrospinalis oder der kognitiven oder neurosensorischen progressiven präsymptomatischen AD [94].

Die Wirksamkeit von NSAR bei AD wurde am Beispiel von Naproxen und Celecoxib untersucht. Dabei handelte es sich um eine große, mehrjährige, randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass nicht jedes Medikament das Auftreten von AD bei Erwachsenen mit Demenz in der Familie verzögern kann [95]. Die Umsetzung einer geeigneten Behandlung für den Patienten hängt oft von seiner wirtschaftlichen Situation ab.

Besonders hervorzuheben ist die Studie von Moilna et al. [96]. Ziel der Studie war es, den Zusammenhang zwischen dem sozioökonomischen Status (SES) und Verzögerungen bei der Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) bei RA-Patienten zu bestimmen.

Insgesamt wurden 1209 RA-Patienten für die Studie rekrutiert, von denen 1159 eine DMARD-Behandlung erhielten. Forscher haben SES anhand von Bildung, Beruf und Einkommen bewertet. Nach einer vorläufigen Analyse teilten sie die Patienten in Terzile ein.

Die Forscher beurteilten den Schweregrad der Erkrankung, der anhand der Krankheitsaktivitätsrate in 28 Gelenken bestimmt wurde. Gelenkschäden ermittelten sie anhand manueller Röntgenaufnahmen nach der Sharp-Skala und körperliche Behinderung anhand eines modifizierten Health Assessment Questionnaire (M-HAQ).

Die Forscher kommen zu dem Schluss, dass es bei Patienten mit niedrigerem SES zu längeren Verzögerungen beim Beginn der DMARD-Behandlung kommt. Darüber hinaus kommt es bei Patienten, bei denen es zu einer längeren Verzögerung beim Beginn der DMARD-Behandlung kommt, zu einem klinisch signifikanten Anstieg der Gelenkschäden [96].

Der Zusammenhang zwischen AD und RA wurde von Chou et al. untersucht. [97]. Die Autoren der Studie analysierten medizinische und pharmazeutische Angaben. Bei der Analyse wurden Daten von Erwachsenen berücksichtigt, die zwischen 2000 und 2007 gewerblich versichert waren. Nach der Analyse der Daten zeigten 325 Personen AD-Symptome und bei ihnen wurde RA diagnostiziert.

Die Studie berücksichtigte das Vorhandensein von Begleiterkrankungen bei Patienten wie koronare Herzkrankheit, Diabetes, Hyperlipidämie, Bluthochdruck und periphere Gefäßerkrankungen. Es wurde festgestellt, dass die Gesamtinzidenz von AD bei Menschen mit RA bei {{0}},79 % lag, während die Inzidenz von AD bei Menschen ohne RA 0,11 % betrug.

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass chronische Erkrankungen wie koronare Herzkrankheit, Diabetes und Gefäßerkrankungen das relative Risiko einer AD bei Patienten mit RA signifikant erhöhen. Die Autoren der Studie analysierten zusätzlich Patienten mit RA. Zu diesem Zweck wurde die Prävalenz von AD bei Patienten mit RA nach Exposition gegenüber verschiedenen RA-Therapien ermittelt.

Die bei RA verwendeten Medikamente waren Methotrexat, Prednison, Sulfasalazin, drei Anti-TNF-Medikamente (Adalimumab, Etanercept und Infliximab) und ein Anti-CD20-Medikament (Rituximab). Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass eine Anti-TNF-Therapie bei RA das Risiko einer AD bei diesen Patienten senkte.

Obwohl die Forscher gezeigt haben, dass Entzündungen wahrscheinlich eine wichtige Rolle in der Pathologie der Alzheimer-Krankheit spielen, sollten weitere Untersuchungen in diese Richtung durchgeführt werden [97]. Ungprasert et al. [98] kamen zu ähnlichen Schlussfolgerungen und wiesen auf ein erhöhtes Risiko für Demenzpatienten mit rheumatoider Arthritis hin [98]. Die Autoren der Studie schlagen vor, dass der Zusammenhang zwischen AD und RA mit Blutgefäßerkrankungen zusammenhängen sollte.

In der oben genannten Monographie weisen die Autoren darauf hin, dass durch RA verursachte Atherosklerose eine mögliche Erklärung für einen solchen Zusammenhang ist. Atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind ein bekannter Risikofaktor für Demenz [99].

Darüber hinaus resultiert die Veranlagung für das Auftreten von Arteriosklerose bei Patienten mit RA aus der negativen Auswirkung interagierender Zytokine auf vaskuläre Endothelzellen [100]. Es ist erwähnenswert, dass das Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen häufiger bei Patienten mit entzündlichen Autoimmunerkrankungen auftritt [101]. .

Von besonderem Interesse sind Mendels randomisierte kontrollierte Studien, die den möglichen Zusammenhang zwischen AD und RA untersuchen.

Die Autoren der Studie nutzten öffentlich zugängliche Studiensammlungen bestehend aus dreistufigen transethnischen, europäisch-spezifischen und asiatisch-spezifischen genomweiten Assoziationsstudien (GWAS)-Metaanalysen, die 10 Millionen Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) in 29.880 RA-Fällen bewerteten und 73.758 Kontrollen, die als Expositionen zugewiesen wurden.

Die Forscher verwendeten die Mendelsche Randomisierung (MR), bei der genetische Varianten als Instrumentvariablen verwendet werden. Bei seiner Verwendung wird die Beziehung zwischen dem Risikofaktor bzw. der Exposition und der Frage beurteilt, ob das Ergebnis mit der kausalen Wirkung übereinstimmt. Die Analyse ist Studien gewidmet, bei denen es schwierig ist, Exposition und Ergebnis bei derselben Personengruppe zu messen.

Ziel der Studie war es, mithilfe der MR-Analyse zweier Studien festzustellen, ob RA in einem ursächlichen Zusammenhang mit AD steht. In dieser Studie wiesen Bae und Lee [102] auf einen signifikanten Kausalzusammenhang zwischen RA und AD hin. Die Forscher weisen darauf hin, dass die Studie einige Einschränkungen aufweist.

Erstens haben genetische Varianten kaum Auswirkungen auf RA und es besteht die Notwendigkeit, an einer großen Population von Menschen zu experimentieren. Darüber hinaus wurde die Arbeit an der europäischen Bevölkerung durchgeführt. Dies ist eine ungenaue Tatsache, da die Beziehung zwischen AD und RA möglicherweise mit der ethnischen Zugehörigkeit zusammenhängt. Daher schlagen die Autoren vor, dass die Notwendigkeit besteht, eine Studie mit einer vielfältigen Studiengruppe durchzuführen. [102].

Andere Forscher haben festgestellt, dass eine medikamentöse Therapie mit Antirheumatika das Demenzrisiko senkt [103]. Forscher beobachteten ein geringeres Demenzrisiko bei cDMARD-Benutzern im Vergleich zu denen, die solche Medikamente nicht einnahmen. Darüber hinaus kam es nach der Einnahme von Medikamenten zu einer Verringerung des Demenzrisikos bei denjenigen, die cDMARD einnahmen. Der stärkste Effekt wurde mit der Einnahme von MTX (Methotrexat) erzielt.

Das Demenzrisiko betrug {{0}},5 % im Vergleich zu 1,6 % nach 5 Jahren und 1,5 % bei 3,0 % nach 15 Jahren. Die von den Forschern erzielten Ergebnisse stimmen mit der geschätzten Inzidenz von Demenz im Vereinigten Königreich im Jahr 2013 überein, die bei 1,3 % lag.

Trotz der Ergebnisse weisen die Autoren der Studie auf einige Einschränkungen hin. An der Studie nahmen Personen teil, die an Komorbiditäten litten, darunter Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, periphere Gefäßerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankungen, Anämie und Osteoporose. Vor Beginn der RA-Therapie nahmen die Patienten blutdrucksenkende Medikamente, Analgetika, Statine oder Protonenpumpenhemmer ein. [103].

Eine der neuesten Studien aus dem Jahr 2020 bestätigt die oben genannten Erkenntnisse und weist zusätzlich auf die potenzielle Schutzwirkung von Anti-TNF-Medikamenten bei Patienten mit RA hin [104]. Diese Studie wurde an 56 Millionen Erwachsenen in den Vereinigten Staaten durchgeführt und zeigte eine positive Korrelation zwischen AD und RA und ein geringeres Risiko für AD bei Patienten, die Etanercept, Adalimumab oder Infliximab einnahmen.

Die Autoren der Studie weisen darauf hin, dass die oben genannten biologischen Arzneimittel eine schlechte Verteilung im Gehirn haben und durch ihre systemische Wirkung verhindern, dass TNF- in das Gehirn gelangt, und somit dem Risiko einer Demenz vorbeugen.

Dank dieser Forschung wird geschätzt, dass die Behandlung von RA mit TNF-Inhibitoren dazu beitragen kann, etwa 4,0 % der AD-Fälle (0,21 Millionen) zu verhindern [104]. Die Korrelationen zwischen AD und RA waren untersucht von McGeer und anderen [105].

Für die Überprüfung wurden siebzehn epidemiologische Studien aus neun Ländern herangezogen. Alle diese Studien kamen zu dem Schluss, dass Arthritis ein prädisponierender Faktor für das Auftreten von AD ist.

In die Analyse wurden auch Studien einbezogen, die zu dem Schluss kamen, dass eine entzündungshemmende medikamentöse Therapie bei AD eine positive Bedeutung hat. Mithilfe statistischer Metaanalysemethoden schätzten die Forscher das Risiko der Entwicklung von AD bei RA-Patienten und Entzündungshemmern im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein.

Sieben Fall-Kontroll-Studien mit Arthritis als Risikofaktor ergaben eine Gesamt-Odds Ratio von 0,556 (p < 0001), während vier Fall-Kontroll-Studien mit Steroiden eine Odds Ratio ergaben von 0,656 (p=0,049). Drei Fall-Kontroll-Studien mit NSAIDs ergaben eine Oddsratio von 0,496 (p=0,0002).

Wenn NSAIDs und Steroide in einer Kategorie entzündungshemmender Medikamente zusammengefasst wurden, betrug das Odds Ratio 0.556 (p < 0.0001). Daher bestätigte die Studie die Gültigkeit der Hypothese der schützenden Wirkung entzündungshemmender Medikamente bei AD. Dennoch weisen die Forscher darauf hin, dass klinische Studien erforderlich sind, um diese Hypothese gründlich zu überprüfen [105].

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