Komplementaktivierung und thrombotische Mikroangiopathie im Zusammenhang mit monoklonaler Gammopathie: Eine nationale französische Fallserie Ⅱ

Behandlung und Ergebnisse

Die Ergebnisse für einzelne Patienten sind detailliert inTabelle 4. Vier Patienten, darunter drei mit chronischen TMA-Läsionen, erhielten keine spezifische Behandlung. Drei von ihnen benötigten bei der Nachuntersuchung eine Erhaltungshämodialyse. Ein Patient erreichtchronische Nierenerkrankung Stadium 3nach einer Nachbeobachtungszeit von 7 Monaten.

CISTANCHE-EXTRAKT MIT 25 % ECHINACOSID UND 9 % ACTEOSID FÜR NIERENINFEKTION

Vier Patienten erhielten einen Plasmaaustausch allein (n=2) oder in Verbindung mit Steroiden (n=2). Davon sind 3 erforderlichDialysezu Beginn der Behandlung und unterzog sich während der Nachbeobachtung weiterhin der Dialyse. Ein Patient hattechronische Nierenerkrankung Stadium 2bei der letzten Nachuntersuchung (7 Monate).

Sieben Patienten erhielten Eculizumab (allein oder danach).therapeutischer Plasmaaustausch). Eculizumab wurde im Median 14 (Bereich: 6-38) Tage nach der Präsentation begonnen. Unter der Anwendung von Eculizumab kam es bei allen Patienten zu einer vollständigen Verbesserung der Labornachweise einer TMA, und bei 3 von 4 Patienten mit extrarenalen Manifestationen kam es zu einer Verbesserung ihrer Symptome. Alle 7 mit Eculizumab behandelten Patienten benötigten zu Beginn der Behandlung eine Dialyse. Bei der letzten Nachuntersuchung hatten 4 der 7 Patienten die Dialyse abgebrochen; Bei den restlichen 3 konnte die Nierenfunktion nicht wiederhergestellt werden. Bei der letzten Nachuntersuchung war keiner der 11 mit Plasmaaustausch oder Eculizumab behandelten Patienten gestorben.

Neun (38 %) Patienten erhielten eine klonspezifische Chemotherapie, die mit Plasmaaustausch (n=6) oder Eculizumab-Behandlung (n=1) verabreicht wurde. Die hämatologischen Störungen bei diesen 9 Patienten waren monoklonale Gammopathie unbestimmter Bedeutung (n=5), multiples Myelom (n=2), chronische lymphatische Leukämie (n=1) und Waldenström-Makroglobulinämie (n).=1). Die Chemotherapie basierte auf Alkylierungsmitteln (n=2) und/oder Proteasom-Inhibitoren (n=5), Bendamustin (n=1) und/oder Rituximab (n=3). . Zu Beginn der Chemotherapie benötigten 6 Patienten eine Dialyse. Einer konnte die Dialyse nach der Behandlung abbrechen.

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 17 (Bereich: 2-216) Monaten waren 7 von 24 (29 %) Patienten mit monoklonaler Gammopathie-assoziierter TMA gestorben, darunter 6, die bei der Diagnose extrarenale Manifestationen hatten. Sechs der Verstorbenen waren mit einer klongesteuerten Therapie behandelt worden. Frühe Todesfälle traten bei 5 Patienten als Folge einer Verschlechterung der neurologischen Symptome (n=2), einer hämatologischen Progression (n=1), infektiöser Komplikationen der Chemotherapie (n=1) und a aufkardiovaskuläre Komplikationwährend der Erhaltungsdialyse (n=1). Nach 84 bzw. 22 Monaten verstarben zwei Patienten, die sich einer Erhaltungsdialyse unterzogen, aufgrund einer kardiovaskulären Ursache bzw. einer fortschreitenden hämatologischen Erkrankung. Bei der letzten Nachuntersuchung hatten 14 von 24 (58 %) Patienten Nierenversagen erreicht. In der gesamten Serie betrug die mittlere renale Überlebenszeit 20 Monate. Sechs Patienten erhielten eine Nierentransplantation. Die beiden Patienten, die eine prophylaktische Eculizumab-Therapie erhielten, hatten nach 5 und 6 Jahren Nachbeobachtungszeit ein funktionsfähiges Allotransplantat (Patienten 9 und 21), obwohl zum Zeitpunkt der Nierentransplantation persistierendes monoklonales Immunglobulin vorhanden war. Von den vier Patienten, die nach der Transplantation keine Prophylaxe mit Eculizumab erhielten, kam es bei zwei zu einem frühen Wiederauftreten der Erkrankung (1 und 2 Monate nach der Transplantation), während bei den beiden übrigen Patienten die Transplantatfunktion nach 3 und 14 Jahren Nachbeobachtung erhalten blieb.

Diskussion

Wir beschreiben hier die klinischen undimmunpathologische Merkmale, einschließlichdetaillierte Komplementanalyse, von 24 Patienten mit TMA mit Nierenbeteiligung im Rahmen einer monoklonalen Gammopathie. Diese retrospektive Fallserie verdeutlicht die Schwere der Erkrankung mit einer hohen Häufigkeitextrarenale Manifestationen(insbesondere Hautläsionen) und schlechtes Nieren- und Gesamtüberleben.

In the setting of monoclonal immunoglobulin, TMA may develop as a result of acquired ADAMTS13 deficiency in thrombotic thrombocytopenic purpura, secretion of vascular endothelial growth factor in POEMS syndrome, activation of the complement classical pathway in cryoglobulinemic vasculitis, infection, or side effects of anti–B-cell therapies (ie, proteasome inhibitors, bone marrow transplant).17,18 In the present case series, all these conditions were excluded. Complement studies identified several features that support a contribution from alternative complement and terminal pathway activation. These include low C3 and/or high sC5b-9 levels, biomarkers of complement activation in >75% of patients, and absence of C4 consumption in a large majority of patients. Interestingly, rare/pathogenic variants in complement genes that are known to be associated with aHUS were found in approximately 15% of the tested patients in this series, suggesting that-contrary to most cases of aHUS-genetic variation in complement genes is likely not the main culprit in monoclonal gammopathy–associated TMA. Anti–factor H antibodies were found in fewer than one-third of patients with monoclonal gammopathy–associated TMA, whose immunological characteristics differed from those of patients with acquired aHUS.19 Indeed, titers of anti–factor H antibodies were very low and did not result in quantitative deficiency in factor H. Furthermore, the pathognomonic homozygous deletion of CFHR1, present in >90% of patients with anti–factor H–mediated aHUS, was found in only 1 of 6 patients who tested positive for anti–factor H antibodies. In 2 patients with IgG1 monoclonal gammopathy, anti–factor H antibodies were of IgG3 isotype, showing that the anti–factor H activity was not mediated by the monoclonal immunoglobulin. Most importantly, in >Bei 80 % der Patienten mit monoklonaler Gammopathie-assoziierter TMA und niedrigem C3-Spiegel blieb der Konsum von C3 ungeklärt, da keine identifizierten erworbenen oder genetischen Komplementanomalien festgestellt wurden. Dies deutete auf einen Beitrag anderer genetischer Komplementanomalien hin, die bei aHUS nicht beschrieben sind, oder auf eine direkte Rolle des monoklonalen Immunglobulins bei der Komplementaktivierung, wie bei einigen Patienten mit monoklonaler Gammopathie-assoziierter C3-Glomerulopathie.20 Daher haben wir die Hypothese aufgestellt, dass dies bei Patienten mit monoklonaler Gammopathie-assoziierter C3-Glomerulopathie der Fall ist TMA, das monoklonale Immunglobulin, kann eine Komplementaktivierung auf Endothelzellen induzieren, was zu TMA führt. Die Inkubation von normalem Humanserum, ergänzt mit Gesamt-IgG, gereinigt aus dem Plasma von Patienten mit monoklonaler Gammopathie-assoziierter TMA, führte in 57 % der getesteten Fälle zu einem Anstieg der C3- und C5b-9-Ablagerungen auf Endothelzellen, was auf ein durch Immunglobulin vermitteltes Insulin schließen lässt Komplementüberaktivierung. Bemerkenswert ist, dass C3- und C5b-9-Ablagerungen in Gegenwart von Gesamt-IgG von gesunden Spendern oder von Patienten mit aHUS nicht beobachtet wurden. Der spezifische Beitrag von AP und monoklonalen Immunglobulinen zur Komplementaktivierung muss jedoch noch nachgewiesen werden.

Monoklonale Gammopathie-assoziierte TMA ist eine äußerst seltene Erkrankung. In den letzten 10 Jahren wurden nur 15 Fälle an unsere Einrichtung für Komplementstudien überwiesen. Wir können schätzen, dass die Häufigkeit einer monoklonalen Gammopathie-assoziierten TMA mit Nierenbeteiligung 13-mal niedriger ist als die von aHUS im Erwachsenenalter und 4-mal niedriger als die von aHUS bei Patienten über 50 Jahren. Im Jahr 2017 fanden Ravindran et al. im Register der Mayo Clinic eine ähnliche Prävalenz von 21 % der monoklonalen Gammopathie bei Patienten mit aHUS, die älter als 50 Jahre waren.5 Obwohl die zugrunde liegende klonale Störung bei den meisten Patienten gutartig ist, ist das klinische Erscheinungsbild besonders schwerwiegend. 70 % der Patienten benötigten bei der Diagnose eine Dialyse und die mittlere renale Überlebenszeit betrug 20 Monate. Bei der monoklonalen Gammopathie-assoziierten TMA handelt es sich häufig um eine systemische Erkrankung mit häufigen extrarenalen Manifestationen, die sich negativ auf das Gesamtüberleben auswirken können. Bemerkenswert ist, dass eine Hautbeteiligung, die auf eine TMA hindeutet, bei Patienten mit monoklonalem Immunglobulin ein Warnzeichen sein sollte, da sie der Entwicklung einer schweren TMA vorausgehen kann.

Der Grund für den Einsatz der Plasmatherapie bei aHUS ist die Entfernung mutierter Komplementkomponenten oder Anti-Faktor-H-Antikörper. Bei MGRS-assoziierten Nierenerkrankungen, insbesondere bei kryoglobulinämischer Vaskulitis, wird eine Plasmapherese eingeleitet, um das zirkulierende pathogene monoklonale Immunglobulin zu entfernen. Obwohl monoklonale Immunglobuline wahrscheinlich allein eine entscheidende Rolle bei der monoklonalen Gammopathie-assoziierten TMA spielen, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die Clearance monoklonaler Immunglobuline durch Plasmaaustausch nicht ausreicht, um die Krankheit langfristig zu kontrollieren. Trotz der Wirksamkeit von Eculizumab bei der Kontrolle von TMA schien die Komplementhemmung bei den acht Patienten, die Eculizumab erhielten, das Nierenüberleben nicht signifikant zu verbessern. Obwohl angesichts der geringen Patientenzahl keine eindeutige Schlussfolgerung gezogen werden sollte, könnte die mangelnde Wirksamkeit von Eculizumab auf seine verzögerte Einführung zurückzuführen sein, ein Faktor, der mit ungünstigen renalen Ergebnissen bei aHUS in Verbindung gebracht wurde.1 Unsere Ergebnisse deuten jedoch auf eine positive Wirkung hin extrarenale Manifestationen, was darauf hindeutet, dass Eculizumab bei Patienten mit systemischen Erkrankungen in Betracht gezogen werden sollte. Da unsere Ergebnisse auf einen pathogenen Zusammenhang zwischen monoklonalem Immunglobulin und dem Auftreten von TMA hinweisen, stellen sie auch den Einsatz einer klonspezifischen Chemotherapie in Frage. Bei der monoklonalen Immunglobulin-assoziierten C3-Glomerulopathie wurde gezeigt, dass die Unterdrückung der zugrunde liegenden klonalen Störung (fast immer plasmazytisch) eine wirksame Strategie darstellen kann, da das schnelle Erreichen einer hämatologischen Reaktion stark mit einem verbesserten Nierenüberleben ohne zusätzliche schwerwiegende unerwünschte Ereignisse korreliert.7 Im In der vorliegenden Fallserie zeigten unter den wenigen Patienten, die mit einer gezielten Chemotherapie behandelt wurden, 1 Patient eine partielle hämatologische Remission und 2 eine sehr gute partielle Remission, aber keiner zeigte eine Erholung der Nierenfunktion. Im Gegensatz zur C3-Glomerulopathie äußert sich die mit einer monoklonalen Gammopathie assoziierte TMA in einer akuten und stärker eingeschränkten Nierenfunktion, ein Unterschied, der für die weniger ausgeprägte Auswirkung der hämatologischen Reaktion auf die Nierenergebnisse verantwortlich sein könnte. Darüber hinaus starben zwei Drittel der mit Chemotherapie behandelten Patienten, was den gebrechlichen Zustand dieser Patienten unterstreicht. Bemerkenswert ist, dass der Tod in den meisten Fällen nicht direkt mit der Chemotherapie zusammenhängt.

Unsere Serie weist mehrere Einschränkungen auf, einschließlich der geringen Anzahl von Patienten aufgrund der äußerst geringen Prävalenz monoklonaler Gammopathie-assoziierter TMA. Der retrospektive Charakter unserer Studie erschwerte den Zugang zu ausreichend Blutproben und die Durchführung von Längsschnittuntersuchungen. Obwohl wir Beobachtungen vorgelegt haben, die eine plausible Rolle der Komplementdysregulation bei monoklonaler Gammopathie-assoziierter TMA belegen, haben wir daher keine spezifischen Beweise vorgelegt, die die AP implizieren oder einen direkten Zusammenhang zwischen monoklonalem Immunglobulin und komplementvermittelten Endothelläsionen belegen. Die Schwere der Nierenläsionen in Kombination mit der typischerweise verzögerten Einführung potenziell wirksamer Therapien macht es schwierig, Richtlinien für die Behandlung dieser Erkrankung vorzuschlagen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die monoklonale Gammopathie-assoziierte TMA ein einzigartiges Krankheitsbild mit schlechter renaler Prognose und häufigem Auftreten schwerer extrarenaler Manifestationen, insbesondere Hautläsionen, darstellt. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass TMA im Zusammenhang mit monoklonalem Immunglobulin wahrscheinlich komplementvermittelt ist. Wir vermuten, dass die Dysregulation des AP durch das monoklonale Immunglobulin vermittelt wird, die genaue Rolle des monoklonalen Immunglobulins muss jedoch noch nachgewiesen werden. Prospektive Verbundstudien sind erforderlich, um die Wirksamkeit von Komplementblockern oder einer klonspezifischen Therapie bei der Behandlung monoklonaler Gammopathie-assoziierter TMA zu bestimmen.

Verweise

1. Fakhouri F, Zuber J, Fremeaux-Bacchi V, Loirat C. Hämolytisch-urämisches Syndrom.Lancet Lond Engl. 2017;390(10095):681- 696. doi:10.1016/S0140-6736(17)30062-4

2. Durey MAD, Sinha A, Togarsimalemath SK, Bagga A. Anti-Komplementfaktor-H-assoziierte Glomerulopathien.Nat Rev Nephrol. 2016;12(9):563-578. doi:10.1038/nrneph.2016.99

3. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminaler Komplementinhibitor Eculizumab beim atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom.N Engl J Med. 2013;368(23):2169-2181. doi:10.1056/ NEJMoa1208981

4. Yui JC, Garceau D, Jhaveri KD, et al. Monoklonale Gammopathie-assoziierte thrombotische Mikroangiopathie.Bin J Hämatol. 2019;94(10):E250-E253. doi:10.1002/ajh.25569

5. Ravindran A, Go RS, Fervenza FC, Sethi S. Thrombotische Mikroangiopathie im Zusammenhang mit monoklonaler Gammopathie.Niere Int. 2017;91(3):691-698. doi:10.1016/j.kint.2016.09.045

6. Schurder J, Rafat C, Vigneron C. Komplementabhängige, monoklonale Gammopathie-assoziierte thrombotische Mikroangiopathie.Niere Int. 2017;92(2):516. doi:10.1016/j.kint. 2017.04.039

7. Chauvet S, Fr
emeaux-Bacchi V, Petitprez F, et al. Die Behandlung der B-Zell-Störung verbessert die Nierenergebnisse von Patienten mit monoklonaler Gammopathie-assoziierter C3-Glomerulopathie.Blut. 2017;129(11):1437-1447. doi:10.1182/blood-2016-08-737163

8. Goodship THJ, Cook HT, Fakhouri F, et al. Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom und C3-Glomerulopathie: Schlussfolgerungen aus a

Unterstützender Service von Wecistanche – dem größten Cistanche-Exporteur in China:

E-Mail:wallence.suen@wecistanche.com

WhatsApp/Tel:+86 15292862950

Weitere Spezifikationen finden Sie im Shop:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ERHALTEN SIE NATÜRLICHEN BIO-CISTANCHE-EXTRAKT MIT 25 % ECHINACOSID UND 9 % ACTEOSID BEI NIERENINFEKTIONEN