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Veronica Mollica1 · Matteo Santoni2 · Marc R. Matrana3 · Umberto Basso4 · Ugo De Giorgi5 · Alessandro Rizzo1 · Marco Maruzzo4 · Andrea Marchetti1 · Matteo Rosellini1 · Sara Bleve5 · Diana Maslov3 · Karine Tawagi3 · Ernest Philon3 · Zoe Blake6 · Francesco Massari1

Angenommen: 26. November 2021

© Der/die Autor(en), unter exklusiver Lizenz von Springer Nature Switzerland AG 2021

Cistanche kann die Nierenfunktion verbessern

Abstrakt

HintergrundImmunCheckpoint-Inhibitoren (ICIs) stellen den Behandlungsstandard als Erst- oder Zweitlinienbehandlung bei Patienten mit darNieren-Zellkarzinom (RCC). Protonenpumpenhemmer (PPI) gehören zu den weltweit am häufigsten verschriebenen Medikamenten und wirken sich bekanntermaßen auf die Darmmikrobiota aus, die aufgrund ihres Zusammenhangs mit den Ergebnissen für Patienten unter ICI an Interesse gewinnt.

Ziel Das Ziel dieser Studie war es, die Auswirkungen von PPIs auf die Ergebnisse bei RCC-Patienten zu bewerten, die eine Immuntherapie erhalten. Patienten und Methoden Wir haben retrospektiv Daten von Patienten mit metastasiertem RCC gesammelt, die die Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab zur Erstlinienbehandlung (Kohorte 1) oder Nivolumab als Monotherapie zur Zweitlinien- oder Drittlinienbehandlung (Kohorte 2) von fünf internationalen Patienten erhielten Zentren mit Erfahrung in der Behandlung von RCC. Es wurden Daten zu klinisch-pathologischen Merkmalen, PPI-Verwendung und Ergebnissen zu ICIs gesammelt. Die Endpunkte der Studie waren die objektive Ansprechrate (ORR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).

Ergebnisse 218 Patienten (71 Prozent männlich, mittleres Alter 61 Jahre) wurden in die Analyse eingeschlossen, 62 in Kohorte 1 (einschließlich 25 Patienten, die PPIs erhielten) und 156 in Kohorte 2 (einschließlich 88 Patienten, die PPIs erhielten), und wurden nachbeobachtet für einen Median von 42 Monaten. In Kohorte 1 wurde kein Unterschied bei ORR (48 Prozent vs. 57 Prozent; p=0.203), PFS (12,2 vs. 8,5 Monate; p=0.928), oder OS (nicht erreicht [NR] vs. 27,3 Monate; p=0,84). In Kohorte 2 wurde kein Unterschied bei ORR (32 % vs. 28 %; p=0.538), PFS (6,7 vs. 9,0 Monate; p=0.799) beobachtet. oder OS (16,0 vs. 26,0 Monate; p=0,324).

Schlussfolgerungen Bei Patienten mit RCC schien die gleichzeitige Anwendung von PPI die Überlebensergebnisse unter ICIs nicht zu beeinflussen, weder als Kombinationstherapie noch als Monotherapie.K

Wichtige Punkte

Wir untersuchten den Einfluss von Protonenpumpenhemmern (PPIs) auf das klinische Ergebnis vonNieren--Zellkarzinom (RCC)-Patienten, die eine Immuntherapie erhalten.

Nach unseren Ergebnissen scheinen PPIs keinen Einfluss zu habenimmunCheckpoint-Inhibitor-Aktivität bei RCC-Patienten, was mit einigen der zuvor verfügbaren Daten übereinstimmt.

1. Einleitung

NierenDie Inzidenz von Zellkarzinomen (RCC) nimmt zu, mit etwa 76.000 neuen Fällen, die im Jahr 2021 in den Vereinigten Staaten (US) geschätzt werden [1, 2].ImmunCheckpoint-Inhibitoren (ICIs) sind der neue Behandlungsstandard bei der Behandlung von metastasiertem RCC, entweder als Monotherapie oder als Kombinationsbehandlung, und die sich schnell ändernde Landschaft der systemischen Therapie bei RCC hat Kliniker dazu veranlasst, die Ausweitung der Immuntherapie auf frühere Stadien in Betracht zu ziehen der Erkrankung (z. B. im adjuvanten Setting). Mehrere immunbasierte Kombinationen, einschließlich dualer Checkpoint-Blockade (Nivolumab plus Ipilimumab) oder ICI plus Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) (Pembrolizumab plus Axitinib, Avelumab plus Axitinib, Nivolumab plus Cabozantinib, Pembrolizumab plus Lenvatinib), haben sich als wirksam erwiesen mit günstigen Ergebnissen in der Erstlinienbehandlung assoziiert [3–7]. Nach den Ergebnissen dieser Kombinationsansätze wurde die Erstlinienbehandlung des metastasierten RCC revolutioniert, aber Vergleiche zwischen diesen Therapieoptionen sind nicht verfügbar; Daher berücksichtigt der Entscheidungsprozess mehrere prognostische und klinische Faktoren [8–10]. In späteren Therapielinien war die Nivolumab-Monotherapie Everolimus überlegen und entwickelte sich damit zu einer der Hauptbehandlungsstrategien für vorbehandelte Patienten [11].

Die Darmmikrobiota besteht aus einem breiten Spektrum von Bakterien und Mikroorganismen, die physiologisch im Gastrointestinaltrakt vorkommen und mehrere Funktionen regulieren, darunter den Arzneimittelstoffwechsel sowie die Aktivität und Toxizität von Antitumormitteln [12]. Präklinische und klinische Beweise deuteten darauf hin, dass die ICI-Aktivität durch gastrointestinale Mikrobiota modifiziert werden kann. Tatsächlich haben mehrere Retrospektiven und einige prospektive Studien gezeigt, dass eine Antibiotikabehandlung die Wirksamkeit von ICI beeinflussen kann, indem sie die normale bakterielle Mikroumgebung und folglich dieimmunSystemaktivität [13–15].

Protonenpumpenhemmer (PPIs), die vor allem bei Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich gastroösophagealem Reflux oder Magengeschwüren, eingesetzt werden, wirken durch Modifizierung der Magensäure durch Hemmung der Wasserstoff-Kalium-Pumpen mit anschließender Unterdrückung der Säureproduktion [16]. Diese Dysregulation des Magen-pH-Werts führt zu einer Veränderung der Darmmikrobiota mit einer verringerten Alpha-Diversität. Insbesondere wurde darauf hingewiesen, dass die Anwendung von PPI zu einer erhöhten Prävalenz von Lactobacillales (insbesondere Streptococcaceae), Actinobakterien (insbesondere Actinomycetales) und Clostridiales (insbesondere Ruminococcaceae) führen kann [17, 18]. Diese veränderte Zusammensetzung der Mikrobiota kann nicht nur zu einem erhöhten Risiko für Infektionen mit Clostridium difcile führen, sondern auch zu einem veränderten Ansprechen auf ICIs aufgrund einer Veränderung derimmunSystemantwort. Darüber hinaus lieferte die quantitative Metagenomik von Stuhlproben von Patienten Hinweise darauf, dass einige Bakterienarten immunogener zu sein scheinen, was zu einer höheren Immunität führtimmunAntwort, wie Bifidobacterium, Akkermansia und Bacteroides [13, 19, 20]. Insbesondere das Vorhandensein von Akkermansia muciniphila wurde mit günstigen Ergebnissen bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom oder RCC korreliert [13]. Wir führten eine retrospektive Studie durch, um die Wirkung von PPI auf die Überlebensergebnisse von Patienten mit metastasiertem RCC zu analysieren, die Nivolumab plus Ipilimumab als Erstlinientherapie oder Nivolumab-Monotherapie als Zweit- oder Drittlinientherapie erhielten.

2 Patienten und Methoden

2.1 Studienpopulation

Wir analysierten retrospektiv Daten von Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren mit einer histologisch bestätigten RCC-Diagnose und histologisch oder radiologisch bestätigter metastasierter Erkrankung, die mit der Kombination aus Erstlinien-Nivolumab plus Ipilimumab oder Nivolumab als Zweit- oder Drittlinienbehandlung behandelt wurden. Linientherapie. Diese internationale Praxisstudie sammelte Daten von fünf Institutionen aus Italien und den USA, die an der Behandlung von fortgeschrittenem RCC beteiligt sind (Bologna – Italien; Macerata –

Italien; New Orleans – USA; Padua – Italien; Meldola – Italien).

Die Datenerhebung umfasste Daten vom 1. Januar 2010 bis zum 21. Juli 2021. Wir extrahierten rückwirkend Daten aus Papier- und elektronischen Karten. Für jede Institution erstellten wir eine Datenbank und sammelten Patientendaten zu Histologie, Nephrektomiestatus, anfänglichem Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), Kriterien des International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC), Metastasierungsstellen und begleitenden PPI verwenden. Patienten ohne ausreichende Daten zur Tumorbeurteilung oder zum Ansprechen auf die Therapie wurden von unserer Analyse ausgeschlossen.

Die Studienpopulation wurde in zwei Kohorten eingeteilt: Kohorte 1 umfasste Patienten, die die Kombination aus Nivolumab plus Ipilimumab als Erstlinientherapie erhielten, und Kohorte 2 bestand aus Patienten, die eine Nivolumab-Monotherapie als Zweit- oder Drittlinientherapie erhielten.

Als Erstlinientherapie wurden Nivolumab (3 mg pro Kilogramm Körpergewicht) plus Ipilimumab (1 mg/kg) alle 3 Wochen für vier Dosen intravenös verabreicht, gefolgt von Nivolumab (3 mg/kg) alle 2 Wochen. Eine Nivolumab-Monotherapie-Fettdosis von 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg monatlich wurde bei Patienten verabreicht, die eine Zweit- oder Drittlinien-Immuntherapie erhielten. Behandlungsunterbrechungen wurden gemäß den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) je nach Art und Schweregrad der unerwünschten Ereignisse durchgeführt. Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis es Hinweise auf eine klinische oder radiologische Tumorprogression in Computertomographie (CT)- oder Magnetresonanztomographie (MRT)-Scans, inakzeptable Toxizitäten oder Tod gab. Die Nachsorge erfolgte durch regelmäßige körperliche und Laboruntersuchungen alle 4–6 Wochen. Die Bildgebung wurde alle 8–12 Wochen nach lokalen Standardverfahren durchgeführt.

Informationen zur PPI-Therapie als Begleitmedikation wurden den Krankenakten entnommen und bei jedem Arztbesuch erhoben. Die PPI-Verabreichung wurde entweder vor oder gleichzeitig mit dem ICI-Start begonnen; Patienten, die im Verlauf der Immuntherapie mit PPI begannen, wurden von der Studie ausgeschlossen. Bei fehlenden oder unvollständigen Angaben wurden Patienten aus der Studie ausgeschlossen.

Die Studie wurde von den lokalen Institution Review Boards genehmigt und wurde in Übereinstimmung mit den Prinzipien der Deklaration von Helsinki (6. Revision, 2008) durchgeführt.

2.2 Studienendpunkte

Die radiologische Tumorbildgebung erfolgte nach den RECIST-1.1-Kriterien [21]. Daten zum Ansprechen des Tumors (vollständiges oder teilweises Ansprechen, stabile oder fortschreitende Erkrankung) wurden gesammelt und analysiert. Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde als die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zur Progression oder zum Tod jedweder Ursache definiert. Patienten ohne Tumorprogression oder Tod oder Lost to Follow-up zum Zeitpunkt der Analyse wurden an ihrem letzten Follow-up-Datum zensiert. Das Gesamtüberleben (OS) wurde als die Zeit vom Beginn der Therapie bis zum Tod jeglicher Ursache definiert.

2.3 Statistische Analyse

Zur Schätzung von PFS und OS wurde die Kaplan-Meier-Methode mit Rothmans 95-Prozent-Konfidenzintervall (KI) verwendet, während Vergleiche mit dem Log-Rank-Test durchgeführt wurden. Die univariate Analyse wurde mit Cox-Proportional-Hazards-Modellen durchgeführt. Der Chi-Quadrat-Test wurde verwendet, um kategoriale Endpunkte zu vergleichen, und die Signifikanzniveaus wurden auf einen 0,05-Wert festgelegt, wobei alle p-Werte zweiseitig waren. Die MedCalc-Version 19.6.4

(MedCalc Software, Broekstraat 52, 9030 Mariakerke, Bel-

gium) wurde für die statistische Analyse verwendet.

3. Ergebnisse

3.1 Studienpopulation

218 Patienten wurden in unsere Analyse eingeschlossen. Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (Bereich 29–83); 154 Patienten (71 Prozent) waren männlich. Die Tumorhistologie war überwiegend klarzellig (177, 81 Prozent); Die Tumorhistologie bei den 41 Patienten mit nicht-klarzelligem RCC war papillärer Typ I und II (16 Patienten), klarzelliges RCC mit sarkomatoider Differenzierung (11 Patienten), Chromophobie (6 Patienten), XP11.3-Translokation (1 Patient) und nicht klassifiziert (7 Patienten). Bei 147 Patienten (62 Prozent) betrug die Anzahl der metastatischen Stellen zwei oder mehr. Lunge (62 Prozent), Lymphknoten (47 Prozent) und Knochen (30 Prozent) waren die häufigsten Metastasierungsstellen. Gemäß den IMDC-Kriterien hatten 22 Patienten (10 Prozent) ein günstiges Risiko, 146 (67 Prozent) ein mittleres Risiko und 50 (23 Prozent) hatten Merkmale mit geringem Risiko. Die Merkmale der Patienten sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Kohorte 1 umfasste 62 Patienten, die die Kombination aus Nivolumab plus Ipilimumab als Erstlinientherapie erhalten hatten, während Kohorte 2 156 Patienten umfasste, die eine Nivolumab-Monotherapie als Zweit- (71 Prozent) oder Drittlinientherapie (29 Prozent) erhielten. Insgesamt 113 Patienten (52 Prozent) erhielten gleichzeitig PPI; davon befanden sich 25 (22 Prozent) in Kohorte 1 und 88 (78 Prozent) in Kohorte 2. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf klinisch-pathologische Merkmale zwischen Patienten gefunden, die in beiden Kohorten gleichzeitig PPI erhielten (Tabelle 1).

3.2 Ansprechen auf die Therapie

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts waren 103 Patienten (46 Prozent) tot. In Kohorte 1 erhielten 19 Patienten (30 Prozent) zum Zeitpunkt des Datenschnitts eine laufende Behandlung, während 22 (35 Prozent) und 5 Patienten (8 Prozent) eine Zweitlinien- bzw. Drittlinientherapie erhielten (Tabelle 1 ). Wir beobachteten 33 partielle Remission (53 Prozent), 12 stabile Erkrankungen (19 Prozent) und 17 progressive Erkrankungen (28 Prozent) als bestes Tumoransprechen mit einer ORR von 53 Prozent und einer Krankheitskontrollrate (DCR) von 72 Prozent. Ein partielles Ansprechen auf die Kombination von Nivolumab plus Ipilimumab wurde bei 12 der 25 Patienten beobachtet, die gleichzeitig PPI erhielten (48 Prozent) und bei 21 der 37 Patienten, die keine PPI erhielten (57 Prozent), obwohl es keinen statistisch signifikanten Unterschied gab (p { {27}}.203).

In Kohorte 2 setzten 42 Patienten (30 Prozent) die Behandlung zum Zeitpunkt des Datenschnitts fort; 43 Patienten (28 Prozent), die mit Nivolumab als Zweitlinientherapie behandelt wurden, erhielten aufeinanderfolgende Drittlinientherapien (Tabelle 1). Insgesamt registrierten wir 47 partielle Antworten (30 Prozent), davon 37 (34 Prozent) im Second-Line-Setting und 10 (22 Prozent) im Third-Line-Setting. Eine stabile Erkrankung wurde bei 48 Patienten (31 Prozent), 31 (32 Prozent) mit Nivolumab als Zweitlinientherapie und 17 (37 Prozent) als Drittlinientherapie beobachtet. Progressive Erkrankung war das beste Tumoransprechen bei 50 Patienten, 31 (34 Prozent) in der Zweit- und 19 (41 Prozent) in der Drittlinieneinstellung. Partielles Ansprechen wurde bei 28 der 88 Patienten berichtet, die gleichzeitig PPI erhielten (32 Prozent) und bei 19 der 68 Patienten, die keine PPI erhielten (28 Prozent); dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant (p=0.538).

3.3 Überlebensanalyse

Die mediane Nachbeobachtungszeit ab RCC-Diagnose betrug 42,1 Monate (Bereich 35,0–159,1). Das mediane OS seit Beginn der Behandlung mit Nivolumab plus Ipilimumab betrug 27,3 Monate (95-Prozent-KI 17,8–28,1). Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten mit oder ohne begleitende PPIs gefunden (nicht erreicht [NR], 95-Prozent-KI NR–NR vs. 27,3 Monate, 95-Prozent-KI 17,3–28,1; p=0.842, Abb. 1). Bei der univariaten Analyse waren nur die IMDC-Kriterien Prädiktoren für OS, während die

IMDC International Metastatic RCC Database Consortium, PPIs Protonenpumpenhemmer, RCCNieren-Zellkarzinom

die gleichzeitige Verabreichung von PPIs korrelierte nicht mit dem Outcome der Patienten (p=0,842, Tabelle 2).

In Kohorte 1 betrug das mediane PFS ab Beginn der Behandlung mit Nivolumab plus Ipilimumab 10,4 Monate (95-Prozent-KI 5,9–21,5). Bezüglich OS wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten mit oder ohne gleichzeitige PPIs beobachtet (12,2 Monate, 95 % KI 2,3–16,3 vs. 8,5 Monate, 95 % KI 5,8–21,5; p=0.928, Abb. 1) . Bei der univariaten Analyse wurden keine Faktoren gefunden, die signifikant mit dem PFS korrelierten (Tabelle 2).

Abb. 1 Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben von mRCC-Patienten, die mit Nivolumab plus Ipilimumab der Erstlinientherapie behandelt wurden (Kohorte 1), basierend auf der Annahme gleichzeitiger PPIs. mRCC metastasiertNieren-Zellkarzinom, PPIs Protonenpumpenhemmer

In Kohorte 2 betrug das mediane OS 20,8 Monate (95 Prozent-KI 12,6–26,8). Darüber hinaus betrug sie 16,0 Monate (95 % KI 9,4–23,5) bei Patienten, die gleichzeitig PPI erhielten, und 26,0 Monate (95 % KI 14,5–47,0) bei Patienten, die keine PPI erhielten (p { {22}}.324, Abb. 2). Bei der univariaten Analyse näherte sich nur die Korrelation zwischen den IMDC-Kriterien und dem Gesamtüberleben der Signifikanz (p=0,068, Tabelle 3).

Das mediane PFS betrug 7,1 Monate (95-Prozent-KI 4,6–61,1) und war bei Patienten mit klarzelliger Histologie signifikant länger (8,9 Monate, 95-Prozent-KI 6,1–61,1 vs. 4,6 Monate, 95-Prozent-KI 2,8–45,5; p {{ 22}}.004, Abb. S1 im elektronischen Zusatzmaterial). Ähnlich wie in Kohorte 1 wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten mit oder ohne gleichzeitiger Anwendung von PPI gefunden (6,7 Monate, 95-Prozent-KI 4,6–61,5 vs. 9,0 Monate, 95-Prozent-KI 3,7–45,5; p=0.799, Abb. 2). Bei der univariaten Analyse war die RCC-Histologie signifikant mit dem PFS assoziiert (p=0 0,004), während gleichzeitige PPIs und andere analysierte Faktoren nicht korreliert waren (Tabelle 3).

4. Diskussion

Wir bewerteten die Wirkung der PPI-Anwendung auf die ICI-Behandlung bei Patienten mit metastasiertem RCC und zeigten, dass es bei Patienten, die entweder mit einer ICI-Kombinationsbehandlung oder einer Monotherapie behandelt wurden, keinen Unterschied in Bezug auf OS, PFS und ORR zwischen Patienten mit oder ohne gleichzeitiger PPI-Anwendung gab .

PPI werden in der klinischen Praxis häufig bei Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und auch bei Symptomen eingesetzt, die während einer Krebsbehandlung auftreten, einschließlich medikamenten- oder tumorinduzierter Dyspepsie. Es wurde gezeigt, dass PPI-induzierte Hypochlorhydrie die Darmmikrobiota verändert, indem sie ihre Alpha-Diversität verringert, was wiederum mit einem verringerten Nutzen von ICIs bei mehreren Krebsarten in Verbindung gebracht wurde [17]. In der täglichen klinischen Praxis war der Einsatz von Antibiotika innerhalb von 30 Tagen nach Behandlungsbeginn mit schlechteren Ergebnissen bei Patienten verbunden, die von verschiedenen Tumorarten betroffen waren und ICIs erhielten, was die negative prognostische Rolle von mikrobiotaverändernden Medikamenten in dieser Gruppe unterstützt - Ting [14]. In der Tat die Rolle von PPIs auf die ICI-Aktivität bei Patienten

Abb. 2 Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben von mRCC-Patienten, die mit Nivolumab-Monotherapie als Zweit- oder Drittlinientherapie behandelt wurden (Kohorte 2), basierend auf der Annahme gleichzeitiger PPIs. mRCC metastasiertNieren-Zellkarzinom, PPIs Protonenpumpenhemmer

w

mit verschiedenen soliden Tumoren wurde umfassend in retrospektiven Serien untersucht, obwohl die Ergebnisse gemischt waren [22–27]. Bemerkenswerterweise zeigte eine Datenanalyse einzelner Teilnehmer aus den Studien IMvigor 210 [28] und IMvigor 211 [29] mit Atezolizumab als Einzelwirkstoff bei 1360 Patienten mit Urothelkarzinom, dass die Anwendung von PPI mit einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert war

Patienten, die Atezolizumab erhalten, aber nicht bei Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, was auf einen negativen Effekt von PPIs auf die Ergebnisse bei ICI-behandelten Patienten mit Urothelkarzinom hindeutet [30].

Die Wirkung von PPIs wurde zuvor bei Patienten mit metastasiertem RCC untersucht, die mit TKIs behandelt wurden, was viele Jahre lang der Behandlungsstandard war. Auch in dieser Population schienen PPIs das Ansprechen auf die Behandlung nicht zu beeinflussen, obwohl TKIs orale Medikamente sind, bei denen der Magen-pH-Wert eine entscheidende Rolle im Resorptionsprozess spielt [31]. Ähnlich wie bei Patienten mit Urothelkarzinom [30] wirkten sich durch TKI und Antibiotika verursachte Veränderungen in der Zusammensetzung der Darmmikrobiota negativ auf die ICI-Ergebnisse bei Patienten mit RCC in einer retrospektiven Serie aus [32]. Dennoch haben Kulkarni et al. untersuchten die Rolle von Antibiotika und PPI auf die Ergebnisse von 148 bzw. 55 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und RCC, die eine ICI-Behandlung erhielten [25]. Während festgestellt wurde, dass die Verwendung von Antibiotika das PFS beeinflusst, hatte die Verwendung von PPI keinen Einfluss auf die Ergebnisse. Darüber hinaus zeigte eine kürzlich von Li und Kollegen durchgeführte Metaanalyse zur Wirkung von PPI auf ICI-Ergebnisse, die fünf Studien mit insgesamt 1167 Krebspatienten umfasste, keine Auswirkungen der PPI-Verwendung auf OS oder PFS [33]. Die für die Analyse gesammelten Studien umfassten Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Melanom, RCC und anderen Tumoren, die gegensätzliche Ergebnisse zeigten [33–38]. Obwohl Patienten mit unterschiedlichen Tumorarten und nur eine kleine Untergruppe von Patienten mit RCC eingeschlossen wurden, stimmen diese Ergebnisse mit denen der vorliegenden Studie überein und stützen unsere Ergebnisse in einer größeren Population.

Die Hauptstärken unserer Studie sind die große Stichprobengröße, die nur aus Patienten mit RCC besteht, sowie das Maß an Fachwissen über maligne RCC-Erkrankungen durch die beteiligten onkologischen Zentren.

Die Limitationen unserer Studie sind hauptsächlich auf ihren retrospektiven Charakter zurückzuführen. Erstens haben wir keine zentralisierte Überprüfung der radiologischen Bildgebung und Histologie durchgeführt; außerdem wurden keine Daten über die gleichzeitige Anwendung von anderen Medikamenten als PPI erhoben, die die Wirksamkeit der Immuntherapie (z. B. Antibiotika) beeinflussen könnten. Die Population von Kohorte 1 war begrenzt und umfasste nur 62 Patienten, da die Kombination Nivolumab plus Ipilimumab erst vor relativ kurzer Zeit in die klinische Praxis eingeführt wurde. Schließlich gab es keine vorherige Schätzung der Stichprobengröße, die erforderlich wäre, um die Hypothese zu beurteilen, dass die Verwendung von PPI die Wirksamkeit von ICI bei RCC-Patienten verändern könnte. Basierend auf diesen Prämissen kann das Fehlen eines signifikanten Effekts lediglich darauf hinweisen, dass die Stichprobengröße und die statistische Aussagekraft nicht ausreichend waren.

Ein weiterer zu berücksichtigender Faktor, der in zukünftigen spezifischen Studien untersucht werden sollte, ist die Auswirkung der Darmmikrobiota-Veränderung aufgrund der Verwendung von PPI auf die ICI-Aktivität, wenn man bedenkt, dass die Zusammensetzung der Mikrobiota ein Faktor zu sein scheint, der die Reaktion beeinflusst zur Immuntherapie. In dieser Hinsicht könnten metagenomische Analysen das Wissen über die Veränderungen der bakteriellen Zusammensetzung infolge der Verwendung von PPI und ihre Korrelation mit den klinischen Ergebnissen von Patienten, die mit Immuntherapie behandelt werden, weiter vertiefen.

5. Schlussfolgerung

Während eine prospektive Validierung unserer Ergebnisse wünschenswert wäre, deutet unsere Studie darauf hin, dass PPIs die ICI-Aktivität bei RCC-Patienten nicht zu beeinflussen scheinen, was mit einigen der zuvor verfügbaren Daten übereinstimmt. Angesichts der breiten Anwendung dieser Medikamente zur Behandlung und Vorbeugung von gastrointestinalen Toxizitäten und Erkrankungen können diese Erkenntnisse in der täglichen klinischen Praxis für Kliniker, die RCC-Patienten mit ICIs behandeln, nützlich sein.

Ergänzende Informationen Die Online-Version enthält ergänzendes Material, das unter https://doi.org/10.1007/s11523-021-00861-y verfügbar ist.

Erklärungen

Finanzierung Für die Erstellung dieses Manuskripts wurden keine Drittmittel in Anspruch genommen.

Interessenkonflikt Veronica Mollica, Matteo Santoni, Marc R. Matrana, Umberto Basso, Ugo De Giorgi, Alessandro Rizzo, Marco Maru-

zzo, Andrea Marchetti, Matteo Rosellini, Sara Bleve, Diana Maslov,

Karine Tawagi, Ernest Philon, Zoe Blake und Francesco Massari erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben, die für den Inhalt dieses Manuskripts relevant sein könnten.

Ethik-Zustimmung und Zustimmung zur Teilnahme Nicht erforderlich. Eine Einverständniserklärung war aufgrund des retrospektiven Charakters der Studie nicht erforderlich.

Verfügbarkeit von Daten und Materialdaten sind auf begründete Anfrage erhältlich.

Code-Verfügbarkeit Nicht anwendbar.

Autorenbeiträge Konzeption und Design: VM, MS und FM. Kol-

Sammlung und Zusammenstellung von Daten: VM, MS und FM. Bereitstellung des Studiums

Material oder Patienten: alle Autoren. Datenanalyse und Interpretation: MS und FM führten die Datenanalyse durch, alle Autoren interpretierten die Daten.

Manuskriptschreiben: VM, MS und FM. Begutachtung des Manuskriptentwurfs: alle Autoren. Endgültige Manuskriptfreigabe: alle Autoren. Verantwortlich für

alle Aspekte der Arbeit: alle Autoren.