Auswirkungen von COVID-19 auf die Niere

Kontakt:ali.ma@wecistanche.com

K. Amann1 et al

Zusammenfassung Abgesehen von Lungenerkrankungen,akute Nierenschädigung(AKI) ist eine der häufigsten und schwersten Organkomplikationen bei schwerer Coronavirus-Erkrankung 2019 (COVID-19). Das SARS-CoV-2-Virus wurde im Nierengewebe nachgewiesen. Patienten mit chronischNiere(CKD) vor und während der Dialyse und insbesondere Nierentransplantationspatienten stellen eine besonders gefährdete Bevölkerungsgruppe dar. Die zunehmende Zahl von COVID-19-infizierten Patienten mit Nierenbeteiligung führte zu einem sich entwickelnden Interesse an der Analyse seiner Pathophysiologie, Morphologie und Arten des Virusnachweises imNiere. Inzwischen gibt es reichlich Daten aus mehreren Autopsien undNiereBiopsiestudien, die sich sowohl in der Fallzahl als auch in ihrer Qualität unterscheiden. Während die Erkennung vonSARS-CoV-2RNA in der Niere führt zu reproduzierbaren Ergebnissen, der Einsatz der Elektronenmikroskopie zur Visualisierung des Virus ist aufgrund verschiedener Artefakte schwierig und wird derzeit kritisch diskutiert. Der genaue Beitrag indirekter oder direkter Auswirkungen auf dieNierein COVID-19 ist noch nicht bekannt und steht derzeit im Fokus intensiver Forschung.

SchlüsselwörterAkutNiereVerletzung· Coronavirus-Infektionen · Elektronenmikroskopie · Extrazelluläre Fallen für Neutrophile (NETs) · SARS-CoV-2

Cistanche in Urdu beugt Nierenerkrankungen vor, klicken Sie hier, um die Probe zu erhalten

Allgemeine Informationen zu SARS-CoV-2 und COVID-19 Seit Beginn der COVID-19-Pandemie sind Kenntnisse über Verlauf, Organbeteiligung und Pathophysiologie des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS -CoV-2)-Infektion hat schnell zugenommen. Bei einer SARS-CoV-2-Infektion binden die Spike-Proteine ​​des Virus an den Angiotensin-Converting-Enzyme-Rezeptor 2 (ACE2) auf der Zelloberfläche und werden von Membranproteasen gespalten, wodurch das Virus mit der Wirtszelle fusionieren kann [1 , 2]. SARS-CoV-2 repliziert sich zuerst in den Epithelien der Atemwege, und danach kann die Endothelinfektion auftreten [3]. Eine ausführlichere Erörterung von SARS CoV-2 und Lungenbeteiligung finden Sie in anderen Artikeln zu dieser Sonderausgabe. In schweren Fällen kann die Krankheit vier Stadien haben:

1. Virusinfektion und -replikation,

2. Virusverbreitung,

3. Schwere systemische Entzündung und

4. Systemische Endothelschädigung, Thrombose und Multiorganschädigung [4]

Neben den Atemwegen und dem Gerinnungssystem [5, 6] können auch andere Organe und insbesondere dieNierebetroffen sein [7]. Klinisch manifestiert sich dies hauptsächlich in Form vonakute Nierenschädigung(AKI), dessen Pathogenese vermutlich multifaktoriell ist. Über den ACE2-Rezeptor 2 (ACE2) [8], der auf proximalen Tubulusepithelien, Parietalepithelzellen und teilweise Podozyten exprimiert wird, können Nierenzellen direkt infiziert werden und wahrscheinlich durch ACE2-Hemmer gehemmt werden [9]. Auch sekundäre Veränderungen, z. B. bei Gerinnungsstörungen und Ischämie, sind möglich. Auf einige dieser Aspekte wird weiter unten näher eingegangen.

Nierensymptome bei hospitalisierten COVID-19-Patienten Nierensymptome, insbesondere AKI als häufigstes klinisches Symptom vonNiereBeteiligung, werden in der Literatur-Natur mit unterschiedlichem Ausmaß berichtet [10]. Richard Sohn et al. [11] fanden AKI bei mehr als 20 Prozent der in einem New Yorker Krankenhaus behandelten Patienten (n= 5700), von denen 3,2 Prozent eine Nierenersatztherapie benötigten. Eine Studie aus Wuhan [12] berichtete, dass etwa 20 Prozent der COVID-19-Intensivpatienten mit AKI Dialysepatienten wurden. In einer anderen chinesischen Studie [13] mit 701 Patienten wurde bei 43,9 % der hospitalisierten COVID- 19-Patienten eine Proteinurie, bei 26,7 % eine Hämaturie und bei 13,1 % eine glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von < 60="" ml/="" minute/1,73="" m2.="" anschließend="" entwickelten="" 5="" prozent="" dieser="" patienten="" aki.="" covid-19-patienten,="" die="" aki="" entwickeln,="" haben="" ein="" signifikant="" schlechteres="" ergebnis="" mit="" einem="" höheren="">

COVID-19-Nierensymptomatik bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Nierentransplantation

Vorbestehende chronischeNiere(CKD) scheint mit einem erhöhten Risiko einer schwereren COVID-19-Infektion und Mortalität verbunden zu sein [13, 14]. Aus dem Österreichischen Dialyse- und Nierentransplantationsregister ist bekannt, dass zwischen Mitte März und Anfang April 2020 die Zahl der COVID-positiven Patienten in diesem Register dramatisch angestiegen ist, dann auf einem Hochplateau verharrte und zuletzt wieder zunahm. SARS-CoV-2-infizierte Nierenpatienten zeigten eine hohe Gesamtmortalität: 27,9 % der infizierten Dialysepatienten und 6 % der DialysepatientenNiereTransplantationspatienten sind laut diesem Register an oder mit einer COVID-19-Infektion gestorben. Von den insgesamt 18 Todesfällen wurden 14 (77,7 Prozent) als direkte Folge einer SARS-CoV-2-Infektion angesehen. Diese Befunde werden auch durch die Daten des EDTA-Registers [14, p. 1540–1548], wobei besonders die sehr hohe Sterblichkeit von 44,3 Prozent aufgrund von COVID-19 in der Gruppe der nierentransplantierten Patienten größer oder gleich 75 Jahre hervorgehoben wird. Dies stellt einen 1,28--fachen Anstieg der Sterblichkeit im Vergleich zu einer entsprechenden Dialysekohorte dar, was Nierentransplantationspatienten zu einer besonders gefährdeten Population macht, vermutlich aufgrund der zugrunde liegenden Nierenerkrankung und mehrerer Komorbiditäten. Neben einer erhöhten Sterblichkeit scheint die COVID-19-Infektion bei nierentransplantierten Patienten jedoch auch andere funktionelle Auswirkungen zu haben, wie zahlreiche inzwischen veröffentlichte Fallberichte zeigen [15, 16].

Morphologische Nierenveränderungen und Pathophysiologie der Nierenschädigung bei COVID-19

Spezifische Veränderungen oder pathognomonische morphologische Läsionen wie bei anderen Viruserkrankungen, z. B. diffuse interstitielle Ödeme und interstitielle Erythrozyten-Extravasationen im Bereich der Kortex-Mark-Verbindung bei Hantavirus-Nephropathie oder charakteristische nukleare Virus-Einschlusskörperchen wie bei Polyomen und Cytomegalovirus-Infektionen, sind nicht vorhanden oder haben sie nicht bisher nicht bei SARS-CoV-2-Infektion beschrieben [17]. In den bisher veröffentlichten Studien sowie unseren Beobachtungen sind akute Tubulusepithelschäden unterschiedlichen Ausmaßes mit dilatierten Tubuli, abgeflachten oder vakuolisierten Epithelzellen und verdicktem Material im Tubuluslumen die dominierenden histologischen Merkmale. Suet al. [18] untersuchten Nierengewebe von 26 COVID-19-Patienten, von denen 9 klinische Anzeichen einer Nierenschädigung aufwiesen. Akuter Schaden der proximalen Tubuli mit verstärkter Vakuolisierung bis hin zu Nekrosen und Erythrozytenaggregationen in den glomerulären und peritubulären Kapillaren waren die Hauptbefunde in der Lichtmikroskopie, wobei in einigen Fällen auch pigmentierte Zylinder auftraten. In der Autopsiestudie von Menter et al. [19] wurden die Nieren von 18 verstorbenen COVID-19-Patienten analysiert und akute Tubulusschäden mit erweiterten Lichtungen, abgeflachtem Epithel und interstitiellen Ödemen als häufigste Befunde beschrieben. Tree-Patienten zeigten auch kleine Fibrinthromben in den glomerulären Kapillaren, was mit einer disseminierten intravaskulären Gerinnung (DIC) vereinbar ist, wie auch im Zusammenhang mit einer Lungenbeteiligung bei COVID -19 beschrieben. Blutungen, entzündliche Gefäßveränderungen oder interstitielle Nephritis wurden in beiden Studien nicht beobachtet, was jedoch eine pathophysiologische Beteiligung entzündlicher Prozesse wie erhöhte Zytokin- oder Komplementaktivierung nicht ausschließt. Diese Faktoren lassen sich jedoch nur schwer spezifisch im Gewebe nachweisen.

In letzter Zeit sind mehrere Artikel in internationalen nephrologischen Fachzeitschriften erschienen, die sich mit Autopsie undNiereBiopsiebefunde bei SARS-CoV-2-positiven Patienten [20–22]. Auch in diesen Studien wurde eine akute Schädigung des Tubulusepithels gefunden, aber charakteristische Viruspartikel wurden in den meisten Studien nicht gesehen, was auf eine indirekte Ursache von AKI hindeutet. In einer kürzlich publizierten Studie untersuchten Werion und Kollegen [23] 49 hospitalisierte Patienten und fanden in einer Untergruppe eine spezifische Dysfunktion der proximalen Tubuli ohne bekannte Vorerkrankung. Strukturell wurde eine Tubulusschädigung mit Verlust des Bürstensaums, akuter Tubulusnekrose, intratubulärem Debris und reduzierter Expression des Endozytoserezeptors Megalin im Bürstensaum festgestellt. Die Elektronenmikroskopie zeigte virusähnliche Partikel in Vakuolen oder Zisternen des endoplasmatischen Retikulums (ER).

Diskussionen zu aktuellen Paradigmen der Pathophysiologie und Behandlung von AKI bei COVID-19 wurden von Ronco und Reis [24] veröffentlicht. Neben dem direkten viralen Angriff von lokalenNiereZellen über den ACE2-Rezeptor spielen mehrere indirekte Faktoren eine Rolle, die mit einer sekundären Nierenschädigung einhergehen. Beispielsweise kann die sehr häufige Lungenbeteiligung bei COVID-19 zu einer verminderten Sauerstoffsättigung des Blutes und damit zu einer ischämischen Schädigung insbesondere der sehr energieabhängigen proximalen Tubuli führen. Außerdem ist von einer virusinduzierten Aktivierung des Komplementsystems auszugehen, die systemisch oder lokal in der Niere über die Freisetzung von Mediatoren wie Zytokinen zu Entzündungen und Zellschädigungen führt [25]. Eine solche Komplementaktivierung könnte auch die Schädigung anderer Organe verstärken und eine Hyperkoagulopathie begünstigen, die zu arteriellen Fibrinthromben und disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC) führen kann, was zu einer verminderten Nierendurchblutung führt (. Abb. 1b). Arterielle Thromben in Lungengefäßen führen zu erhöhtem Lungenwiderstand und zu Rechtsherzbelastung, was wiederum AKI in sauerstoffarmem Blut fördert. Darüber hinaus wurde auch in der Niere eine pathophysiologische Rolle der sogenannten neutrophilen extrazellulären Fallen (NET) für die Mikrozirkulationsstörung bei schweren COVID-19-Verläufen beschrieben [26]. COVID-19-Patienten zeigen eine Aktivierung und Degranulation der neutrophilen Granulozyten im Blut und eine vermehrte Bildung von NETs, ​​die wiederum Blutgefäße ganz oder teilweise verschließen und zu Gewebeschäden führen können. Kürzlich wurden solche Veränderungen auch in den Nieren verstorbener COVID-19-Patienten nachgewiesen [26]. Eine weitere neuere Arbeit von Schulte-Schrepping et al. [27] von der deutschen COVID-19 OMICS Initiative (DeCOI) weist ebenfalls auf eine wichtige pathophysiologische Rolle von dysfunktionalen neutrophilen Granulozyten oder einer fehlregulierten Immunantwort bei einer COVID-19-Infektion hin, was auch erklären könnte, warum Patienten mit Komorbiditäten wie Diabetes mellitus und eingeschränkte Immunkompetenz haben ein erhöhtes Mortalitätsrisiko.

Darüber hinaus wird über einen möglichen Zusammenhang zwischen der glomerulären Proteinurie-Erkrankung und einer SARS-CoV-2-Infektion sowie über einen möglichen Zusammenhang mit dem renalen Hochrisiko-APOL1-Genotyp berichtet [28]. Diese und weitere Befunde sind auch in einem Übersichtsartikel zusammengefasst [29, 30].

SARS-CoV-2-Erregerdiagnostik an fixiertem Nierengewebe

SARS-CoV-2-RNA kann nachgewiesen werdenNiereGewebe und scheint derzeit die empfindlichste und spezifischste Virusnachweismethode zu sein. Einerseits kann das PCR-basierte Verfahren verwendet werden. Nach Isolierung der RNA aus dem Gewebe (frisch oder formalinfixiert und paraffineingebettet) werden in einer einem Abstrich ähnlichen PCR-Reaktion spezifische RNA-Sequenzen von SARS-CoV-2 nachgewiesen. Dieses Verfahren eignet sich besonders gut für einen hohen Durchsatz und eine Infektionsbestätigung. Andererseits kann die virale RNA direkt im Gewebeschnitt durch in situ Hybridisierung (ISH) nachgewiesen werden. Dazu werden komplementäre Sonden verwendet, die spezifisch an die virale RNA binden. Diese Bindung kann mit fluoreszierenden (FISH) oder chromogenen (CISH) Farbstoffen sichtbar gemacht werden [15, 16]. Diese Methode ist etwas aufwendiger, bietet aber eine zellspezifische Analyse des Virusorts. Auch die parallele Analyse anderer Gene (oder Proteine) in derselben Zelle, zB des Virusrezeptors ACE2, ist mittels Doppel- oder Mehrfach-ISH möglich (. Abb. 1a). Mit diesen Methoden konnte gezeigt werden, dass SARS-CoV-2-RNA nicht nur in der Lunge, sondern in geringerem Maße auch in verschiedenen anderen Organen, einschließlich der Niere, vorkommt. Eine kürzlich veröffentlichte Arbeit verglich die Methoden des Virusnachweises auf Kerosinmaterial und zeigte, dass der In-situ-Virusnachweis sowohl auf RNA- als auch auf Proteinebene in der Niere normalerweise schwieriger ist als in der Lunge [31]. In der Autopsiestudie von Braun et al. [32] war der SARS-CoV-2-RNA-Nachweis in der Niere bei 60 Prozent (38/63) der Patienten erfolgreich. Dieser Befund war mit einem höheren Alter, einer höheren Anzahl von Komorbiditäten und einem verkürzten Überleben der Patienten verbunden.

Zu erwähnen ist auch die ultrastrukturelle Untersuchung mittels Elektronenmikroskopie (EM) zum Nachweis des SARS-CoV-2-Virus.

Die EM wird als Standardmethode in der Neuropathologie (und Herzpathologie) zum Nachweis oder zur Bestätigung einer viralen Infektion wie CMV oder Polyomavirus verwendet. Obwohl der ultrastrukturelle Nachweis von SARS-CoV-2 in menschlichem Gewebe und insbesondere Autopsiematerial alles andere als trivial ist, haben EM und auch spezifischere Methoden wie Immungold-EM oder korrelative lichtmikroskopische EM (CLEM) einen möglichen diagnostischen Wert [33]. Schön illustrierte Studien von Roufosse et al. [34] und Hopfer et al. [35] kommentieren die Probleme der Viruserkennung durch EM und weisen auf verschiedene Artefakte hin, die Viruspartikel imitieren können. Daher ist bei der Verwendung der Elektronenmikroskopie zum Virusnachweis oder der Interpretation von elektronenmikroskopischen Bildern und Befunden Vorsicht geboten, da es zahlreiche Fallstricke und Strukturen gibt, die Viruspartikeln sehr ähnlich sehen. Eine ausführlichere Diskussion der Nachweismethoden findet sich auch in einem weiteren Artikel zu diesem Sonderheft.

Abschließend sei erwähnt, dass neben den gerade erwähnten möglicherweise artefaktbehafteten Methoden und technischen Aspekten noch eine kritische Bewertung der derzeit vorliegenden Erkenntnisse zu COVID-19 und Niere erforderlich ist. Die meisten davon wurden in sehr kurzer Zeit beschafft, schnell veröffentlicht und, zumindest in einigen Fällen, anscheinend ohne gründlichen Überprüfungsprozess. Offen bleibt, welche dieser Erkenntnisse einer kritischen Überprüfung in größeren Fallzahlen bzw. bei entsprechenden Kontrollen standhalten.

Schlussfolgerungen für die Praxis 4 Im Zuge einer schweren Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus kommt es bei nierengesunden und insbesondere bei nierengesunden Patienten häufig zu Nierenfunktionsstörungen und akuter NiereninsuffizienzNiereKrankheit mit vorbestehenden chronischen Schäden.

- Akute Niereninsuffizienz ist histomorphologisch durch eine schwere diffuse akute Tubulusschädigung gekennzeichnet.

- Wie es zur akuten Komponente des Nierenversagens kommt, ist im Detail noch nicht vollständig geklärt, aber vermutlich multifaktoriell bedingt. Beide direkten viralen Wirkungen über den Angiotensin-Converting-Enzyme-Rezeptor 2 (ACE2-Rezeptor) sind auf zahlreichen vorhandenNiereZellen und indirekte Effekte wie Perfusionsstörungen oder Zytokin- und Komplementaktivierung könnten eine Rolle spielen.

Im Gegensatz zu anderen Nierenbeteiligungen bei systemischen Virusinfektionen verursacht SARS CoV-2 keine akute T-Zell-vermittelte interstitielle Nephritis, und es wurden unspezifische Glomerulonephritiden berichtet.

Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. K. Amann, P. Boor, T. Wiech, J. Singh, E. Vonbrunn, A. Knöll, M. Hermann, M. Büttner Herold, C. Daniel und A. Hartmann erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Verweise

1. Zhou P et al (2020) Ein Lungenentzündungsausbruch im Zusammenhang mit einem neuen Coronavirus wahrscheinlichen Fledermausursprungs. Natur 579 (7798): 270–273

2. Gheblawi M et al. (2020) Angiotensin-Converting-Enzym 2: SARS-coV-2-Rezeptor und Regulator des Renin-Angiotensin-Systems: feiert den 20. Jahrestag der Entdeckung von ACE2. Circ Res 126 (10): 1456–1474

3. Gupta A et al. (2020) Extrapulmonale Manifestationen von COVID-19. NatMed26(7):1017–1032

4. Cordon-Cardo C. et al. (2020) COVID-19: Inszenierung einer neuen Krankheit. Krebszelle 38(5):594–597

5. Wichmann D et al. (2020) Autopsiebefunde und venöse Thromboembolien bei Patienten mit COVID- 19: eine prospektive Kohortenstudie. Ann Intern Med 173(4):268–277

6. Zou L. et al. (2020) SARS-CoV-2-Viruslast in Proben der oberen Atemwege infizierter Patienten. N Engl J Med382 (12): 1177–1179

7. Puelles VG et al (2020) Multiorgan and renal tropism of SARS-coV-2. N Engl J Med 383 (6): 590–592.

8. Gavriatopoulou M et al (2020) Organspezifische Manifestationen einer COVID-19-Infektion. Klinik Exp. Med.

9. Allison SJ (2020) SARS-CoV-2-Infektion von Nierenorganoiden verhindert mit löslichem menschlichem ACE2. Nat Rev Nephrol 16(6):316.

10. Rubin S et al. (2020) Charakterisierung der akuten Nierenschädigung bei kritisch kranken Patienten mit schwerer Coronavirus-Erkrankung 2019. Clin Kidney J 13(3):354–361

11. RichardsonSetal (2020)Präsentation von Merkmalen, Komorbiditäten und Ergebnissen, die mit COVID -19 in der Gegend von New York City ins Krankenhaus eingeliefert wurden. JAMA 323(20):2052–2059

12. Zhou F. et al. (2020) Klinischer Verlauf und Risikofaktoren für die Mortalität erwachsener stationärer Patienten mit COVID-19 in Wuhan, China: retrospektive Kohortenstudie. Lancet 395 (10229): 1054–1062

13. Cheng Y et al. (2020) Nierenerkrankungen sind mit dem Tod von Patienten mit COVID-19 im Krankenhaus verbunden. KidneyInt97(5):829–838

14. Jager KJ et al. (2020) Ergebnisse des ERA-EDTA-Registers weisen auf eine hohe Sterblichkeit aufgrund von COVID-19 bei Dialysepatienten und Empfängern von Nierentransplantationen in ganz Europa hin. Niere Int 98 (6): 1540–1548.

15. Westhoff TH et al (2020) Allograft-Infiltration und Meningoenzephalitis durch SARS-CoV-2 bei einem Pankreas-Nieren-Transplantat-Empfänger. Am J Transplant20(11):3216–3220

16. Doevelaar AAN et al. (2020) Lehren für den klinischen Nephrologen: Rezidiv des nephrotischen Syndroms induziert durch SARS-CoV-2. J. Nephrol 33(6):1369–1372

17. Remmelink M et al. (2020) Unspezifische Post-Mortem-Befunde trotz Virusausbreitung in mehreren Organen bei COVID-19-Patienten. kritisch 24(1):495

18. Su H et al (2020) Renale histopathologische Analyse von 26 postmortalen Befunden von Patienten mit COVID-

19 in China. Niere Int 98 (1): 219–227.

19. Menter T. et al. (2020) Die postmortale Untersuchung von COVID-19-Patienten zeigt eine diffuse Alveolarschädigung mit schwerer Kapillarverstopfung und unterschiedlichen Befunden in der Lunge und anderen Organen, die auf eine vaskuläre Dysfunktion hindeuten. Histopathology 77(2):198–209.

20. Santoriello D et al. (2020) Postmortem-Nierenpathologie-Befunde bei Patienten mit COVID-19. JAmSocNephrol 31(9):2158–2167

21. Golmai P et al (2020) Histopathologische und ultrastrukturelle Befunde in postmortalem Nierenbiopsiematerial bei 12 Patienten mit AKI und COVID-19. JAmSocNephrol 31(9):1944–1947

22. Sharma P et al. (2020) COVID-19-assoziierte Nierenschädigung: eine Fallserie von Nierenbiopsiebefunden. J Am SocNephrol 31(9):1948–1958

23. Werion A. et al. (2020) SARS-coV-2 verursacht eine spezifische Funktionsstörung des proximalen Tubulus der Niere. Niere Int98(5):1296–1307

24. Ronco C, Reis T (2020) Nierenbeteiligung bei COVID-19 und Begründung für extrakorporale Therapien. NatRev Nephrol 16(6):308–310.

25. Risitano AM et al. (2020) Complement as a target in COVID-19? NatRev Immunol 20(6):343–344

26. Leppkes M et al. (2020) Gefäßverschluss durch neutrophile extrazelluläre Fallen bei COVID-19. EBioMedicine 58:102925

27. Schulte-Schrepping J et al (2020) Schweres COVID- 19 ist gekennzeichnet durch ein dysreguliertes myeloisches Zellkompartiment. Zelle 182(6):1419–1440.e23