Aktuelle klinische Anwendungen der In-vivo-Gentherapie mit AAVs Teil 2

Solid Biosciences startete mit SGT-001 (ClinicalTrials.gov: NCT03368742) eine offene klinische Phase-1/2-Studie mit AAV9 und einem CK8-Muskel-spezifischen Promotor (SGT{8}}), der auf Skelett- und Herzmuskeln abzielt, IGNITE DMD-Studie.

Der Zusammenhang zwischen Myokard und Gedächtnis ist ein Forschungsgebiet, das in den letzten Jahren große Aufmerksamkeit erhalten hat. Unter Myokard versteht man Herzmuskelgewebe. Als Hauptteil des Herzens spielt es nicht nur die Rolle des Blutpumpens, sondern hat auch einen wichtigen Einfluss auf die menschliche Gesundheit. Das Gedächtnis ist eine der Grundlagen des menschlichen Bewusstseins und Verhaltens und seine Bedeutung liegt auf der Hand. Welcher Zusammenhang besteht also zwischen Myokard und Gedächtnis?

Erstens besteht eine enge Beziehung zwischen Myokard und Gedächtnis. Studien haben ergeben, dass bei Patienten mit Herzerkrankungen kognitive Störungen wie Gedächtnisverlust auftreten. Dies liegt daran, dass Herzerkrankungen den menschlichen Körper schädigen und zu Problemen wie schlechter Durchblutung oder Hypoxie im Gehirn führen können, was wiederum das Gedächtnis beeinträchtigt. Daher ist die Gesunderhaltung des Myokards von großer Bedeutung für die Aufrechterhaltung eines normalen Gedächtnisses und einer normalen kognitiven Funktion.

Myokardtraining wirkt sich positiv auf die Verbesserung des Gedächtnisses aus. Sport kann die Gesundheit des menschlichen Myokards verbessern, die Elastizität und Flexibilität des Myokards erhöhen, die Fähigkeit des Herzens, Blut zu pumpen, verbessern, die Stabilität und Toleranz des Myokards verbessern und dem Myokard helfen, Blut besser zum Gehirn zu transportieren und dadurch die Aufrechterhaltung des Blutes zu gewährleisten Gesundheit des Gehirns. Darüber hinaus kann Bewegung die Funktion von Gefäßendothelzellen verbessern, die Durchblutung des Gehirns erhöhen und das Wachstum und die Reparatur von Gehirnneuronen fördern, wodurch das Gedächtnis der Menschen verbessert wird.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass tatsächlich ein gewisser Zusammenhang zwischen Myokard und Gedächtnis besteht. Deshalb sollten wir immer auf die Gesundheit unseres Myokards achten und uns aktiv an gesunden Aktivitäten wie Bewegung beteiligen, um die Stabilität und Toleranz des Myokards zu verbessern und unser Gedächtnis und unsere kognitiven Funktionen grundsätzlich zu erhalten. Nur so können wir die Schönheit des Lebens besser genießen und eine bessere Zukunft begrüßen. Es ist ersichtlich, dass wir unser Gedächtnis verbessern müssen. Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, oxidative und entzündliche Reaktionen im Gehirn zu reduzieren und so die Gesundheit des Nervensystems zu schützen. Darüber hinaus kann Cistanche auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und dadurch die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, die Lernfähigkeit und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch das Auftreten kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Diese Kassette enthält die neuronale Stickoxidsynthase (nNOS)-Bindungsdomäne, die von den SRs 16/17 kodiert wird, um die Muskelperfusion zu verbessern.29,30 Zum Zeitpunkt dieser Überprüfung waren bisher sechs Probanden eingeschrieben und behandelt: niedrige Dosis ( 5.0 1013 mg/kg, n=3) ​​und hohe Dosis (2,0 1014 mg/kg, n=3).

Es gab wiederholt Probleme mit der Komplementaktivierung, was zu zwei klinischen Aussetzungen durch die FDA führte. Der erste im Jahr 2018 stand im Zusammenhang mit Thrombozytopenie. Der zweite Fall ereignete sich im Oktober 2019 aufgrund einer weit verbreiteten Komplementaktivierung, die sich auf die roten Blutkörperchen (RBCs) auswirkte und Nierenschäden und Herz-Lungen-Insuffizienz verursachte.

Klinische Ergebnisse für die Solid-Studie wurden aus der ersten Kohorte berichtet, die mit niedrigen Dosen behandelt wurde. Bei einem einzelnen Patienten wurde Mikrodystrophin über WB unterhalb des Quantifizierungsniveaus von 5 % und über IF in etwa 10 % der Fasern nachgewiesen.

Es wurde auch über die Kolokalisierung von nNOS und Beta-Sarkoglykan berichtet. Bei den anderen beiden Probanden wurde Mikrodystrophin durch IF nur in sehr geringen Mengen und durch WB nicht nachgewiesen.

Im März 2020 wurde bekannt gegeben, dass drei Monate nach der Behandlung beim dritten Patienten, der eine Dosis von 2 1014 mg/kg erhielt, 50–70 % der Muskelfasern Mikrodystrophin exprimierten, wobei der WB-Nachweis bei 8 % des Normalwerts lag. Die klinische Aussetzung der Solid-Studie wurde zum 1. Oktober 2020 aufgehoben.

XLMTM

Das XLMTM wird durch Mutationen im Myotubularin 1 (MTM1)-Gen verursacht, das sich bei Xq28 befindet.31 Myotubularin, eine allgegenwärtig exprimierte Phosphoinositidphosphatase, fungiert als Membranenzym und spielt eine Rolle bei der Entwicklung und Homöostase der Skelettmuskulatur.32

Mutationen im MTM1, die zu einem Funktionsverlust führen, wirken sich auf die erregungsgekoppelten Kontraktionsmechanismen aus, indem sie die Funktion und Organisation des T-Tubuli-Netzwerks stören.33 Schweres XLMTM, die häufigste Form, äußert sich bei der Geburt mit Hypotonie, äußerer Ophthalmoplegie und Skelettmuskelschwäche und Ateminsuffizienz.34

Zu den Anzeichen eines vorgeburtlichen Beginns zählen verminderte Bewegungen des Fötus und Polyhydramnion. Die Muskelbiopsie zeigt ein einheitliches Erscheinungsbild kleiner Muskelfasern mit großen zentral platzierten Kernen. Die RECENSUS-Studie zum natürlichen Verlauf berichtete über fast alle Patienten, die bei der Geburt eine Atemunterstützung benötigten, mit einer Sterblichkeitsrate von 64 % im Alter von 18 Monaten.

Approximately 74% of patients surviving >18 Monate erfordern eine Tracheotomie und mechanische Beatmung.34 Die Störung von Mtm1 bei Mäusen ähnelt dem menschlichen XLMTM, mit ähnlicher Pathologie und früher Mortalität.35 Durch AAV verabreichte intramuskuläre Injektionen von Mtm1 retteten die Muskelfunktion, was darauf hindeutet, dass die Wiederherstellung des funktionellen Myotubularins den Krankheitsphänotyp verbessern könnte.36

Anschließend zeigte eine Reihe von Studien aus dem Labor von Childers 37–39 eine langfristige therapeutische Wirksamkeit durch systemische Verabreichung eines AAV8-Vektors, der Mtm1 exprimiert, unter Verwendung des muskelspezifischen Desmin (DES)-Promotors.

Bei den Mtm1-defizienten Mäusen korrigierte rAAV8.-desmin.Mtm1 bei 3 1013 vg/kg die Muskelpathologie und verlängerte das Überleben während der {{6}monatigen Studie. Eine niedrige Dosis war bei der Maus weniger wirksam.

Das Hundemodell, das die MTM1-Mutation trägt, verbesserte die Funktion der lokoregionalen Gefäßabgabe. Diese Studien bereiteten den Weg für eine umfassendere Studie am Hundemodell mit Ganzkörperkorrektur der myotubulären Myopathie.39

In einer dosiseskalierenden intravenösen Studie von rAAV8.desmin.cMTM1 (0.3 1014, 2 1014 und 5 1014 mg/kg) im Hundemodell (n=3 pro Dosis) im Alter von 10 Wochen Beim Vergleich von mit Kochsalzlösung behandelten, altersentsprechenden Mutanten und normalen Wurfgeschwistern als Kontrollen führten die beiden höheren Dosen zu einer Umkehrung der Krankheit mit klinischen Befunden, die ohne zusätzliche Sicherheitsbedenken nicht vom Normalzustand zu unterscheiden waren.

Zusammengenommen zeigten diese präklinischen Studien die Machbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit der Gentherapie mit AAV8 zur Langzeitkorrektur von XLMTM.37,38 Die ASPIRO-Studie ist eine offene, randomisierte Phase-1/2-Studie mit ansteigender Dosis zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von AT132 (Resamirigenebilparvovec).

In dieser zweiteiligen Gentransferstudie wird in Teil 1 eine einzelne intravenöse Dosis verabreicht, wobei zwei Dosen auf Sicherheit und Wirksamkeit bewertet werden: 1 1014 mg/kg und 3 1014 mg/kg (ClinicalTrials.gov:NCT03199469). In Teil 2 der Studie werden acht Probanden randomisiert entweder einem Behandlungsarm mit 3 1014 mg/kg oder einem Kontrollarm mit verzögerter Behandlung zugeteilt.

Bis August 2019 waren 12 Patienten in die Studie aufgenommen, wobei sechs (Kohorte 1) eine niedrige Dosis erhielten und Kohorte 2 (n=4) mit einer hohen Dosis im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen behandelt wurde.

Von Audentes mitgeteilte vorläufige Ergebnisse zeigten eine positive Reaktion in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit sowie eine Nachbeobachtungszeit zwischen 4 und 72 Wochen. Bei allen mit Butone behandelten Probanden kam es zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung der Atemfunktion, mit einer Verringerung der täglichen Beatmungsstunden sowie einer Verbesserung des mittleren Inspirationsdrucks (MIP).

Eine positive Reaktion auf die motorische Funktion, gemessen mit CHOP-INTEND, wurde ebenfalls beobachtet. Für 9 Probanden verfügbare Muskelbiopsien zeigten eine robuste dosisabhängige Gewebetransduktion und Myotubularin-Proteinexpression mit einer Verbesserung der gesamten Muskelhistologie.

Dies steht im Gegensatz zu naturhistorischen Daten, bei denen XLMTM-Probanden einen jährlichen Rückgang der CHOP-INTEND-Werte um 2,7-Punkte gegenüber dem Ausgangswert und eine Verringerung des MIP über 12 Monate aufwiesen.40 Im Jahr 2018, nach einer Anerkennung der in dieser Studie erzielten Fortschritte, hat die FDA verlieh AT132 den RMAT-Status (Regenerative Medicine Advanced Therapy), der der Fast Track and Breakthrough Therapy der FDA entspricht.

Da die Studie offenbar positiv zu verlaufen schien, berichtete Audentes, der Sponsor der Studie, im Mai 2020 in einem Brief an Patientengruppen, dass ein Teilnehmer der Studie gestorben sei, nachdem er AT132 in der höheren Dosis von 3·1014 mg/kg erhalten hatte. Anschließend, im Juni 2020, teilte Audentes weitere Einzelheiten mit, als ein zweiter von drei in der Hochdosis-Kohorte ebenfalls starb.

Die beiden Todesfälle folgten einem ähnlichen klinischen Verlauf und litten jeweils 46 Wochen nach Erhalt der Gentherapie an einer fortschreitenden Lebererkrankung. Die direkte Todesursache war eine generalisierte Sepsis infolge der Leberkomplikationen.

Bei keinem der sechs Patienten, die die niedrigere Dosis erhielten, kam es zu schwerwiegenden UE (SAE), obwohl bei vier von ihnen in der Vorgeschichte eine hepatobiliäre Erkrankung vorlag. Zu den bemerkenswerten Merkmalen der drei Patienten mit diesen SAEs zählen höheres Alter, höheres Gewicht, Hinweise auf eine bereits bestehende hepatobiliäre Erkrankung und die Dosierung mit der höheren Dosis von 3 x 1014 mg/kg.

Die XLMTM-Studie wird derzeit von der FDA klinisch ausgesetzt und sucht nach weiteren Erklärungen. Die aktive Datenerfassung ist im Gange. Abschließend heben wir in dieser Übersicht klinische Studien zur Gentherapie bei drei neuromuskulären Erkrankungen hervor, um das Potenzial für eine breitere Anwendung der systemischen Verabreichung zu veranschaulichen. Zweifellos wurden bei der systemischen Genabgabe erhebliche Fortschritte erzielt. Es müssen jedoch noch einige Einschränkungen gelöst werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit jeder Krankheit erfordert eine weitere Analyse und langfristige Nachbeobachtung. Die schwerwiegenden Komplikationen in der XLMTM-Studie erfordern weitere Untersuchungen.

Gentherapie bei ZNS-Erkrankungen

Die Gentherapie von ZNS-Erkrankungen mithilfe von AAV-Vektoren wurde vor fast zwei Jahrzehnten mit der stereotaktischen intrazerebralen Verabreichung von AAV2-Vektoren begonnen. Frühe bahnbrechende klinische Studien wurden für CD, AD und PD durchgeführt.

Während es sich bei den Ansätzen für AD und PD um fokale bilaterale Injektionen handelte, wurde in der klinischen Studie für CD eine stereotaktische AAV2-Verabreichung an 12 verschiedenen Stellen versucht, um die Vektorverteilung im gesamten Gehirn zu maximieren.

Es folgte eine AADC-Mangelerkrankung, wiederum unter Verwendung von AAV2, und war ein entscheidender Beweis für die krankheitsverändernde Wirksamkeit in einer ZNS-Gentherapiestudie. Diese frühen ZNS-Gentherapieversuche zeigten die Machbarkeit eines AAV-basierten Gentransfers zur sicheren Behandlung des ZNS.

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AD ist eine neurodegenerative Erkrankung, die die häufigste Ursache für altersbedingte Demenz darstellt. Ein tiefes Verständnis der AD und der damit verbundenen Neuropathologie hat zur Entwicklung zahlreicher virusvermittelter Gentransferansätze für AD geführt, wie von Raikwar et al.41 besprochen

Ein Ansatz, der sich in klinischen Studien befindet, ist die Abgabe von Nervenwachstumsfaktor (NGF), von dem angenommen wird, dass er das Überleben cholinerger Neuronen fördert.42,43 Eine Phase-1-Studie zur bilateralen intrazerebralen Abgabe von AAV2-NGF an das basale Vorderhirn von Patienten bei leichter bis mittelschwerer AD-assoziierter Demenz zeigten vielversprechende Ergebnisse.

Die chirurgische Entbindung war sicher und gut verträglich, und es gab kein klinisch relevantes Fortschreiten der Krankheit 2 Jahre nach der Injektion.44 In der anschließenden randomisierten kontrollierten Phase-2-Studie (n=49) wurden die Wirksamkeitsendpunkte jedoch nicht erreicht.45 Trotzdem Aufgrund dieses frühen Scheiterns gibt es zahlreiche weitere Anwendungen in der Gentherapie-Pipeline für AD.

PD

PD ist eine neurodegenerative Bewegungsstörung, die durch Bradykinesie, Gangstörungen und späteren kognitiven Verfall gekennzeichnet ist und durch einen Verlust dopaminerger Neuronen in den Basalganglien verursacht wird.

Es wurden viral vermittelte Gentherapieansätze untersucht, die darauf abzielen, die GABAerge neuronale Signalübertragung (AAV2-GAD [AAV2-Glutaminsäuredecarboxylase]) zu modulieren und die Dopaminproduktion (AAV2-hAADC, Aminosäuredecarboxylase) zu steigern in frühen klinischen Studien.

Die erste offene Phase-1-Studie zur Dosissteigerung untersuchte die Verabreichung von AAV-GAD, das einseitig in den Nucleus subthalamicus von 12 PD-Patienten injiziert wurde. Es gab keine behandlungsbedingten Nebenwirkungen und alle Probanden zeigten Verbesserungen der motorischen Funktion mit vermindertem Thalamusstoffwechsel in der behandelten Hemisphäre.46

In der randomisierten kontrollierten Phase-2-Studie erhielten Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit entweder einen Scheineingriff (n=23) oder eine bilaterale Infusion von AAV2-GAD in die subthalamischen Kerne (n=22).

Das Verfahren wurde erneut gut vertragen und die Patienten in der Behandlungsgruppe zeigten eine Verbesserung der motorischen Funktion.47 Diese Ergebnisse hielten bis 12 Monate nach der Injektion an.48

Es wird postuliert, dass die Abgabe von GAD an diese Gehirnregion zur Bildung neuer funktioneller Pfade zwischen den subthalamischen Neuronen und motorischen kortikalen Regionen führt, die als „GAD-bezogene Pfade“ bezeichnet werden und mit klinischen Verbesserungen in der Behandlungsgruppe korrelieren.49

Bei einem alternativen Ansatz wird AADC, ein Enzym, das an der Synthese von Dopamin beteiligt ist, an das Putamen von PD-Patienten abgegeben, um die Dopaminproduktion zu steigern. In einer Phase-1-Studie zur bilateralen intrastriatalen Infusion von AAV-hAADC bei fünf Patienten mit mäßig fortgeschrittener Parkinson-Krankheit kam es zu einem Anstieg der AADC-Expression im Putamen um 30 % und zu einer leichten klinischen Verbesserung bei den Patienten.50

Eine anschließende Dosissteigerungsstudie zeigte ähnliche Ergebnisse mit einem 30-prozentigen Anstieg der AADC-Expression im Positronen-Emissions-Tomographie-Scan (PET) in der Niedrigdosis-Kohorte und einem 75-prozentigen Anstieg in der Hochdosis-Kohorte.51

In dieser Studie kam es bei drei Patienten zu einer postoperativen intrakraniellen Blutung (einer symptomatisch, zwei asymptomatisch).51 Im Langzeit-Follow-up hielten die Auswirkungen bis zu 96 Wochen an.52 Zuletzt wurde Gadoteridol in einer Phase-1-Studie zur Optimierung der Genabgabe zusammen mit AAV verabreicht 2-AADCüber MRT-gesteuerte Infusion in das Putamen, um die Visualisierung der Vektorausbreitung und -abdeckung zu erleichtern.

In dieser dreistufigen Dosissteigerungsstudie (n=5 pro Dosierungsstufe) gab es einen dosisabhängigen Anstieg der AADC-Aktivität im Bereich von 13 % bis 79 %, der mit Verbesserungen der motorischen Ergebnisse, einschließlich einer verstärkten Reaktion auf Levodopa ohne Dyskinesie, korrelierte .53 Beide Ansätze zeigten günstige Sicherheitsprofile und ein vielversprechendes klinisches Ansprechen, es sind jedoch größere, gut kontrollierte Studien erforderlich.

CD

CD ist eine Leukodystrophie, die durch pathogene Varianten des Aspartoacylase-Gens (ASPA) verursacht wird. ASPA wird von Oligodendrozyten exprimiert und ist für den Abbau von N-Acetylaspartat (NAA) durch Deacetylierung verantwortlich.

NAA-Erhöhungen im ZNS haben variable Downstream-Effekte, die die zugrunde liegende Pathophysiologie von CD erklären können, einschließlich abweichender Myelinisierung, Parenchymödem und Vakuolisierung der weißen Substanz (Übersicht von Leone et al.54).

Das klinische Erscheinungsbild von CD variiert je nach Restaktivitätsniveau von ASPA und entsprechenden NAA-Konzentrationen. Es handelt sich um eine neurodegenerative Erkrankung mit Hydrozephalus aufgrund fortschreitender schwammiger Neurodegeneration, fortschreitender neurologischer Behinderung, hartnäckiger Epilepsie, Nahrungsunverträglichkeit und vorzeitigem Tod im Jugend- oder frühen Erwachsenenalter.

Der AAV2-Ansatz entwickelte sich aus früheren Studien zum Gentransfer unter Verwendung eines Lipid-eingeschlossenen polykationkondensierten Abgabesystems (LPD) in Verbindung mit AAV-basierten Plasmiden, die rASPA.55 enthalten

Während dieser Ansatz gut vertragen wurde und sowohl zu biochemischen als auch klinischen Verbesserungen führte, wurden verbesserte virusvermittelte Gentransfertechnologien unter Verwendung von AAV2 in einer Phase-1-Studie zu intrakraniellen Infusionen über sechs kraniale Bohrlöcher bei Patienten mit CD (n=13) untersucht.56 Das Verfahren wurde mit nur minimaler systemischer Entzündung gut vertragen und zeigte nachweislich langfristige Sicherheit und klinische Wirksamkeit.

Die globalen ZNS-Konzentrationen von NAA, gemessen durch Magnetresonanzspektroskopie (MR), waren nach der AAV2-ASPA-Verabreichung verringert, insbesondere in den Basalganglien.

In ähnlicher Weise verringerte sich die T1-Relaxationszeit in den Trakten der weißen Substanz, insbesondere im Splenium des Corpus callosum, und einige Patienten zeigten ein Anhalten oder eine Umkehrung der Hirnatrophie.

Schließlich ging die Verbesserung dieser biochemischen und bildgebenden Biomarker mit einer Stabilisierung bis hin zu Verbesserungen der grobmotorischen Funktion einher, obwohl die soziale und kognitive Erholung weniger konsistent war.

Die Umkehrung biochemischer und struktureller Biomarker legt nahe, dass der Prozess reversibel ist; Es wird jedoch vermutet, dass ein früherer Eingriff zu einer robusteren klinischen Reaktion führt.54 Neue Technologien mit AAV-ASPA, die auf Oligodendrozyten abzielen, werden derzeit untersucht.57

AADC-Mangel

Nach vielversprechenden Ergebnissen der AAV2-AADC-Studien zur Parkinson-Krankheit versuchten die Forscher, diese Technologie auf eine seltene neurogenetische Störung im Kindesalter anzuwenden. Die AADC-Mangelstörung ist eine seltene erbliche Störung der Neurotransmittersynthese, die durch biallelische Varianten im Dopa-Decarboxylase (DDC)-Gen auf Chromosom 7.58 verursacht wird

Obwohl das klinische Spektrum variieren kann, werden 80 % der Patienten als schwer eingestuft und weisen im Säuglingsalter Hypotonie, Wachstumsverzögerung und ausgeprägte motorische Defizite auf.

Sie erlangen nie die richtige Kontrolle über den Kopf oder die Fähigkeit, selbstständig zu sitzen, und leiden unter häufigen Episoden von Dystonie und okulogyrischen Krisen. Über autonome Dysfunktion und schwere emotionale Reizbarkeit wird häufig berichtet.58

In der Regel sterben Menschen im Alter von 5 Jahren.59 Im Jahr 2012 wurde in Taiwan die erste klinische Studie zum „compassionate-use“-Gentransfer mit AAV2/hAADC durchgeführt. Hwu et al.59 wählten aus den zwanzig bekannten lebenden Patienten in Taiwan vier Probanden mit bestätigter AADC-Diagnose aus.

Bei der Ausgangsuntersuchung waren alle Patienten bettlägerig, hatten keine Kontrolle über den Kopf und waren nicht in der Lage zu sprechen. Alle 2 bis 3 Tage wurden okulogyrische Krisen gemeldet, und die Betreuer berichteten über ausgeprägte Reizbarkeit, übermäßiges Schwitzen und instabile Körpertemperaturen. Die Patienten erhielten AAV2/hAADC durch direkte bilaterale intraluminale Injektion und wurden bis zu 24 Monate lang beobachtet.

Bei zwei von vier Probanden wurde über vorübergehende Dyskinesien berichtet, die die Nahrungsaufnahme beeinträchtigten, und bei einem Probanden kam es zu erheblichen Apnoe-Ereignissen, die innerhalb von 10 Monaten nach der Einnahme abklangen.

Alle vier Probanden zeigten Verbesserungen sowohl bei den motorischen als auch bei den kognitiven Entwicklungsergebnissen, und die Betreuer berichteten von einer Abnahme der Häufigkeit und Intensität okulogyrischer Krisen, einer verminderten Reizbarkeit und einer erhöhten Temperaturstabilität.

Darüber hinaus waren die Biomarkerdaten überzeugend und zeigten einen Anstieg der Dopaminaufnahme im PET-Scan um 45 % bis 86 % im Vergleich zu den Ausgangsmessungen, und alle zeigten einen Anstieg der Dopamin- und Serotonin-Metaboliten im Liquor (Liquor).59

In der ersten Phase 1/2, einer offenen klinischen Studie am National Taiwan University Hospital (Taipei, Taiwan), wurden weitere zehn Kinder im Alter von 24 Monaten und älter mit bestätigter AADC-Mangeldiagnose mit intraluminalem AAV2-hAADC behandelt .

Ein Proband starb aus einer anderen Ursache, aber die übrigen Überlebenden zeigten bemerkenswerte Verbesserungen der motorischen Funktion (ein Anstieg um 62 Punkte auf der Peabody Developmental Motor Scale).

Zu den gemeldeten Nebenwirkungen gehörten Fieber und vorübergehende orofaziale Dyskinesie, die mit Risperidon verschwanden.60 Ähnliche Ergebnisse wurden in einer zweiten offenen Phase-1/2-Studie einer genetisch vielfältigeren Population (n=6) gefunden.61

Innerhalb von zwei Monaten zeigten alle eine Verbesserung ihrer willkürlichen Bewegungen, zwei wurden von der mechanischen Beatmung entwöhnt, vier erlangten die Fähigkeit, durch den Mund zu essen, zurück und alle zeigten Verbesserungen bei dystonen Episoden, Reizbarkeit und autonomer Dysfunktion.61

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