Abstakt

Mit der weltweiten Verbreitung des COVID{0}}-Impfprogramms während der COVID-19-Pandemie stieg die Zahl der gemeldeten Fälle mit neu aufgetretenen oder rezidivierenden Nierenerkrankungen/Vaskulitiden wie Minimal Change Nephrotic Syndrome, Immunglobulinen (IgA) Nephropathie und IgA-Vaskulitis (IgAV), die sich nach der COVID-19-Impfung entwickelten, nehmen zu. Wir präsentieren den Fall einer 67-jährigen Japanerin, die am Abend des Tages, an dem sie die zweite Dosis des Pfzer-BioNTech-COVID-19-Impfstoffs erhielt, IgAV mit Purpura an ihren Extremitäten und am Rumpf entwickelte . Anschließend litt sie unter einer akuten Nierenschädigung und einem nephrotischen Syndrom, und eine 14 Tage nach der zweiten Impfung durchgeführte Nierenbiopsie zeigte eine diffuse mesangiale und endokapilläre Glomerulonephritis mit nekrotisierender Halbmondbildung, begleitet von IgA-Ablagerungen. Es wurden ein Steroidimpuls plus vier Verabreichungen einer monatlichen intravenösen Cyclophosphamid-Injektion angewendet, gefolgt von oralem Azathioprin während der Ausschleichung der oralen Steroide. Ihre Reaktion auf diese Behandlung war für einige Zeit unbefriedigend und unlösbar. Schließlich verbesserte sich ihre Nierenfunktion und das nephrotische Syndrom verschwand, während Mikrohämaturie und Proteinurie bei ~1 g/gCr sechs Monate nach der Impfung bestehen blieben. Im Gegensatz zu den früheren milderen renalbeteiligten IgAV-Fällen nach der COVID-19-Impfung wies der Fall unseres Patienten eine schwere Glomerulonephritis auf und es dauerte trotz intensiver anfänglicher immunsuppressiver Behandlung lange, bis er sich erholte.

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Schlüsselwörter IgA-Vaskulitis · IgAV · Glomerulonephritis · COVID{0}}-Impfung

Einführung

Die ImmunglobulinA (IgA)-Vaskulitis (IgAV) ist eine durch Immunkomplexe vermittelte systemische Vaskulitis, die mit IgA assoziiert ist. Die zugrunde liegende Ursache von IgAV ist unbekannt, es wird jedoch angenommen, dass immunologische, genetische und umweltbedingte Faktoren eine Rolle spielen [1–3]. Es ist bekannt, dass IgAV durch die Aktivierung des Immunsystems durch eine Infektion und durch eine Vielzahl von Chemikalien ausgelöst wird [1–3]. Einige Berichte über IgAV entwickelten sich nach einer Masern-Mumps-Röteln-Impfung (MMR) oder einer Grippeimpfung [4–6]. Mit der Ausbreitung der COVID-19-Pandemie und der weltweiten COVID{10}}-Impfprogramme kam es in jüngster Zeit zu Neuausbrüchen und Rückfällen primärer Nierenerkrankungen/Vaskulitis mit Nierenbeteiligung, die sich nach der COVID-19-Impfung entwickelten berichtet [7–12]. Der Zusammenhang zwischen Hämaturie nach einer COVID-19-Impfung und dem Auftreten oder Rückfall einer IgA-Nephropathie [13] hat große Aufmerksamkeit erregt, und Berichte über IgAV (Henoch-Schönlein-Purpura mit/ohne Nierenkomplikation) nach COVID{{17} Auch die Zahl der Impfungen nimmt zu [14–22].

Hier stellen wir den Fall eines Patienten vor, der unmittelbar nach Erhalt der zweiten Dosis eines COVID{0}}-Impfstoffs IgAV aufwies. Obwohl die Nierenkomplikationen aller früheren IgAV-Fälle mild waren [14–22], entwickelte unsere Patientin eine schwere Glomerulonephritis und es dauerte beträchtliche Zeit, bis sie sich trotz intensiver anfänglicher immunsuppressiver Behandlung erholte.

Fallbericht

Eine 67-jährige Japanerin mit Bluthochdruck in der Vorgeschichte entwickelte am Abend desselben Tages, an dem sie die zweite Dosis des Pfzer-BioNTech-COVID-19-Impfstoffs erhielt, einen erythematösen makulopapulösen Ausschlag an ihrem linken Bein durch intramuskuläre Injektion. Sie hatte sich regelmäßigen ärztlichen Untersuchungen unterzogen und hatte in der Vergangenheit keine Harnanomalien oder Purpura. Sie hatte drei Wochen zuvor die erste Dosis desselben Impfstoffs erhalten. Bei ca. 5 Stunden nach der zweiten Impfung der Patientin hatte sich der Ausschlag auf beide Beine, die oberen Gliedmaßen und die Hüften ausgebreitet und es kam zu einem subkutanen Ödem. Am Tag nach der zweiten Impfung bemerkte der Patient erstmals eine Makrohämaturie. Am siebten Tag nach der zweiten Impfung besuchte der Patient die Abteilung für Innere Medizin unseres Krankenhauses und wurde von der Abteilung für Nephrologie untersucht. Sie wurde am 12. Tag in die Abteilung für Nephrologie eingeliefert.

On her admission, she showed renal impairment with serum creatinine (sCr) at 0.83 mg/dl, the estimated glomerular filtration rate (eGFR) 52.6 ml/min/1.73m2, urine protein (3+), protein quantification 5.1 g/gCr, urine occult blood (3+), and urine sediment of red blood cells>100/ HPF (Hochleistungsfelder). Die Ergebnisse der Tests auf antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA) und Kryoglobuline waren negativ, alle anderen Autoantikörper waren negativ, das Komplement lag im normalen Bereich und IgA lag im Referenzbereich.

Am 14. Tag wurde eine Nierenbiopsie und am 15. Tag eine Hautbiopsie durchgeführt. Anschließend wurde 3 Tage lang 500 mg Methylprednisolon intravenös verabreicht, gefolgt von täglich 40 mg Prednisolon (0,8 mg/kg). Nach Beginn der Steroidtherapie besserten sich Purpura, Arthritis und Bauchschmerzen des Patienten, das Beinödem blieb jedoch bestehen. In den Proben aus der Nierenbiopsie zeigten alle 36 Glomeruli mesangiale oder endokapilläre proliferative Veränderungen (Abb. 1a, b), von denen 15 von einer nekrotisierenden zellulären Halbmondbildung begleitet waren (Abb. 1c). Alle nekrotisierenden zellulären Halbmondläsionen waren ähnlich, was darauf hindeutet, dass sich diese Läsionen im gleichen Zeitraum, dh in der akuten Phase, entwickelt hatten. Es gab keinen tubulointerstitiellen Schaden.

Die Immunfluoreszenzfärbung eines Gefrierschnitts zeigte eine IgA- und C3-Ablagerung in den mesangialen Bereichen (Abb. 2). Eine elektronenmikroskopische Untersuchung ergab zellproliferative Veränderungen mit einer elektronendichten Ablagerung im mesangialen Bereich. Die Auslöschung von Podozyten im Fußfortsatz war auf Stellen mit endokapillären proliferativen Veränderungen beschränkt (Abb. 3). Eine Hautbiopsie zeigte eine leukozytoklastische Vaskulitis, was auf eine Vaskulitis kleiner Gefäße schließen lässt. Die Nierenfunktion des Patienten verschlechterte sich auf den maximalen sCr-Wert von 2,2 mg/dl mit einer eGFR von 18,1 ml/min/1,73 m2, begleitet von einer massiven Proteinurie im nephrotischen Bereich; Ihre Hypoalbuminämie betrug minimal 2,1 g/dl.

Da die Nephritis des Patienten mit Proteinurie im nephrotischen Bereich vier Wochen lang anhielt, begannen wir mit der monatlichen intravenösen Gabe von 500 mg Cyclophosphamid (IVCY). Die monatliche IVCY wurde viermal durchgeführt. 4 Monate nach Beginn der IVCY-Behandlung war der Proteingehalt im Urin der Patientin auf 1 g/gCr gesunken und auch ihr Beinödem hatte sich gebessert. Die IVCY wurde abgesetzt und auf orales Azathioprin umgestellt. Das orale Glukokortikoid (Prednisolon) wurde zu diesem Zeitpunkt während des Ausschleichens auf 10 mg/Tag reduziert.

6 Monate nach Beginn der Behandlung der Patientin verbesserte sich ihre Nierenfunktion bei sCr 0,65 mg/dl und eGFR 68,7 ml/min/1,73 m2, der Proteinwert im Urin lag jedoch weiterhin bei etwa 1 g/gCr , und die Mikrohämaturie hielt ebenfalls an.

Diskussion

Wie oben erwähnt, steigt die Zahl der gemeldeten Fälle von neu aufgetretener oder rezidivierender IgA-Nephropathie und IgAV, die sich nach der COVID{1}}-Impfung entwickelt haben. Obwohl keine klaren Schlussfolgerungen gezogen werden können, gibt es einige Berichte über den Zusammenhang zwischen der Entwicklung von IgAV nach der Impfung [4–6, 23].

Es wurde über ein erhöhtes IgAV-Risiko innerhalb von 12 Wochen nach der Masern-Mumps-Röteln-Impfung berichtet (Odds Ratio [OR] 3,4, 95-Prozent-KI: 1,2–10.0), was bei nicht beobachtet wurde andere Impfstoffe [5]. Im Gegensatz dazu war in einer Fall-Crossover-Studie verschiedener Impfstoffe bei 167 Kindern das IgAV-Risiko innerhalb von 3 Monaten nach der Impfung im Vergleich zu den 3 Monaten vor der Impfung nicht erhöht (OR 1,6, 95 Prozent KI: 0,8 –3,0) [4]. Die Messenger-RNA (mRNA)-Impfstoffe gegen SARS-COv-2, wie sie von Pfzer-BioNTech und Moderna hergestellt werden, verfügen über einen bahnbrechenden Wirkmechanismus, der die Spike-Proteine ​​als virale Antigene in Zielzellen des Wirts produziert. Nukleosidmodifizierte mRNA, verpackt in einem Lipid-Nanopartikel, kodiert für das SARS-CoV-2-Spike-Protein und gibt es in das Zytoplasma der Zielzellen des Wirts ab, wo es von Ribosomen übersetzt wird, um virale Antigene zu produzieren, die auf dem Virus präsentiert werden Oberfläche von Th1-Zellen und lösen Immunreaktionen wie die Aktivierung von Killer-T-Zellen, NK-Zellen, Makrophagen oder B-Zellen aus, um die Antikörperproduktion zu induzieren.

Das führende Immunglobulin gegen eine COVID{0}}-Infektion ist IgA [24], das für Schleimhautimmunität sorgt. Nach der COVID-19-Impfung sind sowohl IgG als auch IgA erhöht, aber ihre Blutkinetik ist unterschiedlich, wobei IgG länger anhält [25]. Obeid et al. berichteten über einen Fall von rezidivierendem IgAV nach der Moderna-Impfung. Sie beobachteten einen spezifischen Anstieg der Anti-Spike-IgA-Antikörper nach der COVID-19-Impfung im Serum des Patienten. Sie berichteten auch, dass der Patient nach der Impfung vorübergehend einen antinukleären Antikörper vom IgA-Typ aufwies, der durch die Steroidbehandlung verschwand [14].

Tabelle 1 fasst die Fälle von IgAV nach der Impfung zusammen, die wir bei einer Suche in den Datenbanken Pubmed und Google Scholar mit Stand vom 27. Januar 2022 gefunden haben. Die Zeit bis zum Auftreten von IgAV nach der Impfung lag zwischen 2 Stunden und 20 Tagen [14–22]. Harnbefunde, die auf eine Nephritis hindeuteten, waren mild und vorübergehend, und es wurde nur ein durch eine Biopsie nachgewiesener Fall mit leichter Glomerulonephritis gemeldet [20]. Der Zeitraum der IgA-Erhöhung nach der COVID-19-Impfung ist vorübergehend und kürzer [24, 25], und die IgAN- und IgAV-Erhöhungen nach der Impfung erfolgen früher als bei minimalen Veränderungen des nephrotischen Syndroms [12], was darauf hindeutet, dass diese Ereignisse auftreten treten während der IgA-Erhöhung auf. Alle Läsionen in der akuten Phase schienen im vorliegenden Fall eine gleichzeitige Entwicklung zu sein, was darauf hindeutet, dass der Beginn sehr begrenzt auf einen kurzen Zeitraum nach der Impfung war. Allerdings haben wir den zeitlichen Verlauf der Serum-IgA-Spiegel des Patienten nicht untersucht.

Der klinische Verlauf der Glomerulonephritis war bei unserem Patienten trotz intensiver immunsuppressiver Behandlung schwerwiegend, refraktär und anhaltend. Ob das IgAV nach der Impfung durch Glomerulonephritis kompliziert wird oder sich ohne Nephritis erholt, ist ein wichtiger Diskussionspunkt. Dies ist ein ähnliches Argument wie der Unterschied in den Mechanismen zwischen schweren/anhaltenden und leichten/vorübergehenden Fällen von IgAV-Glomerulonephritis, der noch nicht vollständig geklärt ist. Suzuki et al. zeigten, dass IgAV-Patienten mit Nephritis im Vergleich zu gesunden Probanden und IgAV-Patienten ohne Nephritis eine höhere Produktion und Zirkulation von Galaktose-defizienten (GD)IgA1- und GD-IgA1-spezifischen IgG-Autoantikörpern aufwiesen [26]. Die Ergebnisse dieses Berichts deuten darauf hin, dass es möglich ist, dass unser jetziger Patient große Mengen an Galaktose-defizienten (GD) IgA1- und GDIgA1--spezifischen IgG-Autoantikörpern aufwies, die für die Entwicklung und Aufrechterhaltung einer schweren Nephritis erforderlich waren. Leider wurde in ihrem Fall weder GDIgA1 noch GD-IgA1-spezifisches IgG untersucht.

Die Nebenwirkungen des COVID-19-Impfstoffs sind bisher allgemein anerkannt. Trotz der beispiellosen Häufigkeit des Einsatzes der Impfstoffe bei Erwachsenen weltweit sind Berichte über IgAV nach der COVID-19-Impfung selten und die klinischen Prognosen sind in fast allen Fällen mild und vorübergehend. Experten sollten sich jedoch darüber im Klaren sein, dass es in manchen Fällen zu einer schweren Glomerulonephritis kommen kann.

IgAV ist eine systemische Vaskulitis, die vor allem Kinder im Alter zwischen 3 und 15 Jahren betrifft.[1–3] In Japan werden derzeit die Vor- und Nachteile der Impfung von Säuglingen und Schulkindern erörtert. Sollte sich die COVID-Impfung künftig stärker bei jungen Menschen verbreiten, ist mit einem Anstieg der Fallzahlen von IgAV (auch schwerer Formen) und damit einer epidemiologischen Erhebung sowie einer Aufklärung der Entstehungsmechanismen zu rechnen , wird gebraucht.

Erklärungen

InteressenkonfliktAlle Autoren haben kein konkurrierendes Interesse erklärt.

Einwilligung zur VeröffentlichungVon der Patientin wurde eine umfassende schriftliche Einwilligung zur Veröffentlichung ihres Falles eingeholt.

Verweise

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Anmerkung des HerausgebersSpringer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

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