Entwicklung eines auf Serinmodifikation basierenden, auf die Niere gerichteten Arzneimittelabgabesystems

Eine gezielte Medikamentenabgabe auf die Niere ist dabei von entscheidender BedeutungBehandlung von Nierenerkrankungendurch Verbesserung der therapeutischen Effizienz und Sicherheit. Allerdings ist es eine Herausforderung, Medikamente gezielt in die Niere zu bringen, da Nanoträger von Medikamenten normalerweise vom retikuloendothelialen System in Leber und Milz eingefangen werden. Kürzlich haben wir berichtet, dass Serin-modifiziertes Polyamidoamin-Dendrimer (Ser-PAMAM) als hochwirksames Dendrimer fungiertWirkstoffträger, der auf die Niere abzielt. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass sich Ser-PAMAM überwiegend in der Niere ansammelt, insbesondere in den proximalen Tubuli, ein Muster, das mit der Pathogenese chronischer Nierenerkrankungen und Nierenkarzinomzellen verbunden ist. Darüber hinaus wurde Captopril mithilfe von Ser-PAMAM erfolgreich auf die Niere gezielt, und mit Cystein oder S-Nitrosothiol (Stickoxidquelle) beladenes Ser-PAMAM unterdrückte wirksam das Auftreten vonNierenschädigungnach NiereninsuffizienzIschämie/Reperfusion. In dieser Rezension haben wir die jüngsten Herausforderungen bei der Entwicklung eines zusammengefasstNierenwirksames MedikamentAbgabesystem und diskutierten den Nutzen unserer auf Serinmodifikation basierenden Verbesserungen dieses Systems für die EffizienzBehandlung von Nierenerkrankungen. 

Schlüsselwörter:Medikamenten-Targeting auf die Niere, Serin, Dendrimer, renale Ischämie/Reperfusion

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1. Zunächst einmal

Arzneimittelabgabesystem:

Unter DDS versteht man ein System oder eine Technologie, die eine optimale therapeutische Wirksamkeit von Arzneimitteln durch präzise Steuerung ihrer Pharmakokinetik erreicht. Insbesondere das zielgerichtete DDS, das Medikamente effizient an Zielorte und Zellen transportiert, spielt eine wichtige Rolle bei der Verbesserung und praktischen Anwendung von Medikamenten, da es direkt mit den therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen von Medikamenten verknüpft ist. . 1) Kürzlich zugelassener neuartiger Impfstoff gegen die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) und andere Nukleinsäuremedikamente, chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Therapie und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate zur Krebsbehandlung. Bei der Entwicklung von Arzneimitteln auf der Grundlage neuer Arzneimittelentdeckungen B. Arzneimittelentwicklungsmodalitäten, ist die DDS-Technologie der Schlüssel zu ihrer praktischen Anwendung. gefunden. 2) Vor diesem Hintergrund nimmt die Rolle und Bedeutung der DDS-Technologie in der Arzneimittelentwicklung zu und eine innovative DDS-Technologie auf Basis neuer Konzepte ist stark gefragt.

Andererseits ist zwar die Zahl derNierenerkrankungenwie zum BeispielNierenzellkarzinomUndchronisches Nierenleidenhat in den letzten Jahren zugenommen, die Entwicklung neuer Medikamente kam nicht voran und es wurden keine grundlegenden Behandlungsmethoden etabliert, sodass es sich um Krankheiten handelt, für die ein hoher medizinischer Bedarf besteht. ．． Zu den aktuellen Standardbehandlungen für Nierenzellkarzinome gehören molekulare Zielmedikamente und Immun-Checkpoint-Inhibitoren, es gibt jedoch immer noch Probleme wie Nebenwirkungen aufgrund pharmakokinetischer Probleme. Andererseits stehen nur wenige Medikamente zur Behandlung chronischer Nierenerkrankungen zur Verfügung, und wenn sich die Symptome verschlimmern, entwickelt sich eine Urämie, die die Patienten zu einer künstlichen Dialyse zwingt. Um die Behandlungseffizienz und Lebensqualität von Patienten mit Nierenerkrankungen zu verbessern, ist es notwendig, therapeutische Medikamente effizient an die Niere, die den Zielort darstellt, zu verabreichen, insbesondere an den proximalen Nierentubulus, an dem sich die Nierenzellen ansiedeln Karzinom und chronische Nierenerkrankung. Die Entwicklung einer neuen DDS-Technologie ist unerlässlich.

Daher werden in diesem Artikel einige Entwicklungstrends in der Nieren-Targeting-DDS-Forschung skizziert und die Entwicklung von Nieren-Targeting-DDS unter Verwendung von Serinmodifikation vorgestellt, die die Autoren unabhängig voneinander entwickelt haben.

2. Entwicklungstrends des Nieren-Targeting-DDS

Im Hinblick auf die gezielte Wirkung von Arzneimitteln auf die Nieren wird seit langem berichtet, dass Arzneimittel mithilfe von positiv geladenem Lysozym gezielt auf die Nieren gelangen. Bindung derentzündungshemmendes MedikamentEs wurde gezeigt, dass Naproxen zu Lysozym nach glomerulärer Filtration die Aufnahme von Naproxen in proximale renale tubuläre Epithelzellen induziert3,4). Es wird angenommen, dass die Aufnahme durch elektrostatische Wechselwirkungen und Megalinrezeptoren erfolgt. Darüber hinaus sind Bernsteinsäure und Aconitsäure, die negativ geladen sind, als Nieren-Targeting-Elemente für die Abgabe polymerer Arzneimittel an die Nieren bekannt, aber auch Bernsteinsäure und Aconitsäure-modifizierte Polymere werden nicht nur auf die Nieren, sondern auch auf die Leber übertragen . Es besteht ein Problem mit der Nierenselektivität. 5,6) Andererseits haben Polyvinylpyrrolidon-basierte Verbindungen in der Vergangenheit als Polymere, die effizient in die Niere wandern, Aufmerksamkeit erregt, wurden jedoch noch nicht in die Praxis umgesetzt. 7)

Kürzlich haben Williams et al. berichteten über Partikeldurchmesser von etwa 350–400 mm bei Verwendung eines Blockcopolymers bestehend aus Polymilchsäure-co-glykolsäure (PLGA) und Polyethylenglykol (PEG). berichteten, dass polymere Mizellen mit einer Größe von nm als Partikelträger für die Arzneimittelabgabe an die Niere verwendet werden. 8) Die pharmakokinetische In-vivo-Bewertung mithilfe eines In-vivo-Bildgebungssystems hat gezeigt, dass Polymermizellen in die Nieren wandern, wenn auch qualitativ. Darüber hinaus haben Deng et al. haben berichtet, dass mithilfe dieser Polymermizellen das Immunsuppressivum Triptolid an die Nieren abgegeben werden kann, um Ischämie-Reperfusionsschäden zu unterdrücken. 9) Der Nierentransportweg von Polymermizellen ist eine Herausforderung, da die Partikelgröße von Polymermizellen 350–400 nm beträgt und damit deutlich größer ist als die Molekülgröße (10 nm oder weniger), die durch den Glomerulus gefiltert wird. Es wurde eine Hypothese aufgestellt, die eine Transzytose von den juxtatubulären Kapillaren zu renalen tubulären Epithelzellen und nicht eine Reabsorption aus den Nierentubuli beinhaltet, aber die Einzelheiten und die Effizienz der Ausrichtung auf die Niere wurden nicht geklärt. habe nicht.

Zusätzlich,Nieren-TargetingEs wurde versucht, Chitosan-Nanopartikel und Liposomen als Mikropartikelformulierungen zu verwenden, die Polymermizellen ähneln, aber die meisten davon weisen eine qualitative Pharmakokinetik auf, die der der oben genannten PEG-PLGA-Polymermizellen ähnelt. Allerdings sind die Einzelheiten seiner Pharmakokinetik, wie zEffizienz des Targetings auf die Niere, bleibt unklar. 10,11)

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